肿瘤多药耐药逆转剂研究进展

肿瘤细胞多药耐药性的产生是临床肿瘤化疗的主要障碍之一。近年来随着安全、有效的多药耐药逆转剂应用于临床，针对不同的耐药机制选择适当的逆转剂结合抗肿瘤药物进行肿瘤的防治已成为一个非常活跃的研究领域。目前大多数的多药耐药逆转剂主要与肿瘤细胞膜上的特定转运蛋白结合，通过抑制该类蛋白泵出抗肿瘤药物的能力从而产生逆转作用。肿瘤多药耐药逆转剂化学结构种类繁多，到目前为止还没有统一的构效关系研究结果，本仅就近年来相关的研究进展作一简要综述。     

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

本文主要从近年国内外研究较热门的化学及中药多药耐药(MDR)逆转剂,以及逆转方法等方面,概括目前MDR逆转剂的研究现状,旨在探讨该领域的研究重点和发展方向,为新型MDR逆转剂的发现寻找思路.     

肿瘤多药耐药的研究进展

在肿瘤治疗的方法中,化学药物治疗有着不可替代的重要作用.近年来不断研制出新的化疗药物,也不断出台新的化疗方案,但是化疗效果却不尽如人意,究其原因,目前认为恶性肿瘤所表现出来的耐药性(Drug Resistance)是治疗失败的最主要因素.肿瘤细胞对化疗药物的耐药可分为先天性耐药(NaturalResistance)和获得性耐药(Acquired Resistance);根据耐药谱又可以分为原药耐药(Primary Drug Resistance,PDR)和多药耐药(Multidrug Resistance,MDR).     

MRP1介导的多药耐药及其逆转剂的研究进展

多药耐药蛋白1（MRP1）属于ATP结合的盒式（ATP．binding cassette，ABC）运输蛋白家族成员，它可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药，从而限制这些抗肿瘤药进入细胞，据此，人们着力于寻找抑制MRP1的分子，以逆转肿瘤化疗药的药耐性。在这篇综述，我们试图总结和突出在近5年内完成的对MRP1介导的多药耐药的调节剂的研究。特别，近年来由于中药资源丰富，作用靶点多，可针对多药耐药机制复杂的特点，有学者开始开发逆转肿瘤多药耐药的中药，我们收集了近年来中药多药耐药（MDR）逆转的报道，为寻找中药MRP1逆转剂引路。     

中药逆转肿瘤多药耐药研究进展

临床上 ,肿瘤患者化疗失败的主要原因是肿瘤细胞对分子结构不同、作用机制各异的抗癌药物产生交叉耐药 ,即多药耐药性 (ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ,ＭＤＲ)。其形成机制复杂 ,主要包括 :多药耐药基因 (ｍｄｒｌ基因 )及其编码的Ｐ 糖蛋白 (Ｐ ｇｐ)过度表达 ;谷胱甘肽及相关酶的活性增高 ;拓扑异构酶Ⅱ (ＴｏｐｏⅡ )的改变 ;ＤＮＡ损伤修复能力增强 ;多药耐药相关蛋白 (ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ ,ＭＲＰ)表达增加 ;蛋白激酶Ｃ的变化[1] ;另有报道ＭＤＲ与肿瘤细胞的凋亡…     

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

多药耐药（muhidrug resistance，MDR）现象指肿瘤细胞如果对一种化疗药物产生耐药性，那么对其它结构和功能不同的化疗药物也产生交叉耐受的现象。肿瘤细胞的MDR现象是肿瘤治疗中最常见、棘手的问题，因此要提高恶性肿瘤化疗的有效性，就必须深入研究MDR的机制以及寻求有效逆转MDR的对策。     

肿瘤多药耐药逆转的研究现状

肿瘤细胞的多药耐药(Multidrug resistance,MDR)现象已成为癌症化学治疗中的一个难题。肿瘤细胞耐药性分为先天性与后天获得性两大类。先天性耐药是个体在未接触化学药物之前已存在的耐药情况;获得性耐药是指个体接触后化疗以后产生的耐药性,这种获得性的耐药不仅可对一种化疗药物产生耐药性,且对其它结构和作用机制不同的化疗药物也可以产生交叉耐药性,又称之为MDR。MDR是临床上化疗失败的主要原因之一。因此,研究MDR产生的机制、寻求有效的耐药逆转剂克服MDR现象已成为国内外的研究热点。MDR产生的机制与耐药相关蛋白密切相关,如P…     

逆转膀胱肿瘤多药耐药的研究进展

化疗是治疗恶性肿瘤最重要的手段之一,然而,肿瘤细胞耐药问题是导致化疗失败最常见的因素,也是影响临床疗效的关键性因素。因此,如何克服膀胱癌患者在化疗过程中出现的多药耐药,增强化疗效果,减少膀胱癌复发,提高患者生活质量,延长患者的生存期,一直是临床上亟需解决的问题。在此就逆转膀胱肿瘤多药耐药相关策略的研究进展进行综述。     

波依定逆转肿瘤多药耐药的临床研究

肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍。临床上许多肿瘤病人在经历了最初有效的化疗之后,最终仍难免于复发,此时再使用曾有效的药物或从未用过的药物,均不见疗效。其主要原因是肿瘤细胞对化疗产生了耐受性(Mtfltidrug Resistance,MDR),多药耐药基因(MDR1)呈高表达。因此,逆转肿瘤细胞的耐受性是提高肿瘤化疗疗效的关键,、国内外许多基础研究表明,很多药物可用来逆转肿瘤细胞的MDR。我们自1996年起用RTPCR法榆测MDR1表达,用钙拮抗剂波依定口服逆转肿瘤MDR取得良好效果。     

HZ08冻干脂质体的制备及其逆转肿瘤多药耐药的研究

制备了HZ08冻干脂质体,考察脂质体冻干前后的包封率、粒径和长期放置稳定性等指标。通过K562/A02细胞逆转阿霉素耐药性实验,考察了HZ08冻干脂质体对逆转阿霉素耐药性作用。结果表明：制备的HZ08脂质体冻干前后包封率、粒径等指标基本相同。12周的放置实验,HZ08冻干脂质体的药物渗漏率为未冻干的25.92%,且脂质体粒径的增幅仅为未冻干的12.32%,冻干后的脂质体稳定性显著提高。10,3,1 μmol/L HZ08脂质体冻干粉对K562/A02细胞具有不同程度的逆转阿霉素的耐药性作用,其逆转倍数分别为50.87、17.75和2.05。分别于3个月、6个月和12月时,取样测定批量生产的HZ08冻干脂质体的各项指标,各项指标无明显变化。     

中药活性成分逆转肿瘤细胞多药耐药作用的体外筛选

①目的 从多种中药单体或提取物中筛选肿瘤细胞多药耐药(MDR)逆转剂。②方法 采用MTT法进行药物细胞毒实验及筛选与逆转作用研究。③结果 黄芩甙、甘糖酯、茶多酚、苦参碱，在已出现明显细胞毒性的剂量下，仍未显示对长春新碱(VCR)耐药的逆转作用。钩藤总碱5.0μg／ml，药根碱2μg／ml(5．9μM)，靛玉红1．25μg／ml(4．8μM)，姜黄素1．56fμg／ml(17μ)、对VCR耐药的逆转倍数分别为l6．8倍、5．1倍、4倍及1．97倍。而在亲本KB细胞，除了姜黄素外，其它3种药物对VCR细胞毒性无明显影响。④结论 钩藤总碱、药根碱、靛玉红对KBv200细胞耐药具有逆转作用，而姜黄素与VCR合用在KB及KBv200细胞均有增敏作用。     

R-型维拉帕米逆转肿瘤细胞多药耐药的实验研究

目的 :检测 R-型维拉帕米 (R- Verapamil)体外逆转肿瘤细胞多药耐药的作用及动物毒性 ,探讨 R-型维拉帕米成为未来化疗增敏剂的可能性。　方法 :细胞毒性的测定用 MTT法 ,细胞内阿霉素积蓄的测定用荧光分光光度法。动物毒性试验用 BAL B/ c小鼠腹腔注射法。　结果 :1 .2 5 μm ol/ L 的 R-型维拉帕米即可显著增加耐药 KBv2 0 0细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性 (P<0 .0 1 ) ,其效应与作用浓度有关。在增敏和增加细胞内阿霉素积蓄方面 ,R-型维拉帕米与混旋维拉帕米效果一样 ,但 R-型维拉帕米的动物毒性低于混旋维拉帕米。　结论 :1 .2 5 μm ol/ L 的R-型维拉帕米能部分逆转耐药 KBv2 0 0细胞的多药耐药性。此浓度能被人体所接受。R-型维拉帕米有望成为未来的化疗增敏剂     

多药耐药基因转染的CIK细胞耐药性研究

目的：将多药耐药基因（mdr1）转入CIK细胞,观察转染前后其对顺铂的耐药性及对Lewis肺癌细胞杀伤活性的影响。方法：常规方法培养CIK细胞,在细胞对数生长期,将mdr1的重组质粒转染CIK,通过RT—PCR鉴定耐药基因表达：M1Tr法检测CIK细胞对顺铂敏感性的变化。同时检测转染前后CIK细胞对Lewis肺癌细胞的杀伤活性变化;Western blot检测细胞中mdr1编码的P—gP蛋白表达的变化;通过计算瘤重抑制率（TWU检测转染前后CIK细胞对Lewis肺癌移植瘤的抑制作用。结果：转染mdr1后的CIK细胞mdr1mRNA阳性,在转染后的CIK细胞中,P—gP的表达较转染前CIK细胞及转染空质粒的CIK细胞明显增高,差异有统计学意义（P〈0．05）,转染mdr1基因后的CIK细胞对顺铂的耐药性明显提高,转染前后CIK细胞对Lewis肺癌细胞的杀伤活性无明显变化（P〉0．05）。结论：将mdr1基因转入CIK细胞后,细胞获得了多药耐药性,同时保持了原有的对肿瘤细胞的杀伤活性。     

P糖蛋白与配体相互作用的结构基础及其肿瘤耐药逆转的研究

P糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是一种多药外排转运体,对控制各种抗癌药物的生物学活性具有重要意义。P-gp转运体作为生理屏障阻滞药物渗透,从而使药物发挥效应受限。传统的化疗增敏剂通过对转运体的调节可有效改善抗肿瘤药物的药代动力学并逆转多药耐药。本文将简要概述近年来有关P-gp与配体相互作用的结构信息以及肿瘤耐药逆转策略的研究进展。     

PTEN基因逆转白血病多因素多药耐药机制探讨

目的 研究分析野生型PTEN基因对多柔比星(阿霉素,ADM)耐药人红白血病细胞系K562/ADM多药耐药(MDR)逆转的作用机制.方法 将携带野生型PTEN基因的腺病毒载体(Ad-PTEN-GFP)或空载体(Ad-GFP)感染ADM耐药的K562/ADM细胞,流式细胞术检测感染效率,在感染3d内联合应用不同浓度的ADM、阿糖胞苷(Ara-C)或三氧化二砷(As2O3),通过MTT法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡率,根据IC50计算药物逆转倍数,观察PTEN基因对上述化疗药物MDR逆转作用.同时采用荧光定量PCR检测PTEN、NF-kB、MDR1、MDR相关蛋白(MRP)及凋亡相关基因Bcl-2、BcbxL及Bax水平变化,蛋白质印迹检测PTEN、Akt、p-Akt、P65水平变化.结果 以感染复数为200感染第3天后,Ad-PTEN-GFP感染与化疗药物联合作用组K562/ADM细胞增殖抑制率、凋亡率均高于Ad-GFP与化疗药物联合作用组(P＜0.05),PTEN感染能增加K562/ADM对ADM、Ara-C、As2O3的敏感性,逆转倍数分别为3.80、2.65、2.64.与Ad-GFP组相比,Ad-PTEN-GFP感染K562/ADM细胞3d后p-Akt与P65蛋白表达下调,NF-kB、MDR1、Bcl-2、Bcl-xL mRNA表达下调,Bax mRNA表达上调.结论 野生型PTEN基因可能通过抑制Akt信号转导通路进一步调控下游信号分子,通过下调NF-kB、MDR1、Bcl-2及上调Bax等多种信号分子逆转K562/ADM细胞的多药耐药.     

红霉素逆转口腔鳞癌多药耐药的临床研究

目的；研究红霉素逆转口腔鳞癌多药耐药（MDR）的临床疗效。方法：采用免疫组化SP法检测口腔鳞癌P－糖蛋白（P－gp)表达，并依P－gp表达随机分组，给以单纯化疗或加红霉素治疗。结果：P－gp阳性治疗组CR＋PR11例（73．3％），P－gp阳性对照组3例（20．0％），两组比较差异有显著性（P＜0．05），P-gp阴性治疗组及对照组疗效无差异（P＞0．05）。结论：红霉素对逆转口腔鳞癌MDR具有明确作用。     

白屈菜红碱逆转人乳腺癌多药耐药的机制

目的 研究蛋白激酶Cα(PKCα)抑制剂白屈菜红碱(CH)逆转人乳腺癌细胞多药耐药的机制.方法 应用RT-PCR和Western blot方法,检测CH和佛波醇酯(PMA)作用于乳腺癌耐药细胞系MCF-7Taxol后,细胞中多药耐药相关基因ABCG2、ABCC1、MDR1和P糖蛋白表达的变化.采用MTT方法,分析给予低...     

蛇床子中3种逆转肿瘤细胞多药耐药活性香豆素

目的：从蛇床子Cnidium monnier中分离逆转肿瘤细胞多药耐药活性成分。方法：用生物活性跟踪法，经硅胶柱层析、RP-HPLC等。结果：分离得到3种活性成分，分别为欧芹属素乙（imperatorin），爱得尔庭（edultin），9-异丁酰氧基-O-乙酰基哥伦比亚苷元（3′-isboutyryloxy -O-acetyl columbionetin）。结论：体外实验表明3种化合物对耐药的肿瘤细胞KBV200具有明显的逆转作用。     

膀胱肿瘤细胞多药耐药检测在浸润性膀胱肿瘤治疗中的应用

目的:检测膀胱肿瘤细胞多药耐药情况,以选择敏感药物治疗浸润性膀胱肿瘤。方法:双侧髂内动脉灌注化疗前采用免疫组织化学方法对10例膀胱肿瘤病例作多药耐药糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S转移酶(GST-p)和拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)表达情况检测。结果:灌注前P-gp的表达率为30%,GST-p为10%,TopoⅡ为50%。灌注药物选择吡柔比星、顺铂和羟基喜树碱。灌注后P-gp的表达率为50%,GST-p为10%,TopoⅡ为40%。结论:检测P-gp、GST-p、TopoⅡ表达情况对浸润性膀胱肿瘤化疗药物的选择具有重要意义。