HMG-CoA还原酶抑制剂代谢及相关的药物相互作用

细胞色素Ｐ4 5 0 (ＣＹＰ)混合功能氧化酶参与大部分异物及内源性生化物质的氧化生物转化。已有30多种不同的人类ＣＹＰ得到鉴定。与药物代谢有关的包括ＣＹＰ1Ａ ,2Ｂ ,2Ｃ ,2Ｄ ,2Ｅ及 3Ａ等亚科[1 2 ] 。其中ＣＹＰ3Ａ亚科中的 3Ａ4 ,ＣＹＰ2Ｃ亚科中的 2Ｃ8,2Ｃ9和 2Ｃ19尤为重要。ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制剂 (他汀类药物 )为临床常用的降脂药物 ,一般口服给药 ,大部分经过ＣＹＰ进行生物转化 ,有不同程度的首关效应 ,所以当该类药物与ＣＹＰ底物 /抑制剂 /诱导剂合用时将可能产生药动学方面的药物相互作用。1　主要通过ＣＹＰ3Ａ4转化…     

四氯化碳抑制大鼠肝细胞色素P450同工酶的研究

细胞色素Ｐ45 0 (ＣｙｔｃｈｒｏｍｅＰ45 0 ,ＣＹＰ) ,是四氯化碳(ＣＣｌ4 )在体内进行代谢活化的主要酶类。研究表明 ,ＣＣｌ4 的活化产物 ,如·ＣＣｌ3 等对ＣＹＰ酶类本身也产生破坏作用 ,而不同亚型ＣＹＰ对于ＣＣｌ4 的破坏作用表现不同的敏感性 ,并且可能受到不同剂量不同接触时间等因素影响[1～ 3] 。弄清这些问题 ,对揭示ＣＣｌ4 对机体的损伤机制 ,及对有效地进行ＣＣｌ4 的防护都有一定的意义。鉴于此 ,本实验主要对ＣＣｌ4对苯巴比妥钠 (ＰＢ)诱导型ＣＹＰ2Ｂ1和 3 甲基胆蒽 (3 ＭＣ)诱导型ＣＹＰ1Ａ1和 1Ａ2抑制作用的剂量效应…     

阿司咪唑在人肝微粒体代谢中细胞色素P450的作用以及与特非那定的比较

本研究目的是研究阿司咪唑 (ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ)在人肝微粒体中的代谢 ,从而确定阿司咪唑药代动力学的药物相互作用 ,并与特非那定 (ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ ,一种主要由ＣＹＰ3Ａ4代谢的典型的Ｈ1受体拮抗剂 )的代谢情况进行比较。在缺乏或存在化学抑制剂及抗体情况下 ,将阿司咪唑或特非那定与人肝微粒体或重组细胞色素Ｐ4 5 0共同孵育。结果表明 ,醋竹桃霉素 (一种ＣＹＰ3Ａ4抑制剂 )可明显地减少人肝微粒体中特非那定的氧化 (对照组的 2 6% ) ,对阿司咪唑却只有最低限度的抑制作用 (对照组的 81% )。在肝微粒体中可检测到三种阿司咪唑…     

中间密度脂蛋白临床应用研究

中间密度脂蛋白 (ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ,ＩＤＬ)主要是极低密度脂蛋白 (ＶＬＤＬ)异化的中间代谢产物 ,所以也称为残余的 (Ｒｅｍｎａｎｔ)ＶＬＤＬ[1] 。ＩＤＬ也可直接由肝脏分泌 ,但其量微小。含有载脂蛋白 (ａｐｏ)Ｂ的脂蛋白中 ,是被脂蛋白脂酶 (ＬＰＬ)最后分解的脂蛋白。ＩＤＬ的比重为 10 0 6～10 19ｇ/Ｌ ,直径为 2 6～ 30ｎｍ。组成为 (% ) :甘油三脂 (ＴＧ)2 4 ,游离型胆固醇 (ＦＣ) 9,胆固醇酯 (ＣＥ) 2 9,磷脂 19,ａｐｏ脂蛋白 19,主要ａｐｏ脂蛋白是ａｐｏＢ10 0。1　ＩＤＬ的临床…     

吡喹酮在诱导和未诱导大鼠肝微粒体内的羟化代谢概貌及其羟化物的质谱鉴定

用细胞色素Ｐ４５０（Ｐ４５０）特异诱导剂研究参与吡喹酮（ＰＱＴ）代谢的Ｐ４５０同工酶，在未诱导肝微粒体内，ＰＱＴ代谢仅生成其Ｄ环单羟化物．在β－萘黄酮诱导肝微粒体内，ＰＱＴ代谢后也生成其Ｄ环单羟化物．ＰＱＴ在苯巴比妥诱导的肝微粒体内代谢生成Ｄ环，Ｂ环和Ａ环三个单羟化物．在地塞米松和红霉素诱导的肝微粒体内，ＰＱＴ代谢生成七个代谢产物．结果表明参与ＰＱＴ分子羟化的Ｐ４５０同工酶至少包括ＣＹＰ１Ａ，ＣＹＰ２Ｂ和ＣＹＰ３Ａ亚家族，每个亚家族代谢ＰＱＴ的概貌各不相同，ＣＹＰ３Ａ优先羟化Ａ环，ＣＹＰ２Ｂ优先羟化Ｄ环和Ｂ环，ＣＹＰ１Ａ则几乎仅羟化Ｄ环．     

P-450特异性化学抑制剂在外源化合物代谢中的作用

已知细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０,ＣＹＰ）单加氧酶系统在机体对外源化合物代谢中占有主导地位。随着研究水平的提高和手段的增加,人们对ＣＹＰ同工酶在外源化合物代谢中作用的认识日趋深入。近年来的大量研究已证实,人ＣＹＰ酶蛋白很难纯化,但化学抑制剂在确定参与外源化合物代谢的ＣＹＰ类型上却是非常有效的工具药［１～４］,化学抑制剂为预测药物间的相互作用,提供了有效的研究手段。１　人ＣＹＰ同工酶与外源化合物代谢ＣＹＰ是一组含亚铁血红素蛋白的超家族（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）,主要位于肝微粒…     

人支气管上皮细胞对致癌物NNK的代谢

目的　 4 甲基硝基胺、1 (3 吡啶 )、1 丁酮 (ＮＮＫ)是存在于烟草和烟雾中的具有潜在致肺癌作用的化合物之一 ,且ＮＮＫ的致癌性与机体的代谢过程有关。该实验观察原代人支气管上皮细胞 (ＨＢＥｃｅｌｌｓ)对致癌物ＮＮＫ的代谢作用。方法　以 10和 15 0 μｍｏｌ Ｌ 2种浓度的 [5 3Ｈ]ＮＮＫ处理ＨＢＥ细胞 ,在 37℃、5 %ＣＯ2 条件下培养 1～ 2 4ｈ。从 5ｍｉｎ到 2 4ｈ定时取出一定量培养液 ,在带有放射性检测器的高效液相色谱仪上分析其各种代谢产物的含量。结果　培养 1ｈ后约有质量分数为 10 %的ＮＮＫ被ＨＢＥ细胞代谢 ,而培养 2 4…     

合理选用同类药品的药物代谢基础

制药工业的发展使得同类药品越来越多 ,如何合理选用已成为十分重要的课题。笔者从药物代谢角度对此进行分析和总结 ,以促进临床合理用药和研究工作的开展。药物代谢主要分Ⅰ相、Ⅱ相。Ⅰ相代谢酶中的细胞色素Ｐ45 0 (ＣＹＰ) ,是人体最重要的代谢酶。ＣＹＰ中最主要的是1Ａ2、3Ａ4、2Ｃ和 2Ｄ6亚族 ,见表 1。Ⅱ相代谢酶包括葡醛酸转移酶、硫酸基化转移酶、乙酰化酶、谷胱甘肽转移酶等。表 1　ＣＹＰ的重要底物和诱导抑制剂ＣＹＰ重要底物诱导剂抑制剂ＣＹＰ1Ａ2利多卡因、萘普生、他克林、美西律、普罗帕酮、维拉帕米、抗忧郁药、茶碱、对…     

糖尿病并发大血管病患者血清脂质水平的研究

目的：探讨血清脂质水平在糖尿病（ＮＩＤＤＭ） 并发大血管病患者中的重要意义。方法：采用免疫透射比浊法及酶法测定了６３ 例糖尿病人及１００ 例健康人的血清ＴＣＨ（胆固醇） 、ＴＧ（ 甘油三脂）、ＨＤＬＣ（ 高密度脂蛋白胆固醇） 、ＬＤＬＣ（ 低密度脂蛋白胆固醇） 、ａｐｏＡ１ 、ａｐｏＢ、ａｐｏＡ１／ａｐｏＢ。结果显示：血清ＴＧ、ＬＤＬＣ、ａｐｏＢ、ａｐｏＡ１／ａｐｏＢ大血管病变组较对照组及微血管病变组显著升高,而ＴＣＨ、ＨＤＬＣ 及ａｐｏＡ１ 仅较对照组显著升高。提示：ＴＧ,ＬＤＬＣ、ａｐｏＢ及ａｐｏＡ１／ａｐｏＢ 可作为ＮＩＤＤＭ 大血管病变预测的敏感指标。临床上对于ＮＩＤＤＭ 病人应重视对脂质代谢紊乱的纠正,以尽可能避免或延缓ＮＩＤＤＭ 病人大血管并发症的发生。     

狂犬病病毒基因工程活疫苗

作者将源于狂犬病疫苗ＳＡＤＢ1 9的非致病株ＳＮ 1 0的Ｇ基因分别用银麾蝙蝠相关街毒株ＳＨＢＲＶ 1 8及固定毒ＣＶＳ2 4来源的ＣＶＳ Ｎ2ｃ、ＣＶＳ Ｂ2ｃ的Ｇ基因取代 ,产生三种重组病毒Ｒ ＳＨＢ1 8、Ｒ Ｎ2ｃ和Ｒ Ｂ2ｃ。与亲本株相比其毒力显著减弱 ,但Ｒ Ｎ2ｃ和Ｒ Ｂ2ｃ接种小鼠仍有致病性。将其Ｇ蛋白 333位精氨酸突变成谷氨酰胺产生Ｒ Ｎ2ｃ 333和Ｒ Ｂ2ｃ 333,与亲本株相比ＳＮ 1 0 333完全没有致病性 ,Ｒ Ｂ2ｃ 333的毒力剧减 ,而Ｒ Ｎ2ｃ 333的毒力没有改变。进一步将Ｒ Ｎ2ｃ的Ｇ蛋白胞浆区用ＳＨＢ1 8的相应部分取代后产生…     

细肥色素P450酶系与药物代谢的相互作用

药物在体内代谢 ,不论是哪一种方式 ,都有酶的参与。与药物代谢关系最大的是细胞色素Ｐ4 5 0酶系 ,它主要存在于人体肝脏的微粒体中 ,故也称为肝微粒体酶 ,细胞色素酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质 (ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｐｒｏｔｅｉｎ) ,属于ｂ族细胞色素 ,因还原型Ｐ4 5 0与一氧化碳的复合物Ｐ4 5 0 ＣＯ在 4 5 0ｎｍ处有一强吸收峰 ,故而得名细胞色素Ｐ4 5 0 [1] 。该酶有许多同工酶 ,故称细胞色素Ｐ4 5 0酶系 ,简称为ＣＹＰ4 5 0Ｓ。1　命名方法与分类1 1　ＣＹＰ4 5 0Ｓ的命名方法第一个数字表示族 ,第二个英文字母表示亚族 ,第三个…     

伊贝沙坦不影响辛伐他汀的药代动力学

伊贝沙坦 (ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ)是一种强力、长效、对ＡＴ1受体具有高度选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 ,在 1 50～ 30 0ｍｇ治疗剂量范围内 ,其降血压作用与剂量相关 ,而其耐受性则与安慰剂相似。此外 ,伊贝沙坦还适用于左心室肥大、糖尿病性肾病和心力衰竭患者的治疗。在人体内 ,伊贝沙坦主要经Ｐ450(ＣＹＰ) 2Ｃ9氧化代谢 ,另外ＣＹＰ 3Ａ4对其代谢也有影响。降血脂药辛伐他汀是一种非常灵敏的ＣＹＰ3Ａ4底物 ,在体外它有部分经ＣＹＰ 2Ｃ9代谢。作者研究了伊贝沙坦对辛伐他汀药代动力学的影响。试验采用公开、单剂量、交叉方案。 1 2…     

糖尿病并发大血管病患者血清脂质水平的研究

目的：探讨血清脂持水平在糖尿病（ＮＩＤＤＭ）并发大血管病患者中的重要意义。方法：采用免疫透景法及酶法测定６３例糖尿病人及１００例健康人的血清ＴＣＨ（胆固醇）、ＴＧ（甘油三脂）ＨＤＬ－Ｃ（高密度脂蛋白胆固醇）、ＬＤＬ－Ｃ（低密度脂蛋白胆固醇、ａｐｏＡ、ａｐｏＢ、ａｐｏＡ１／ａｐｏＢ 。结果显示：血清ＴＧ、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ａｐｏＡＩ／ａｐｏＢ大血管病谱组较对照组及微血管病变组显著升高，而ＴＣＨ、     

Influences of Kupffer cell stimulation and suppression on immunological liver injury in mice

研究库普弗细胞（ＫＣ）是否参与小鼠免疫性肝损伤．方法：给小鼠静脉注射卡介苗（ＢＣＧ）５×１０７活菌后再静脉注射脂多糖（ＬＰＳ）７５μｇ以诱导免疫性肝损伤．以维生素Ａ激活ＫＣ和以印度墨汁或硅砂封闭ＫＣ后，测定血浆一氧化氮（ＮＯ），谷丙转氨酶（ＡｌａＡＴ），谷草转氨酶（ＡｓｐＡＴ）的变化并检查肝组织的病理改变．结果：注射ＢＣＧ后，再注射ＬＰＳ７５μｇ，可导致小鼠血浆ＮＯ，ＡｌａＡＴ，ＡｓｐＡＴ剧烈升高及严重的肝损伤．以维生素Ａ激活ＫＣ后，肝损伤更为严重，而以印度墨汁或硅砂封闭ＫＣ后，肝损伤则显著减轻．结论：ＢＣＧ＋ＬＰＳ诱导的小鼠肝损伤与ＫＣ的功能关系密切，来源于ＫＣ的ＮＯ在ＢＣＧ＋ＬＰＳ诱导的肝损伤中起重要作用．     

肺癌uPAR、nm23蛋白表达的临床意义初探

尿激酶样纤维蛋白溶酶原激活物受体 (ｕＰＡＲ)在恶性肿瘤的外侵及转移过程中起重要作用 ,且发现ｕＰＡＲ在人类非小细胞肺癌 (ＮＳＣＬＣ)中高表达 ;ｎｍ 2 3基因也涉及肿瘤的转移过程 ,但目前的研究结果不一。本文对 6 0例肺癌病人进行分析和研究 ,探讨ｕＰＡＲ、ｎｍ2 3蛋白表达的临床意义。材料和方法随机收集本院 2 0 0 0年 3月～ 2 0 0 1年 2月肺癌手术切除病例 6 0例 ,其中男性 5 1例 ,女性 9例 ,年龄 4 0～ 75岁。 6 0例肺癌病人中 ,小细胞肺癌(ＳＣＬＣ) 5例 ;ＮＳＣＬＣ 5 3例 (ⅢＡ2 3例 ,ⅢＢ6例 ,ⅡＢ2 2例 ,ⅠＢ2例 ) ,其中鳞…     

CHL细胞和HeLa细胞DNA氧化损伤后修复能力的比较

目的　研究Ｈ2 Ｏ2 、Ｋ2 Ｃｒ2 Ｏ7、阿霉素作用后ＣＨＬ细胞和ＨｅＬａ细胞ＤＮＡ损伤的自身修复情况。方法　将ＣＨＬ细胞(Ｈ2 Ｏ2 :2 5ｍｉｎ ,Ｋ2 Ｃｒ2 Ｏ7:1ｈ 45ｍｉｎ ,阿毒素 :1ｈ 15ｍｉｎ)和Ｈｅ Ｌａ(Ｈ2 Ｏ2 :2 5ｍｉｎ ,Ｋ2 Ｃｒ2 Ｏ7:1ｈ 45ｍｉｎ)细胞用不同氧化剂作用后 ,即刻换液培养不同时间 ,再用ＳＣＧＥ(单细胞凝胶电泳 )检测ＤＮＡ链断裂情况。结果　 (1)ＣＨＬ细胞 :0 4ｍｍｏｌ ＬＨ2 Ｏ0 .3ｍｍｏｌ ＬＫ2 Ｃｒ2 Ｏ7与 0 5 μｍｏｌ Ｌ阿霉素作用后 ,均可明显引起ＤＮＡ链断裂。去毒培养 1ｈ后 ,三者ＤＮＡ出…     

依美斯汀和酮康唑在健康者体内药效学和药代动力学的相互影响

依美斯汀 (ｅｍｅｄａｓｔｉｎｅ)双富马酸盐是新的第二代Ｈ1受体拮抗剂 ,通过人体体外实验已知它能被ＣＹＰ 1Ａ2 ,ＣＹＰ 2Ｅ1和ＣＹＰ 3Ａ4代谢。这种多代谢途径使它与抗真菌药合用时不会产生心血管副作用。为了评价依美斯汀双富马酸盐与酮康唑合用的药效学和药代动力学的相互作用 ,进行了一项 12名高加索人自愿参加历时 10ｄ的试验。前 5ｄ口服依美斯汀双富马酸盐胶囊 4ｍｇ(ｓｉｄ)。从第 6天开始 ,加服酮康唑 ,每次 2 0 0ｍｇ(ｂｉｄ)。比较前后 5ｄ药物稳定期的药代动力学参数 (Ｃｓｓ,ｍａｘ,Ｃｓｓ,ｍｉｎ,ｔｍａｘ,ＡＵＣｓｓ,ｔ1…     

复方青癌灵口服液对人白血病、肺癌、胃癌细胞等作用的研究

复方青癌灵口服液是由于青蒿等六种中药通过提取制成的复方中药制剂,实验表明本制剂作用于咽癌Ｈｅｐ－２、胃癌ＭＧＣ－８０３、肺癌ＡＧＺＹ－８３ａ、人白血病Ｋ５６２、ＮＢ４进行细胞形态学、药物反应曲线、流式细胞仪检测,结果表明：复方青癌灵口服液对Ｋ５６２、ＮＧＣ－８０３、ＡＧＺＹ－８３ａ有增殖抑制作用及诱导凋亡作用。对ＮＢ４有抑制作用,对Ｈｅｐ－２细胞不敏感。     

非甲基化CpG的免疫学功能及免疫佐剂的应用

近年来的研究表明含非甲基化的ＣｐＧ双核甘酸结构域的ＤＮＡ可激发多种免疫反应 ,具有免疫激活功能 ,可用作诱导Ｔｈ1型特异性免疫反应的佐剂。本文就其发现、免疫刺激作用、免疫佐剂应用等作一综述。1　回顾90年代初 ,日本学者Ｙａｍａｍｏｔｏ等在进行抗肿瘤研究时发现 ,卡介菌苗 (ＢＣＧ)有一组份能提高ＮＫ细胞活性 ,增强其体内抗肿瘤的特性 ,体外亦可刺激小鼠脾细胞或人外周血淋巴细胞产生Ⅰ、Ⅱ型干扰素 (ＩＦＮ) ,且该组份为ＤＮＡ酶预处理所抑制。进一步的研究表明 ,寡聚核甘酸 (ＯＤＮｓ)及人工合成的ＯＤＮｓ也具有刺激产生ＩＦ…     

3种化学物致CHL细胞DNA链断裂及酪醇的保护作用

目的　检测Ｈ2 Ｏ2 、Ｋ2 Ｃｒ2 Ｏ7和阿霉素所致ＣＨＬ细胞ＤＮＡ的损伤效应及酪醇对ＤＮＡ氧化损伤的影响。方法　 (1)ＣＨＬ细胞以不同浓度化学物作用一定时间 (Ｋ2 Ｃｒ2 Ｏ7:1ｈ 45ｍｉｎ ;Ｈ2 Ｏ2 :2 5ｍｉｎ ,阿毒素 :1ｈ 15ｍｉｎ) ,用ＳＣＧＥ(单细胞凝胶电泳 )检测ＤＮＡ链断裂情况 ;(2 )ＣＨＬ细胞以不同浓度酪醇作用 1ｈ 35ｍｉｎ后 ,再加入 0 4ｍｍｏｌ ＬＨ2 Ｏ2 培养 2 5ｍｉｎ ,用ＳＣＧＥ测定ＤＮＡ链断裂情况 ,分析酪醇的抗氧化损伤作用。结果　(1) 0 1ｍｍｏｌ ＬＨ2 Ｏ2 及Ｋ2 Ｃｒ2 Ｏ7及 0 1μｍｏｌ Ｌ阿霉素均可…