余弦分析法在疟疾发病季节特征研究中的应用

本文应用余弦模型对六合县1974～1993年疟疾月平均发病率的对数拟合及发病季节特征进行分析,得到简单余弦函数方程y_i=-0.0043+1.1505Cos(t_i-194.4489°),含第二谐量三角多项式y_i=-0.0043+1.1505Cos(t_i-194.4489°)+0.1721Cos(2t_i-153.4022°),并对实际资料进行拟合,拟合效果良好。求得决定系数R_1~2=0.8834,r_2~2=0.9863,求得顶相角φ=194.4489°,说明我县疟疾发病高峰时点在7月30日。     

用周期性回归法探讨流行性脑脊髓膜炎发病的季节节律

应用周期性回归法对内蒙古通辽市流行性脑脊髓膜炎发病的疫情资料进行拟合,得简单余弦模型为:Y∧1t=-0.0336+0.8896cos(ti-60.94°)。用三角多项式拟合得余弦模型为:Y∧2t=-0.0336+0.8896cos(ti-60.94°)+0.2869cos(2ti-142.05°)。建立数学模型,其拟合优度系数分别为:R12=0.81、R22=0.96,拟合效果较满意。用周期性回归法所求得的流行性脑脊髓膜炎发病高峰时点是3月16日,高峰期为1月7日~5月11日。     

利用数学模型研究流脑发病季节特征

应用余弦数学模型分析法研究某地 195 0～ 2 0 0 0年流脑发病季节特征 ,得到简单余弦函数式为 :Y1 i=0 .6745 + 0 .72 2 4cos(ti-67.90°) ,含第二谐量三角函数多项式为 :Y2 i=0 .6745 + 0 .72 2 4cos(ti-67.90°) + 0 .12 44 cos(2 ti-12 5 .2 5°) ,并对实际资料进行拟合 ,效果良好     

口服布洛芬与对乙酰氨基酚治疗小儿高热各60例的疗效比较

目的 :比较口服布洛芬与对乙酰氨基酚治疗小儿高热的疗效。方法 :将 12 0例各种原因引起的高热 (腋下温度≥ 39°C)病儿按入院顺序分为布洛芬组和对乙酰氨基酚组 ,每组各 6 0例。布洛芬组男性 32例 ,女性 2 8例 ,年龄 (3.6±s 2 .5 )a ,予口服布洛芬混悬液或混悬滴剂 8mg·kg- 1。对乙酰氨基酚组男性 35例 ,女性 2 5例 ,年龄 (3.7± 2 .6 )a ,予口服对乙酰氨基酚混悬液或混悬滴剂 15mg·kg- 1。服药后 0 .5 ,1,1.5 ,2 ,4 ,6 ,8h各测腋下体温 1次 ,比较 2组每次体温及退热例数。结果 :服药 1h后 ,布洛芬组体温明显低于对乙酰氨基酚组 ,分别为(38.0± 0 .6 )°C ,(38.5± 0 .5 )°C ,P <0 .0 1。服药2h后 ,布洛芬组退热病例多于对乙酰氨基酚组。布洛芬组和对乙酰氨基酚组不良反应发生率分别为12 %和 15 % (P >0 .0 5 )。结论 :布洛芬对小儿高热的退热效果优于对乙酰氨基酚     

庆大霉素不同给药方案的药代动力学和肾功能损害的实验研究

目的研究庆大霉素(GTM)不同时辰给药方案对大鼠肾功能损害、血药浓度和药动学参数的影响。方法①大鼠分6组:对照组、时辰每日单次给药组[N(活动期给药)100组、D(休息期给药)100组,分别于1:00和13:00给药100mg·kg-1,im]、时辰每日2次不等量给药组和传统每日2次等量给药组(N90+D10组、N70+D30组、N50+D50组,每日1∶00和13∶00分2次im90mg·kg-1+10mg·kg-1、70mg·kg-1+30mg·kg-1、50mg·kg-1+50mg·kg-1)。各组分别于给药d1、10和20测定血清肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)。②给药后0.25、0.5、1、2、5和8h分别于眼眶取血,测定血药浓度,给药d10、20重复上述采血过程。绘制药时曲线,计算药动学参数。结果①肾功能损害:给药d10,N50+D50组Cr和BUN水平最高,与给药d1和同期对照组相比差异有显著性(P<0.05);N100组最低,与同期对照组相比差异有显著性(P<0.05)。血药浓度:给药d10,N100组和D100组峰浓度差异有显著性(P<0.05)。给药d20,N50+D50组峰浓度高于两次不等剂量组峰浓度,但差异无显著性。③药动学参数:给药d20,N50+D50组CLs最小,N100组最大,给药d1、10、20,N100组T12最短,N50+D50组T12最长(P<0.05)。结论在时辰给药方案中,GTM以活动期单次给药肾功能损害最小,血药峰浓度低,T12最短,CLs最大。     

丙戊酸群体药动学模型的建立与临床应用

目的建立门诊癫痫患者应用丙戊酸的群体药代动力学模型,并进行血药浓度预测。方法162例门诊癫痫患者连续服用丙戊酸钠达稳态,测定其谷浓度附近血样标本共196个。用非线性混合效应模型（NONMEM）考察固定效应对丙戊酸相对清除率的影响。结果体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL（L/h）之间的拟合模型为CL=0.00482×WT＋0.110×TAMT＋0.394×CBZS＋0.108×PHT＋0.0822×PB＋0.0583。将11例患者血药浓度预测值与实测值作线性回归,其方程为DV=1.0632×PRED—3.2665（μg/ml）,r=0.     

胰岛素降小鼠血糖作用的昼夜节律

<正> 为了探讨药物作用的时辰性,笔者按时辰药理学(Chronopharmacology)原理,考察了胰岛素降小白鼠血糖作用的昼夜节律变化。文献报道很多药物的昼夜节律,亦有大鼠等动物血糖及胰岛分泌胰岛素的节律研究,本文考察了外源性胰岛素降小白鼠血糖的昼夜节律。实验前先将雌性小白鼠置于21±1℃室温,12h光照—黑暗交迭的饲养室中驯养一周。然后在实验前8h禁食不停水,8h后用干实验。对照组(生理盐水0.04ml,SC)和实验组(胰岛素2U/kg.SC),在给药后15min断头取血清,用氧化酶法分别测正常血糖水平和胰岛素降血糖作用。     

九牛造提取物与鞣花酸单体在大鼠体内药动学比较研究

目的 考察大鼠灌胃九牛造提取物与鞣花酸单体后体内鞣花酸的药动学特征及差异。方法 给雄性SD大鼠分别灌胃九牛造提取物3 g?kg-1与鞣花酸单体205.5 mg?kg-1（含等量鞣花酸）后,在不同时间点采集血浆,通过HPLC法测定鞣花酸的血药浓度,应用DAS 2.0软件拟合大鼠体内鞣花酸的药动学模型,计算药动学参数。结果 大鼠灌胃九牛造提取物后,拟合得到以下药动学参数：tmax=0.25 h;Cmax=1.323±0.302、mg?L-1;AUC（0-t）=2.55±0.537 mg?h?L-1;AUC（0-∞）=3.298±0.53 mg?h?L-1;t1/2β=69.315±2.372 h;大鼠灌胃给予鞣花酸单体后,tmax=0.5 h;Cmax=0.4±0.087 mg?L-1;AUC（0-t）=1.304±0.252 mg?h?L-1;AUC（0-∞）=1.815±0.227 mg?h?L-1;t1/2β=8.162±1.179 h。前者较后者达峰时间提前一半,达峰浓度和血药浓度-时间曲线下面积分别提高约3.3和2.5倍,末端消除半衰期延长约8.5倍。结论 鞣花酸化合物在提取物和单体两种不同给药情况下,药动学行为存在明显差异。大鼠灌胃九牛造提取物后,与口服鞣花酸单体相比,鞣花酸化合物的生物利用度明显提高。     

甲氨蝶呤时辰药动学研究

目的:探讨早、晚静滴甲氨蝶呤(MTX)时,其血药浓度及药动学参数的时辰变化,为制定我国患者的MTX给药方案提供依据.方法:应用高效液相色谱法,测定6例肿瘤患者接受早晚两个疗程化疗后的不同时间的血药浓度,并用3P97软件进行模拟.结果:静滴MTX后,其血药浓度存在明显的节律性,早上给药组药时曲线下面积AUC高于晚上给药组,其余药动学参数变化不明显.结论:上午8∶00～12∶00用药具有较好的效果.     

曲马多在小鼠体内的时间药理学

目的　研究曲马多对小鼠的急性毒性、药效学及药代动力学的昼夜节律性。方法　小鼠在08:00 ,12:00 ,16:00,20:00 ,24:00和04:00 ip曲马多后,观察其急性死亡率、对热板和压尾刺激的反应及药代动力学的变化。结果曲马多对小鼠的急性毒性有明显的昼夜节律,且与血药浓度的昼夜节律呈正相关,毒性作用峰值在暗中期;曲马多对小鼠的镇痛作用存在昼夜节律性差异,作用峰值在暗后期;曲马多在小鼠体内的药代动力学有用药时间依赖性。结论　曲马多对小鼠的急性毒性、镇痛作用及药动学均存在昼夜节律性     

佐剂性关节炎大鼠外周血TNF-α、IL-1β、MIF与MLT的昼夜节律

目的：观察佐剂性关节炎（ AA）大鼠外周血肿瘤坏死因子-α（ TNF-α）、白介素-1β（ IL-1β）、巨噬细胞移动抑制因子（ MIF）和褪黑素（ MLT）水平的昼夜变化。方法采用Wistar大鼠复制AA模型,光、暗周期L∶ D=12∶12;于造模后第19天08：00、12：00、16：00、20：00、24：00、04：00共6个时间点采集尾静脉血,采用 ELISA 法检测TNF-α、IL-1β、MIF、MLT含量,余弦法分析其昼夜节律。造模前与造模后6个时间点采用容积测量仪检测大鼠双侧足爪容积。结果 AA大鼠足爪容积未发现明显昼夜变化（ P〉0．05）。昼夜不同时间点外周血细胞因子TNF-α、IL-1β、MIF、MLT水平的波动具有统计学意义（P〈0．05）;4种细胞因子昼夜节律特征相似,即峰值相位均位于夜间（暗期）,其中MIF的峰值出现时间较早,谷值相位均位于白天（明期）。结论 AA大鼠外周血TNF-α、IL-1β、MIF与MLT的表达存在昼夜节律,提示生物钟在类风湿关节炎的病理生理及治疗研究中具有重要意义。     

HPLC测定大鼠血浆中缬沙坦浓度及其药代动力学研究

目的：建立高效液相色谱法（HPLc）测定大鼠血浆中缬沙坦浓度的方法,并考察其药代动力学特征,为临床合理用药提供参考。方法：12只SD雄性大鼠随机分成2组,于8：00及20：00分别灌胃给予缬沙坦（16mg／kg）,于给药前及给药后0．33、0．67、1、2、4、8、12及24h眼内眦静脉取血,HPLC紫外法测定大鼠血浆缬沙坦浓度。结果：缬沙坦在大鼠体内浓度（C）-时间（t）曲线呈一室模型,给药后2h达血药峰值,8：00用药t1/2（6．45±1．74）h。20：00用药的C-显著下降（P〈O．05）,平均驻留时间（MRT）及t1/2延长（P〈0．05或P〈0．01）。结论：本方法测定血浆中缬沙坦浓度准确、简便,适用于缬沙坦药代动力学研究。大鼠8：00用药,血药浓度较高,而t1/2较短;20：00用药,血药浓度偏低,ttn延长。缬沙坦昼夜不同时间用药对其药代动力学有一定影响。     

Chronopharmacological assessment identified GLUT4 as a factor responsible for the circadian variation of the hypoglycemic effect of tolbutamide in rats

The circadian relationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolbutamide in rats was analyzed using a compartment model. The basal concentration of plasma glucose had a circadian rhythm with the acrophase at 15:19 h. After intravenous administration of tolbutamide at 06:00, 14:00, or 18:00 h, the hypoglycemic effect showed a circadian variation, with the greatest effect at 18:00 h and the lowest effect at 06:00 h. The time courses of unbound tolbutamide concentration in plasma after intravenous administration were predicted using the model-estimated total concentration of tolbutamide and the albumin concentration and resulted in profiles that did not vary with the time of administration. Significant low insulin resistance was observed at 18:00 h to i.v. glucose and insulin loads. There was no obvious time dependency in the expression of glucose transporter 4 (GLUT4) in epididymal adipocytes. The hypoglycemic rate estimated from the plasma glucose concentration was described by the conventional pharmacokinetic-pharmacodynamic model with an effect compartment. The time courses of theoretical signals in the effect compartment described the observed circadian changes in the increased expression profile of GLUT4 normalized by the increased plasma insulin (IRI) concentration (ΔGLUT4/ΔIRI) after dosing. Thus, the time dependency in glucose uptake is responsible for the circadian variation of the hypoglycemic effect of tolbutamide.     

昼夜规律和性别对健康人窦性心率震荡的影响

目的探讨健康人窦性心率震荡的昼夜规律及其与性别的关系。方法43例非器质性心脏病的正常人,其中男22例,年龄40～70岁,平均年龄54岁;女21例,年龄42～68岁,平均年龄52岁。男女2组分别按不同的时间段分为3组：第1组（22∶00～5∶59）,第2组（6∶00～13∶59）和第3组（14∶00～21∶59）。然后分别计算震荡初始（TO）和震荡斜率（TS）。观察不同时间、不同性别间心率震荡的差异。结果女性的TO阳性率在夜间和上午高于男性（P＆lt;0.05）;而男性的TS阳性率在下午高于女性（P＆lt;0.05）。结论TO和TS均存在近日节律。     

高效液相色谱法测定大鼠血浆中咪达唑仑含量

目的建立检测大鼠血浆中咪达唑仑质量浓度的高效液相色谱法。方法取大鼠20只,一次性给予尾静脉注射咪达唑仑10mg／kg,分别于给药后0rain,5min,10min,20min,30min,1h,1．5h,2h,4h,6h时眼内眦取血,采用高效液相色谱法检测其血药浓度。采用DiamonsilC。8柱（250mm×4．6mm,5μm）,流动相为乙腈-水（62：38）,流速1．0mL／min,检测波长225nm,柱温30℃,进样量20此。结果咪达唑仑的保留时间为6．7rain,回归方程为y=0．0752X一0．0042（r=0．9999,n=7）,检测质量浓度的线性范围为0．1。30mg／L。低、中、高3种质量浓度血浆样品的绝对回收率分别为（109．84-4．54）％,（101．6±3．28）％和（104．9±4．30）％;日内RSD分别为2．86％,4．38％,3．54％,日间RSD分别为3．25％,3．17％,3．14％;咪达唑仑血浆样品-40℃保存3d及反复冻融3次,性质稳定,血浆样品处理后放置4h对测定无影响。20只大鼠血浆样品中咪逸唑仑的平均质量浓度为（8．78±2．18）mg／L。结论该方法简便、准确、灵敏度高、重现性好,可用于大鼠血浆中咪达唑仑浓度的测定。     

中药方剂鸡鸣散的时间药理学实验研究

目的：研究鸡鸣散（Ji-Ming-San,JMS）对动物模型的镇静、利尿、抗凝作用;探讨鸡鸣散药理作用的昼夜节律性差异,验证前人关于鸡鸣散择时用药的科学性。方法：以小鼠走动时间、前肢上举次数和自主活动为指标观察鸡鸣散镇静作用及其昼夜差异;用代谢笼法观察鸡鸣散利尿作用及其昼夜差异;用玻片法观察鸡鸣散抗凝作用及其昼夜差异。结果：鸡鸣散对小鼠有明显的镇静作用,使小鼠走动时间、举上肢次数及活动次数均明显减少,用药后小鼠原有活动昼夜节律消失;鸡鸣散有良好的利尿作用,用药后明显增加排尿量,且作用呈昼夜差异,夜间用药效果明显优于白昼;鸡鸣散有明显的抗凝作用,用药后明显延长小鼠凝血时间（CT）,且作用呈昼夜差异,白昼用药CT延长显著长于夜间。结论：鸡鸣散具有良好的镇静、利尿及抗凝作用,且利尿、抗凝作用呈昼夜节律性差异,在动物休息期末、活动期初用药疗效较好。     

RP—HPLC法测定大鼠血浆中洛铂的浓度

目的：建立测定大鼠血浆中洛铂血药浓度的方法。方法：取10只大鼠尾静脉注射洛铂10．64mg／kg后即刻取血分离血浆,采用反相高效液相色谱法测定血药浓度。色谱柱为Diamonsil流动相为乙腈．水（13．5：86．5）,流速为1．0ml／min,检测波长为210NM,柱温为35℃,进样量为20肛l。结果：洛铂的保留时间为5．13rain;其检测质量浓度的线性范围为O．5～80．0μg／ml（R=O．9999）,定量限为0．5μg／ml,方法回收率为（96．61±4．04）％～（107．9±6．76）％,日内KSD为2．43％～5．43％（n=5）,日间RSD为2．39％～8．93％（n=5）;平均血药浓度为（67．43±10．45）肛g／m1。结论：本方法操作简便、准确、灵敏度高,可用于大鼠血浆中洛铂的血药浓度测定。     

大鼠离体原代肝细胞中布洛芬代谢的研究

目的:研究布洛芬在大鼠原代培养肝细胞中的代谢情况。方法:建立大鼠肝细胞的分离及原代培养方法,考察肝细胞对布洛芬的代谢情况;采用2步灌流技术并运用胶原酶消化法,分离肝细胞并分别与2.50、5.00、20.00μg·mL-1浓度布洛芬进行悬浮共培养,在不同时间点取样,应用高效液相色谱法测定布洛芬的浓度并计算其它药动学参数。结果:240min内肝细胞活率>80%,能满足代谢要求;布洛芬低、中、高3种浓度药动学数据Ke为(0.0064±0.0011)、(0.0086±0.009)、(0.0091±0.0015)min-1,t1/2为(110.0562±17.16)、(81.3873±9.2815)、(77.9516±12.1355)min;AUC为(272.9287±35.58)、(448.9899±23.0295)、(2157.6777±318.8730)μg·mL·min-1;CLs为(0.0093±0.0011)、(0.0112±0.0005)、(0.0094±0.0014)mL·min-1。结论:利用原代肝细胞培养技术对布洛芬代谢进行研究,可为临床优化治疗、合理用药等方面提供有价值的实验数据。     

抗结核治疗对肾移植患者钙调酶抑制剂血药浓度的影响

目的:探讨抗结核治疗对肾移植患者钙调酶抑制剂血药浓度的影响。方法:对2例肾移植前、后并发结核感染的患者在抗结核治疗过程中钙调酶抑制剂血药浓度的变化进行分析。患者术后常规进行环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制治疗,单克隆抗体荧光免疫偏振法测定服抗结核药前、后各个时期全血中CsA(或FK506)浓度的变化。结果:利福平可明显降低CsA的血药浓度。该患者的CsA日剂量需增加为原来的3倍以上才可维持较理想的血药浓度;利福喷汀可降低FK506的浓度,但降幅不大。结论:对肾移植前、后并发结核感染的患者应严密监测钙调酶抑制剂浓度,同时注意抗结核药不良反应的发生。     

小诺霉素在小鼠的时辰毒性及时辰药代动力学

小鼠自实验前２Ｗｋ置于标准的明期和暗期下饲养，自由进食饮水。急性毒性昼夜节律实验剂量为小诺霉素７５０ｍｇ．ｋｇ－１，ｉｐ，于１ｄ中６个不同时间给药；选择９：００和２１：００做昼夜ＬＤ５０实验和昼夜药动学实验（剂量为１００ｍｇ．ｋｇ－１，ｉＰ）。结果：小诺霉素的急性毒性呈昼夜节律性变化，明期毒性大于暗期，９：００死亡率（０．７）最高，１７：００死亡率（０．２５）最低。９：００组和２１：００组ＬＤ５０±Ｌ９５分别为５６２．２±４８．４ｍｇ·ｋｇ－１和６７８．１±５３．８ｍｇ·ｋｇ－１。与２１：００组比较，９：００组在用药后０．５和１ｈ血药浓度较高，ＡＵＣ较大，提示小诺霉素毒性的昼夜节律性变化与其药动学昼夜节律变化有关。