家族性额颞叶痴呆合并肌萎缩侧索硬化综合征一个家系报道

目的家族性额颞叶痴呆合并肌萎缩侧索硬化(FTD/ALS)综合征是罕见一种神经变性病,本文报道1个FTD/ALS家系,并分析先证者的临床和神经影像学特征。方法收集FTD/ALS家系1个,对其先证者进行病史询问、神经心理评估、体格检查、磁共振(MRI)检查、肌电图(EMG)、单光子电子计算机扫描(SPECT)检查和基因检查。结果该家系3代中共有9位患者,先证者主要表现为言语不利、反应迟钝、右上肢萎缩无力。先证者头颅MRI显示额颞叶为主的脑萎缩,SPECT结果提示颞叶、额叶及基底核区葡萄糖代谢不均匀减低,EMG提示广泛神经源性损害。结论家族性FTD/ALS家系表现为FTD和ALS的组合,脑葡萄糖代谢SPECT及EMG有助于FTD/ALS诊断。     

TREM2新纯合突变致早发痴呆(附一家系报告及文献复习)

目的报道1例髓样细胞触发受体2(TREM2)基因纯合突变致早发、常染色体隐性遗传性痴呆病例。方法收集1例以认知损害患者的主要临床表现、影像学及家系资料,采用基因测序检测TREM2基因多态性,并结合文献复习进行分析讨论。结果患者为40岁汉族女性,其家系调查系一近亲婚配家系,患者临床表现为进行性认知损害、个性改变、行为异常,影像学检查显示骨骼轻微累及。基因测序提示TREM2外显子区域一处纯合突变(c.391+1GA)。Minigene报告基因分析:此突变干扰基因剪接,导致氨基酸剪切改变。TREM2基因突变与散发性行为变异型额颞叶痴呆及阿尔茨海默病有关。TREM2纯合突变可导致Nasu-Hakola病,临床表现为早发、常染色体隐性遗传性痴呆,伴随早期多发骨囊肿及病理性骨折;亦可导致无骨质累及的额颞叶痴呆。结论早发、家族性中国汉族痴呆患者,遗传学筛查应纳入TREM2基因检测。     

伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病一家系临床研究

目的 报道1例伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病患者的临床表型和基因变异特点,并进行家系分析。方法与结果 男性先证者,58岁发病,病程5年,以记忆力减退为首发表现,症状进行性加重,无痴呆家族史。简易智能状态检查量表评分1分,蒙特利尔认知评价量表评分为零,日常生活活动能力量表评分71分,Hachinski缺血评分3分。头部MRI显示大脑皮质广泛萎缩,以双侧海马萎缩显著,深部脑白质多发高信号（Fazekas分级2级）。痴呆相关基因外显子高通量测序显示,先证者及其妹均存在PSEN2基因第8号外显子c.640G> T(p.V214L)杂合错义突变和SORL1基因第28号外显子c.3815-4A> C杂合剪接突变。先证者最终诊断为伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病,其妹考虑为阿尔茨海默病绝对风险人群,该家系明确为早发型阿尔茨海默病家系。结论 PSEN2基因V214L突变很可能导致早发型阿尔茨海默病,尚待研究证实该突变对β-淀粉样蛋白40和42的影响以验证其致病性。     

亨廷顿病一家系报道及相关文献回顾分析

亨廷顿病(Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病,临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和痴呆为特征.该病是一种常染色体显性遗传性神经变性病,遗传方式为基因动态突变,具有遗传早现特点.我们收集1例亨廷顿病家系,3代人中共有8例发病,本文对该家系先证者临床症状及神经影像学、基因检测等结果进行分...     

家族性额颞叶痴呆家系的一家系

目的额颞叶痴呆(FTD)是一种异质性很强的神经系统变性疾病。本文报道1个已有5代患病FTD家系,并分析先证者及目前仍存活3例患者的临床和头颅结构磁共振(MRI)表现。方法收集FTD家系1个,对其先证者及目前仍存活3例患者进行病史询问、体格检查、神经心理评估、结构MRI检查。结果该家系5代成员每代均有发病,目前共有26例患者,其中男性11例、女性15例,现存活男性患者1例,女性患者3例。患者发病年龄50～65岁,平均年龄(58.11±3.90)岁,病程1～8年,平均(4.86±2.01)年。多以精神行为异常为首发症状,疾病初期伴或不伴记忆力减退,随病程延长,行为异常、记忆力减退进行性加重。神经心理量表检测示简易精神状态评估量表(MMSE)16～28分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)11～25分,画钟试验1～3分,神经精神量表(NPI)11～17分,额叶行为评定量表(FBI)10～33分。先证者及其他3例患者头颅MRI出现(由基本正常到中度额颞叶皮质萎缩的),不同程度双侧基本对称或不对称的额颞叶为主的脑萎缩。结论家族性FTD为早发性痴呆,以精神行为异常为临床最常见表现,头颅MRI出现双侧基本对称或不对称的额颞叶为主的脑萎缩有助于FTD的早期诊断。     

家族性低钾型周期性麻痹基因型和表型分析

研究背景分析一中国汉族家族性低钾型周期性麻痹家系的致病基因和相关临床资料。方法采用DNA序列技术对先证者(Ⅲ3)进行CACNA1S、SCN4A、KCNE3全基因组筛查,针对检测到的变异进一步检测家系中其他患者和无症状家系成员是否存在相同基因突变,经对临床资料分析以确定相关基因突变是否为致病性突变基因。结果先证者(Ⅲ3)及家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均检测到CACNA1S基因IVS25-194C/T突变,而无症状家系成员(Ⅲ1)未检测到该突变;该家系成员(除Ⅰ1)均检测到SCN4A基因IVS18-130G/A突变,该位点位于内含子区域且有症状和无症状家系成员同时出现;先证者(Ⅲ3)和无症状家系成员(Ⅲ1)同时检测到SCN4A基因外显子12区域c.1984GA突变,系错义突变(V662I),但家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均未发现该位点突变。结论结合临床资料和生物信息学预测,推测CACNA1S、SCN4A、KCNE3基因突变均非该家系致病性突变基因。但该家系资料丰富了我国原发性低钾型周期性麻痹家系的临床和基因数据库。除KCNE3、CACNA1S和SCN4A基因外,中国低钾型周期性麻痹家系可能存在新的致病基因突变,尚待进一步研究。     

一个2A型肢带型肌营养不良家系CAPN3基因的突变分析

目的对一个2A型肢带型肌营养不良(limb-girdle muscular dystrophy type 2A)家系进行CAPN3基因的致病突变分析。方法收集先证者及家系成员的外周血,提取DNA,应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因检测,然后用Sanger测序技术对先证者家系成员进行突变位点的验证。结果全外显子测序发现先证者携带CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变。Sanger测序验证先证者母亲为CAPN3基因c. 1194-9A G变异携带者。家系中其他患者均存在相同的复合杂合突变,其未发病的姐姐和女儿为CAPN3基因c. 1437C T (p. ser479=)变异携带者,先证者的女婿未检测到上述位点变异。结论 CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变为该家系的致病原因。     

腓骨肌萎缩症2A2A型家系的神经电生理及基因突变分析

目的探讨一个腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth,CMT)家系的临床表现、神经电生理学和基因突变特点。方法收集家系先证者及其他成员的临床资料,对先证者进行神经电生理学检查和全外显子组基因测序,用Sanger测序技术对先证者及其家系进行突变位点验证。应用计算机软件预测突变位点氨基酸进化保守性和突变可能导致的蛋白质结构和功能变化,分析突变位点的性质。结果先证者儿童期发病,出现双下肢对称性肌肉无力伴跟腱反射消失及足部畸形,其母亲有类似症状。先证者神经电生理检查示运动和感觉神经纤维脱髓鞘及轴索性改变。基因检测发现先证者和母亲MFN2基因第11个外显子均检出c.1066A>G(p.T356A)杂合错义突变;先证者姐姐和父亲未检测到该突变。用PolyPhen-2和MutationTaster软件预测该突变为致病性,突变区域序列在不同物种间高度保守。结论儿童CMT2A2A患者的神经电生理、临床特点、发病机制及相关基因表型均有改变,此可为儿童CMT的临床诊断提供依据。     

遗传性痉挛性截瘫一家系的临床特点与spastin基因突变分析

目的　探讨常染色体显性遗传的遗传性痉挛性截瘫 (SPG)一家系的临床特点,并行spastin基因突变分析。方法　对整个家系进行详细的临床检查,先证者和另一例家系内患者进行了心肌酶学、头颅核磁共振成像(MRI)、胸髓MRI、肌电图、体感诱发电位检查。应用聚合酶链式反应 单链构象多态性(PCR SSCP)结合DNA序列分析方法,检测该家系中所有 5例患者和 4名有血缘关系的健康人及家系外 50名无血缘关系健康对照者spastin基因的突变情况。结果　先证者和家系内另一例SPG患者胸髓MRI显示胸髓萎缩;PCR SSCP检测发现家系内患者均出现异常SSCP电泳带,经测序证实为Leu378Gln突变。结论　该常染色体显性遗传SPG家系的患者具有典型的临床表现,为spastin基因Leu378Gln突变所致。     

痉挛性截瘫并共济失调表型的家系基因分析

以该院门诊收治的5例具有痉挛性截瘫合并共济失调表型的家系先证者为研究对象,运用高通量测序芯片结合毛细管电泳技术对这些家系先证者进行致病基因动态突变检测。发现了一个家系先证者携带有ATXN3/MJD1基因CAG重复84次,其妹妹CAG重复82次,其父CAG重复73次,该家系拟诊为遗传性脊髓小脑共济失调3型(SCA3/MJD)家系,并具有明显的临床异质性及遗传早现现象。建议对于兼有痉挛性截瘫及小脑性共济失调表型的患者,特别是具有显性遗传家族史的患者,应进行SCA3致病基因的动态突变检测,同时对家系内表型正常的成员应仔细查体,以防漏诊。     

家族性致死性失眠症的临床和睡眠多导图特征

目的报道1例经基因检查结果证实的家族性致死性失眠症(FFI)家系2例患者的临床表现、影像学检查、睡眠多导图(PSG)检查。方法对于来自于同一个家系的2例中老年亚急性进行性痴呆患者进行临床和神经心理检查,行腰穿、头颅MRI、脑血流灌注、脑电图、PSG以及PRNP基因等检查。结果(1)该家系2代中共有4位患者,先证者和其妹妹先后发病,发病年龄分别为62岁和60岁,主要表现为失眠、睡眠相关喉鸣和不自主运动,快速进展性痴呆以及自主神经障碍。自发病至去世病程分别为10个月和11个月;(2)基因检查显示20号染色体PRNP基因出现D178N突变,129位氨基酸为M/M型;(3)PSG示睡眠效率减低,睡眠结构异常,I期睡眠减少,II期睡眠比例减少,REM睡眠缺如,阻塞性呼吸暂停事件,最低血氧饱和度为83%;(4)头颅MRI基本正常;(5)PET脑血流灌注显像,双侧中下额叶葡萄糖代谢率降低,左侧丘脑前下部葡萄糖代谢率减低。结论 FFI表现为顽固性失眠及睡眠相关障碍、快速进展性痴呆以及自主神经障碍。PSG和PRNP基因检查有助于FFI诊断。     

腓骨肌萎缩症伴神经性耳聋一家系临床和分子遗传学分析

目的探讨一个X连锁腓骨肌萎缩症(CMTX)伴常染色体隐性遗传的神经性耳聋家系的临床特点并研究其分子遗传学病因。方法对9名家系成员进行详细的临床检查，先证者进行了神经肌电图、听觉诱发电位和神经活检，3名耳聋患者进行电测听检查。运用聚合酶链反应一单链构象多态性分析技术(PCR-SSCP)结合直接测序法进行间隙连接蛋白32(eonnexin32)的突变分析，直接测序法进行间隙连接蛋白26(connexin26)的突变分析。结果家系中3名腓骨肌萎缩症患者为X连锁显性遗传，3名神经性耳聋患者为常染色体隐性遗传，其中1名患者同时出现腓骨肌萎缩症和神经性耳聋的临床症状。CMTX由connexin32错义突变C223T(Arg75Trp)引起。耳聋症状与connexin32点突变无共分离现象，对connexin26直接测序亦未发现突变，耳聋的致病基因有待进一步探讨。结论该家系腓骨肌萎缩症和耳聋分别由不同基因突变引起，这种在一个家系中同时出现两种不同遗传方式，不同致病基因的遗传病罕有报道。     

遗传性朊蛋白病一家系的临床、病理和基因突变分析

目的报道常染色体显性遗传家族性朊蛋白病一家系的基因突变，并分析先证者的临床表现、神经影像和脑活体组织检查病理改变。方法收集一个家族性痴呆家系中先证者的病史、临床表现、视频脑电图、头颅CT和头颅MRI资料；先证者在知情同意下经立体定向行脑活体组织检查术，取右额叶皮质，观察HE染色和免疫组织化学改变；提取外周血白细胞DNA，PCR直接测序，分析先证者和家族部分成员的朊蛋白基因（PRNP）异常，以150名健康志愿者为对照组检验该基因异常是否为单核苷酸多态性。结果先证者的临床表现、神经影像、脑电图和脑活体组织检查病理符合朊蛋白病诊断；先证者和部分家族成员检测出PRNP基因G114V错义突变，129密码子均为甲硫氨酸／甲硫氨酸（M／M）基因型；150名健康志愿者不具有G114V突变。结论我们发现了一个常染色体显性遗传的家族性朊蛋白病的PRNP基因G114V突变，可能为病理突变。     

行为变异型额颞叶痴呆早期主要临床特点及相关影像学特征研究

行为变异型额颞叶痴呆是因额叶和(或)颞叶进行性退变导致的精神行为异常、执行功能障碍等为主要临床特征的痴呆症候群中的一种临床亚型。本文介绍该病的早期主要临床症状与影像学特点的联系,以期提高对该病可能的萎缩模式的认识。     

腓骨肌萎缩症CMTX1型的间隙连接蛋白32基因突变检测

目的检测无基因重复的腓骨肌萎缩症患者间隙连接蛋白32(connexin32,Cx32)基因的突变情况。方法应用变性高效液相色谱(DHPLC)结合混合样品池法和脱氧核糖核酸(DNA)序列测定对1个临床可疑的X连锁显性遗传的腓骨肌萎缩症CMTX1型家系的先证者和15名家庭成员及60名家系外健康对照者进行Cx32基因外显子2的基因编码区突变检测,分3个片段扩增其基因编码区全长。结果先证者在片段2的DHPLC中发现杂合双峰,经DNA序列测定证实其Cx32外显子2发生Leu89Pro(266T→C)错义突变;家系内其他4例发病者和5名未发病者Cx32外显子2都有与先证者一致的DHPLC杂合双峰。60名健康对照者中未发现上述改变。结论Leu89Pro是该家系的致病性突变。该突变体的致病机制如何,有待于做进一步研究。     

脊髓小脑共济失调2型临床和神经影像学特征分析

研究背景脊髓小脑共济失调2型(SCA2)为常染色体显性遗传性疾病,是由致病基因ATXN2编码区胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列扩展突变引起,目前较公认的正常重复范围为13~31次,异常重复范围>34次。主要表现包括小脑共济失调、眼肌麻痹、慢眼动、腱反射减弱,可伴有动作性震颤、智力减退和周围性感觉神经病等;头部MRI显示脑干、小脑明显萎缩(典型的橄榄脑桥小脑萎缩改变)。本研究针对5例经基因检测明确诊断的SCA2家系先证者进行临床和影像学特点,以及表型与基因型相关性分析。方法对708例常染色体显性遗传性SCA家系的先证者和119例临床拟诊SCA的散发患者进行常规基因学检测,分析SCA1~3、6、7、17型和齿状核红核苍白球路易体萎缩致病基因CAG序列重复动态突变。采用聚合酶链反应扩增重复序列、琼脂糖凝胶电泳检测扩增产物,对于出现2个电泳条带的样品通过荧光标记毛细管电泳片段分析方法进行重复序列计数。结合基因学检测结果,对患者临床表型和神经影像学特征进行分析。结果其中45例患者携带SCA2基因CAG重复扩展突变,临床表现为小脑共济失调、眼肌麻痹、慢眼动、腱反射减弱或消失,部分患者可伴有动作性震颤,MRI均显示脑干、小脑明显萎缩。其中5例典型病例的临床表型均与其基因型相符。结论基因学检测可为SCA2的明确诊断提供依据,临床和神经影像学特征有助于诊断与鉴别诊断。对于携带中间重复等位基因个体的诊断,需结合临床和影像学特点以及家系上下代动态突变进行分析。     

中国汉族常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫家系的临床特征和基因突变筛查

目的对一组中国常染色体显性遗传的颞叶癫痫(autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy,ADLTE)患者的临床、影像学、脑电图和致病基因等进行分析。方法收集4个中国北方汉族ADLTE家系患者的临床特征、电生理检查、影像学检查结果,采用靶向捕获二代测序技术对已报到的相关致病基因进行检测,并结合国内外文献进行分析比较。结果本组患者多在青春早期发病,其中超过50%患者的发作具有典型听觉或失语症状,对药物反应性良好;仅少数患者发作间期脑电图存在一侧或双侧颞区异常。基因筛查在一个家系中共分离出一个致病性的LGI1基因错义突变c.367G A(p.E123K),该家系的临床表型和既往文献报道的相同位点突变患者的特征有所不同;本组患者中未发现其他已知基因致病性突变。结论本研究发现中国汉族裔ADLTE患者通常具有典型的临床、电生理和影像学特征,除LGI1基因外尚未发现其他已知基因对中国裔ADLTE患者的贡献。     

中国汉族常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫家系的临床特征和基因突变筛查北大核心CSCD

目的对一组中国常染色体显性遗传的颞叶癫痫(autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy,ADLTE)患者的临床、影像学、脑电图和致病基因等进行分析。方法收集4个中国北方汉族ADLTE家系患者的临床特征、电生理检查、影像学检查结果,采用靶向捕获二代测序技术对已报到的相关致病基因进行检测,并结合国内外文献进行分析比较。结果本组患者多在青春早期发病,其中超过50%患者的发作具有典型听觉或失语症状,对药物反应性良好;仅少数患者发作间期脑电图存在一侧或双侧颞区异常。基因筛查在一个家系中共分离出一个致病性的LGI1基因错义突变c.367G> A(p.E123K),该家系的临床表型和既往文献报道的相同位点突变患者的特征有所不同;本组患者中未发现其他已知基因致病性突变。结论本研究发现中国汉族裔ADLTE患者通常具有典型的临床、电生理和影像学特征,除LGI1基因外尚未发现其他已知基因对中国裔ADLTE患者的贡献。     

伴有急性脑梗死的特发性基底节钙化的临床和分子遗传学特点(附1家系报告)

目的探讨伴有急性脑梗死的特发性基底节钙化(IBGC)的临床和分子遗传学特点。方法对1例伴有急性脑梗死的IBGC及其家系的临床资料进行回顾性分析。结果该家系共3代,患者9例。先证者主要表现为左侧肢体瘫痪,头颅CT提示双侧基底节钙化,头颅MRI提示右侧基底节急性脑梗死。目前为止,其余患者除面部色素沉着外无明显临床症状。所有患者均存在双侧基底节钙化。所有患者染色体核型分析及EEG正常。SLC20A2基因分析未发现致病性突变。结论 IBGC除了具有典型的头颅影像学特点,可伴有皮肤色素沉着、脑梗死。常见IBGC的致病基因SLC20A2基因可能不是该家系的致病基因。     

家族性皮质肌阵挛性震颤合并癫痫的临床特点及遗传学研究(附1家系报告)

目的 分析家族性皮质肌阵挛性震颤合并癫痫(FCMTE)患者的临床、电生理及遗传学特点,探讨潜在致病基因.方法 收集1例FCMTE患者及其家系的临床资料、神经电生理检查资料,并对先证者及其家系亲属进行基因检测.结果 FCMTE患者(先证者)为男性,39岁;因"四肢震颤14年,发作性意识丧失10年,加重2个月"收入院.先证...