人源化鼠嵌合肝动物模型研究进展

动物模型是人类疾病研究、发病机制、药物研发的重要工具,对于困扰人类健康的肝脏疾病还没有理想的动物模型能有效地反映出人类疾病发病的机制。建立人源化鼠嵌合肝动物模型,对于研究人类肝脏疾病的发病机制、疫苗和药物的研发及疾病的诊治等方面都具有十分广阔的应用前景。     

特异性靶向嵌合疫苗研究进展

特异性靶向嵌合疫苗,是用基因工程技术将抗原多肽或蛋白质分子与一些结合APC表面受体的分子融合,通过APC表达受体与配体相互作用,使抗原特异性靶向APC,提高APC对有效剂量抗原摄取和加工处理,从而增强免疫应答反应。     

嵌合抗原受体T细胞的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞是肿瘤免疫治疗领域的新兴疗法。CAR-T细胞技术是对T细胞靶向性、杀伤活性、持久性及其表面特异性位点的基因改造,结合其特异性抗原可促使T细胞活化,起抗肿瘤作用。目前,CAR-T细胞在恶性血液肿瘤治疗方面取得瞩目的疗效,但对于实体肿瘤治疗尚存在诸多困难和挑战。脱靶效应、疗效控制、免疫抑制性微环境等不良事件均影响CAR-T细胞在实体肿瘤中的治疗效果。随着对CAR-T细胞的深入探究,其将为实体肿瘤的治疗提供新手段。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是一种重组的抗原受体,同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。转入CAR的T细胞肿瘤细胞的杀伤不依赖于主要组织相容性复合体(MHC),并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受态,因此CAR-T细胞免疫治疗比传统的T细胞治疗有更多的优势。基于一系列不同肿瘤表面抗原设计重组的CAR-T胞在体内外显示了明显的抗肿瘤效应,尤其是靶向CD19的CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤的临床患者中取得了良的疗效。随着CAR技术的不断优化,CAR-T细胞在肿瘤的细胞免疫治疗中必将发挥更重要的作用。     

异基因嵌合抗原受体T细胞技术的研究进展

自体嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法的应用大大改善了血液系统恶性肿瘤患者的预后。目前国内获批上市的都是自体的CAR-T产品,异基因CAR-T细胞疗法与自体CAR-T细胞疗法相比,拥有更多潜在的优势和前景,但异基因CAR-T细胞疗法也有不足之处：(1)可能会产生危及生命的移植物抗宿主病(GVHD);(2)迅速被宿主免疫系统所清除。本文针对以上问题,从如何选择不同来源的T细胞进行制备,并利用多种基因编辑技术来减少GVHD和增加其抗肿瘤活性方面进行综述。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性淋巴瘤研究进展

恶性淋巴瘤(ML)是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,现有的常规治疗手段主要为化疗和放疗,但不良反应较大,疗效欠佳.嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)疗法是近年来治疗恶性肿瘤的一种新模式,在淋巴造血系统肿瘤治疗上显示了良好的抗肿瘤效应,但CAR-T细胞也会杀伤带有CAR相对应抗原的正常细胞,产生细胞因子风暴等副作用.本文从CAR原理及结构及其在ML中的临床应用和不良反应等方面作简要综述.     

嵌合抗原受体T细胞疗法在类风湿关节炎中的 研究进展

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种由多因素导致的以对称性多关节炎为主要特点的慢性自身免疫性疾病,致残率高,严重影响患者的生活质量。目前,虽然糖皮质激素、可改善病情的抗风湿药物能够通过改善患者体内的炎症环境而发挥治疗作用,但因药物不良反应、药物耐受等因素的存在,寻找新的治疗方法仍是现阶段的研究热点之一。随着基因工程技术的发展,嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）-T细胞疗法在自身免疫性疾病的诊治中展现出一定的应用前景。本文对CAR-T细胞的结构和功能、CAR-T细胞疗法在RA中的研究进展、应用局限性及对策进行综述。     

嵌合抗原受体NK细胞治疗肝细胞癌的研究进展

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌。在过去十年中,HCC治疗领域最令人瞩目的当属新型免疫疗法的蓬勃发展。自然杀伤（natural killer,NK）细胞是免疫系统的一员,在抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）-NK细胞疗法是一种新型的肿瘤免疫疗法,通过基因工程技术使NK细胞能够特异性识别肿瘤相关抗原,从而更精准高效地发挥抗肿瘤作用。本篇综述通过关注CAR-NK的靶点和相关免疫检查点,总结了CAR-NK在HCC治疗中面临的挑战及一些可能的解决方案,并讨论了提高CAR-NK疗效的潜在策略。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)疗法是近年来新兴的免疫治疗方法,在恶性肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤治疗方面取得了较多突破,对难治复发性血液肿瘤患者,其总缓解率显著高于传统化学治疗,为难治复发性血液肿瘤患者带来了新的希望。但CAR-T治疗后的脱靶效应、肿瘤复发等问题仍有待解决。本文就嵌合抗原受体的结构演变及CAR-T的抗肿瘤作用机制、在血液系统恶性肿瘤中的应用、目前面临的问题和解决方案等作一综述。     

器官移植的嵌合机理

移植的目的是希望移植物存活并产生免疫耐受，不需长期使用免疫抑制剂。但如何使得移植物长期存活及产生免疫耐受，其机理仍不清楚。近年来，美国学者Ｓｔａｒｚｌ等人提出了移植免疫耐受的“嵌合机理”〔１，２〕，它使人们对移植免疫的一些问题有了更新的认识。１嵌合...     

嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗胶质母细胞瘤的研究进展

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见、最致命的原发性脑肿瘤.目前GBM的常规治疗包括手术、局部和全身化疗、放疗等,但治疗效果常不理想.嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T细胞)治疗作为一种新的过继性免疫疗法,已经在血液肿瘤治疗中取得了较好的临床效果.CAR-T细胞可穿过血脑屏障,且不通过抗原呈递、不依赖主要组织相容性复...     

嵌合抗原受体T细胞治疗非肿瘤疾病的研究进展

继2017年世界上第一款嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞免疫疗法产品被美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)批准上市之后,人们正式迎来了CAR-T细胞疗法的新纪元[1].作为首个含有基因工程成分的免疫疗法,CAR...     

肝干细胞研究进展

肝干细胞是具有自我更新能力和分化为成熟肝细胞与胆管上皮细胞的双向分化潜能的原始细胞.肝干细胞不仅参与了肝脏的稳态维持、损伤修复和肝再生,而且在肝脏疾病的细胞治疗、人工生物肝及肝导向基因治疗中有着巨大的应用潜能.本文对几种主要类型的肝干细胞及它们的来源、分子标志物等进行了综述.     

肾移植术后受者体内微嵌合状态的研究

目的:探讨肾移植术后受者体内微嵌合状态与移植肾功能、排斥反应之间的关系.方法:采用对人类性别决定基因SRY扩增的巢式PCR方法,对接受79例男性供肾的女性肾移植患者外周血的微嵌合进行检测分析.结果:总的微嵌合发生率为55.70%(44/79),其中移植后6个月内微嵌合的发生率为35.71%,6～18个月内发生率为46.67%,18个月以上发生率为71.43%.10例患者术后14 d至6个月连续观察发现微嵌合的出现呈波纹式动态变化.嵌合阳性患者的排斥反应发生次数明显少于嵌合阴性患者(P＜0.05),但二者血肌酐值差别无显著性(P＞0.05).结论:微嵌合阳性患者的排斥反应发生率明显降低.     

嵌合纤溶酶原激活剂的研究

纤溶酶原激活剂有组织型和尿激酶型两类(tissue-plasminogen Activator,t-PA)(urokinase-plasminogen Activator,u-PA)。两者均属丝氨酸蛋白酶家系,通过水解纤溶酶原为纤溶酶参与血栓溶解。嵌合纤溶酶原激活剂(chimeric plasminogen Activotor,CPA)是指用基因工程的手段将t-PA和u-PA分子中的不同功能区域融合后得到的具有激活纤溶酶原活性的嵌合蛋白。     

器官移植术后嵌合现象的研究

选择3例接受男性移植物的女性移植患者作为研究对象，其中1例小肠移植，2例肾移植患者，利用PCR技术扩增Y染色体特异性DNA片段，结果在小肠移植女性受体外周血及皮肤组织中出现Y染色体特异性DNA片段，肾移植外周血中也出现Y染色体特异性DNA片段，表明在器官移植术后存在着供体细胞向受体组织的移居嵌合。联合的发现不仅丰富了免疫耐受的理论，而且对移植临床具有指导意义。促进嵌合的出现及保持嵌合的平衡，将有利于防治排异反应和GVHD。     

利用bcl-2抗Fas凋亡特性联合Fas抗体促进人鼠嵌合肝中人肝细胞的增殖

目的 移植bcl-2转基因HepaRG细胞到小鼠体内,并联合使用Jo2抗体诱导鼠肝细胞凋亡策略,促进人鼠嵌合肝中人肝细胞的增殖.方法 SCID鼠经脾移植2×106 bcl-2转基因HepaRG细胞,移植后1d始腹腔注射0.2mg/kg Jo2抗体,每周1次,持续10周为实验组;移植未转染bcl-2基因的HepaRG细胞,同样给予Jo2 抗体腹腔注射为对照1组,移植未转染bcl-2基因的HepaRG细胞,未腹腔注射Jo2抗体为对照2组,建立人鼠嵌合肝动物模型.从2周开始,后4、8、12、16、20、24周,分别采用免疫组化、免疫荧光和逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测不同时相点实验组和对照组嵌合肝中肝组织人清蛋白以及人清蛋白mRNA,并用酶联免疫法(ELISA)定量检测鼠血清人清蛋白的含量.结果 实验组和对照组小鼠均能存活至24周,鼠肝组织和血清中均能检测到清蛋白的表达.实验组肝组织和血清人清蛋白的表达均可持续到24周,人血清清蛋白高峰值为95.32ng/mL,出现在16周;而对照1组肝组织和血清人清蛋白的表达可持续到20周,人血清清蛋白高峰值为42.37ng/mL,出现在12周;对照2组肝组织和血清人清蛋白的表达可持续到12周,人血清清蛋白高峰值为22.91ng/mL,出现在8周.结论 利用bcl-2抗Fas凋亡特性,转染bcl-2基因的HepaRG细胞移植并联合小剂量Jo2抗体腹腔注射SCID鼠,有利于人鼠嵌合肝中人肝细胞的增殖和存活.