肿瘤疫苗研究进展

肿瘤疫苗是通过激活患者自身免疫系统以清除或控制肿瘤的治疗方法.以肿瘤细胞为基础的疫苗取得了较满意的临床疗效.近几年随着免疫学、分子生物学等的发展,以及肿瘤相关抗原(TAA)的鉴定,出现了以TAA为基础的肿瘤疫苗,产生了明显的免疫应答.随着对肿瘤免疫逃避机制认识的深入和更多TAA的鉴定,肿瘤疫苗将成为肿瘤治疗的有效手段.     

一种新的组学技术-肿瘤抗原组学

肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens,TAA)的筛选是实现肿瘤早期诊断及生物治疗的基础与瓶颈。现有技术(SEREX、SERPA、蛋白芯片等)虽在TAA筛选中取得了一系列重要成果,但并不能满足有效筛选TAA的需要。因此,建立新的筛选策略和技术平台成为筛选TAA的重要挑战。近来,为快速筛选病原体全部抗原,一种被称为抗原组(antigenome)的新型组学技术被建立起来,多种细菌的抗原组已被确定。本研究组在抗原组、肿瘤免疫组学以及其它组学研究成果的基础上,尝试提出肿瘤抗原组(Cancer antigenome)与肿瘤抗原组学(Cancer antigenomics)的概念。认为:肿瘤抗原组是指肿瘤细胞内全部抗原(蛋白类抗原和非蛋白类抗原)的总合;肿瘤抗原组学是主要利用免疫学、抗原表位组学、抗体组学及多系统组学相关高通量技术有效筛选肿瘤相关抗原的一门新兴学科。该技术将候选抗原的免疫学筛选作为TAA筛选的首要条件,显著提高了病原体抗原的筛选效率和特异性。肿瘤抗原组学的技术方案是:采用异种疫苗免疫技术,先将包含全部肿瘤抗原的肿瘤组织裂解物作为疫苗免疫动物,制备特异性抗体,再通过免疫分离、鉴定技术(免疫亲和层析、免疫沉淀技术、质谱技术)分离、鉴定TAA。显然,肿瘤抗原组学的提出为TAA的筛选提供了新的技术方法,对于筛选、确定肝癌早期生物诊断和生物免疫治疗靶标具有一定意义。     

肿瘤生物治疗进展（三）——肿瘤疫苗

受疫苗在感染性疾病治疗中的影响，肿瘤疫苗在本世纪初开始使用于临床。有所不同的是：前者一般用于预防．而后者往往是治疗的目的。两种疫苗均是使用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原或非致病性的活微生物来刺激病人的免疫系统。用肿瘤疫苗进行主动免疫治疗的目的是：克服因肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原(TAA)的免疫原性。     

基因疫苗在肿瘤免疫研究中的进展

 基因疫苗技术自从20世纪90年代问世以来被迅速应用到传染病、免疫缺陷、肿瘤等重大疾病的预防和治疗的研究中,有一部分已经进入临床试验阶段。肿瘤基因疫苗可以打破免疫耐受,增强免疫原性,诱导机体产生针对肿瘤的体液和细胞反应,既有预防又有治疗肿瘤的作用。能够防治肿瘤的基因疫苗发展迅猛,主要包括与肿瘤相关抗原（TAA）有关的全长、表位、独特型（Id）和融合DNA疫苗,能够自主复制的RNA疫苗,与树突细胞（DC）相关的肿瘤基因疫苗等。现对基因疫苗在肿瘤免疫研究中的进展进行综述。     

乳腺癌疫苗研究面临的机遇和挑战

免疫治疗作为一种极具发展前景的治疗方式给乳腺癌的治疗带来了新的希望。近年来,关于乳腺癌疫苗的研究已陆续开展,将这些研究成果合理、快速地用于临床,为乳腺癌的免疫治疗提供了机遇与挑战。本文重点阐述乳腺癌治疗性疫苗的一些设计策略、临床应用情况,以及未来乳腺癌疫苗研究的发展和应用趋势。随着对肿瘤特异性免疫应答的深入了解、肿瘤特异性抗原的不断发现和鉴定,以及对肿瘤微环境的深入认识,乳腺癌疫苗的研发水平必将得到进一步提高,更好地服务于临床。     

肿瘤基因疫苗—肿瘤免疫治疗的新途径

肿瘤细胞能表达肿瘤相关抗原（ＴＡＡ）。ＴＡＡ基因的克隆与鉴定为肿瘤基因疫苗的研究奠定了基础。肿瘤基因疫苗以ＴＡＡ为攻击靶点,诱导机体产生ＴＡＡ特异性抗肿瘤免疫,能够刺激宿主产生ＴＡＡ特异性抗体和能溶解肿瘤细胞的细胞毒Ｔ淋巴细胞,并获得对相应肿瘤的免疫保护能力。接种肿瘤基因疫苗的小鼠能够排斥同种移植瘤的形成,延长荷瘤小鼠的生存期。     

肿瘤干细胞疫苗的研究进展

目前已知的绝大多数癌症治疗方法如化疗、放疗、免疫靶向治疗等主要以肿瘤细胞为靶目标,但很多肿瘤并不能被完全治愈且治疗后伴随很多并发症。一群高度耐药的肿瘤细胞能够使肿瘤重新聚集并转移到新的部位,使肿瘤继续发生发展。如果可以基于它们的表型或功能特征来鉴定具有干细胞样特征的癌细胞,从而找到肿瘤干细胞特异性抗原制成干细胞疫苗,进而激活机体内特异的免疫应答,以达到靶向清除肿瘤干细胞的目的,就能一定程度上控制肿瘤的复发及转移,杀灭肿瘤干细胞甚至可以消除肿瘤对放化疗的拮抗性及耐药性。因此肿瘤干细胞疫苗即靶向肿瘤干细胞的主动免疫疗法的研究与发展对恶性难治性肿瘤的治疗有着重要意义,本篇综述将对近年来肿瘤干细胞及其疫苗的发现、发展与研究结果进行概述。     

个性化新抗原肿瘤疫苗：道阻且长，未来可期

个性化新抗原肿瘤疫苗逐渐崭露头角,在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了突破,展现了良好的应用前景。随着测序成本的降低、人工智能技术的不断突破和对肿瘤免疫理解的不断深入,对一个肿瘤患者进行全过程动态跟踪和捕捉其肿瘤相关体细胞突变的克隆多样性已成为可能,随之研发的新抗原肿瘤疫苗则成为肿瘤治疗的前沿热点,未来可期。本文从新抗原的筛选鉴定、新抗原相关的肿瘤疫苗及其临床应用现状、个性化新抗原肿瘤疫苗面临的挑战和未来发展趋势等五个方面,系统地总结了个性化新抗原肿瘤疫苗这一新兴的精准免疫治疗方法的研究脉络及进展,并对未来重点走向进行了展望。     

肿瘤疫苗研究与抗肿瘤免疫

上世纪80年代以后，有关肿瘤疫苗的各种研究呈现阶梯状上升趋势，肿瘤疫苗在现代肿瘤治疗中作为肿瘤术后、化疗、放疗的一种重要的辅助治疗手段越来越受到人们的关注。尽管对大多数人体肿瘤而言，肿瘤疫苗研究目前尚未取得突破性进展，但肿瘤疫苗在许多动物肿瘤模型实验及少数人类肿瘤前期临床实验中，已取得了可喜的甚至非常令人鼓舞的成绩。本文就肿瘤疫苗研究概况、研究动向及研究进展作简单综述，重点讨论肿瘤逃脱宿主免疫防御功能的可能机制及肿瘤疫苗诱导抗肿瘤免疫机制的分子机理，并对目前尚存在的问题作讨论分析。     

抗体工程与导向治疗

以单克隆抗体(单抗)为载体的肿瘤导向治疗的研究已有近20年的历史．从研究角度看，成果累累，百余种性状良好的肿瘤单抗的制备及数十种肿瘤相关抗原(TAA)的鉴定，以及成功的临床前研究方案，为肿瘤导向治疗的临床研究提供了坚实的基础．从实际效果看，战绩平平，尽管有数十个临床研究方案正在积极进行，     

抗癌单克隆抗体研究进展

本文就抗癌单抗面临的三个关健问题(肿瘤相关抗原、异/同源单抗制备、单抗的临床效应)及其对策进行了综述。阐述了鞘糖脂 TAA、癌基因编码 TAA,合成多肽 TAA、内影像 TAA 的研究动态,提出了人单抗制备中淋巴组织的新来源(癌病人、瘤苗免疫后癌病人和人-鼠嵌合单抗),介绍了单抗单用治疗癌病人的免疫学效应、单抗交联物的改进和单抗脂质体等新研究领域。指出抗癌单抗已成为肿瘤生物治疗的一大支柱。     

树突状细胞与肿瘤免疫治疗

 树突状细胞（DC）是体内功能最强大的抗原提呈细胞（APC）,以DC为基础的肿瘤免疫治疗成为近来的研究重点。DC不仅可以作为细胞疫苗单独介导抗肿瘤免疫,而且还可以与细胞因子、免疫细胞以及其他的方法联合用于肿瘤的免疫治疗。动物模型和临床试验中,以DC为基础的免疫治疗以及其他的肿瘤免疫治疗策略都取得了较为显著的进展。     

以异种血管内皮细胞疫苗进行肿瘤免疫治疗的研究进展

手术、化疗和放疗是治疗恶性肿瘤的三大传统模式,但大多数肿瘤仍得不到根治,必须探寻新的治疗策略。肿瘤生物治疗包括免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、抑制肿瘤新生血管治疗等,研究领域广泛,极具应用前景,因此有望成为肿瘤治疗的第四种模式。 我们通过对多种肿瘤患者的淋巴细胞在体外、体内杀伤其自身癌细胞的直接形态观察和功能分析,结合随访资料,发现人体淋巴细胞在肿瘤微环境内能直接杀伤癌细胞,这种自身肿瘤细胞杀伤活性与肿瘤的发生和转移密切相关,反映了患者的抗肿瘤能力[1－8],是一个极其重要的免疫指标。进一步的研究发现,抗体[9－10]、超抗原[11]、抗原肽[9]、转基因[12]、加热[4,13]、化疗药物处理[14]等均可诱导自身肿瘤细胞杀伤活性,并对肿瘤患者有一定治疗作用。诱导自身肿瘤杀伤活性的有效途径之一是用肿瘤疫苗进行主动免疫,因此,以各种形式的肿瘤抗原制成肿瘤疫苗对患者进行免疫接种,激发患者机体对肿瘤产生特异性的免疫应答反应,并排斥肿瘤,成为近来肿瘤免疫治疗的热点。构建肿瘤疫苗的策略较多,如用肿瘤细胞疫苗、基因修饰疫苗、肽和蛋白质疫苗、树突状细胞疫苗、融合细胞疫苗等诱导机体抗肿瘤免疫反应,然而至今仍有很多因素制约着肿瘤免疫基因治疗的发展,例如,除恶性黑色素瘤外,大部分肿瘤,包括常见的肝癌、肺癌、胃癌等,能诱导特异性免疫反应的特异抗原仍未被确定。而且,已鉴定的大部分肿瘤抗原是自身分子,免疫系统对此易产生免疫耐受,难以激发有效的免疫反应。因此,有必要探索肿瘤免疫基因治疗的新途径。     

瘤内免疫注射联合放疗用于肿瘤治疗的研究进展

近年来，随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，肿瘤治疗性疫苗技术日益受到关注。相较于个体化新抗原疫苗，原位疫苗技术无需经历个体化抗原检测、抗原肽定制合成等繁琐的步骤，即可在肿瘤局部形成“抗原库”以启动较强的抗肿瘤免疫，且能提高部分患者对于免疫检查点抑制剂的反应率，在现阶段具有较高的临床转化潜力。本文主要介绍原位疫苗最主要的两种实现方式：放射治疗和瘤内免疫注射，同时阐述它们作为原位疫苗的作用机制和二者联合应用的临床前及临床研究现状，使该领域得到更多研究者和临床医生的关注。     

肿瘤免疫治疗与肿瘤特异记忆性T细胞

近年来以肿瘤相关抗原(TAA)及树突状细胞(DC)呈递机制为基础发展起来的肿瘤免疫治疗取得一定进展，研究表明，肿瘤特异记忆性T细胞存在于患者骨髓中，体内外实验均证实其再激活后对肿瘤靶细胞具有更有效的杀伤作用。     

肺癌疫苗研究进展

随着医学技术的发展，肿瘤疫苗作为一种新型精准免疫治疗手段在临床应用中逐渐受到重视。在全球新型冠状病毒（corona virus disease 2019, COVID-19）疫情爆发的背景下，疫苗技术的研发得到了进一步的发展。根据其抗原种类的不同，肿瘤疫苗可分为全细胞疫苗、多肽疫苗、信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid,mRNA）疫苗、重组病毒疫苗等。尽管已经有一些肿瘤疫苗上市并取得了一定疗效，但过去一段时间肿瘤疫苗在临床试验中的结果仍不尽如人意，随着第二代测序技术（next-generation sequencing, NGS）的成熟和生物信息学的不断发展，使得肿瘤亚群发展的全过程动态跟踪成为了现实，为个性化定制以新抗原为核心的治疗性肿瘤疫苗打下了坚实的基础。本文回顾了近年来不同种类肿瘤疫苗的发展情况，以肺癌举例总结了肿瘤疫苗在临床应用中的发展成果，并对未来以新抗原为核心的肿瘤疫苗开发进行了展望。     

树突状细胞疫苗研究的新策略

以DC细胞为基础的肿瘤疫苗已经被广泛应用于恶性肿瘤治疗,但是大多数DC疫苗的临床疗效欠佳。通过对抗原呈递和免疫应答机制的深入研究,我们找到了改进DC疫苗的可能。文章阐述了正性免疫调节因素Toll样受体、肿瘤坏死因子受体和细胞因子受体信号通路在活化先天性免疫和获得性免疫中的作用,和负性调节因素抗原呈递衰减子,如SOCS1和A20,在免疫负调控机制的研究。对这些免疫调节因素的联合干预,可以打破自身免疫耐受,增强肿瘤抗原特异性的免疫反应,为DC疫苗的开发提供一种新的策略。     

肿瘤基因疫苗

肿瘤是困扰人类已久的顽疾,有关于肿瘤治疗方法的研究也日趋深入。近年来,随着生物学技术的发展,特别是细胞工程和基因工程技术的发展,肿瘤抗原的基因结构和人工合成技术也取得了相应进展,这也使得肿瘤基因疫苗成了众多学者研究的热点。 科学家经多年研究发现在细胞癌变的过程中可以出现肿瘤抗原(即新生抗原),肿瘤基因疫苗即是以相应肿瘤抗原肽的基因结构为基础制得。所谓肿瘤基因疫苗(即DNA疫苗)是将编码某种肿瘤抗原     

肿瘤治疗性疫苗的研发现状与展望

近年来，随着对肿瘤抗原和抗肿瘤免疫反应机制的深入认识，肿瘤治疗性疫苗发展迅速，有望成为临床肿瘤治疗的重要手段。同时，随着新抗原的筛选、疫苗设计、疫苗递送系统、佐剂等关键技术的突破，进一步加速了这一领域的发展。在产品研发方面，众多国际大型的医药企业和新兴的生物科技公司正在布局不同的肿瘤治疗性疫苗项目，多个肿瘤治疗性疫苗获批上市，但临床效果欠佳。尽管目前肿瘤治疗性疫苗大多处于临床前和临床试验阶段，但展现出了良好的临床应用前景和市场价值。本文论述了国内外肿瘤治疗性疫苗的研发现状（主要聚焦当前发展迅速的个性化新抗原疫苗、DC疫苗和mRNA疫苗），总结了目前所面临的挑战并展望了其发展前景，为未来肿瘤治疗性疫苗的研究和产品研发提供了新思路。     

肿瘤疫苗免疫策略研究进展

随着免疫学的发展以及对肿瘤发生发、展机理的进一步认识,肿瘤疫苗已成为肿瘤治疗新的研究热点。相比于传统的放化疗,手术切除等手段,肿瘤疫苗具有特异性强,抗瘤谱广,耐受性低等优点。肿瘤疫苗主要通过调节机体的免疫反应,促进T细胞增殖和活化及细胞因子释放发挥作用,可以显著抑制肿瘤生长和转移,临床试验结果显示已取得一定效果。肿瘤疫苗免疫手段主要包括肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗、CTL表位肽疫苗、靶向肿瘤新生血管疫苗等。本文主要对肿瘤疫苗治疗的免疫学基础、作用特点、研究进展及应用现状作一综述。