PARP-1与PD-1、PD-L1在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义

目的 探讨多聚ADP核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)与程序性死亡蛋白(programmed cell death protein-1,PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)在子...     

PD-1及其配体PD-L1与乳腺癌的研究进展

乳腺癌近期研究显示,一些侵袭性三阴性乳腺癌具有免疫原性,对化疗有抵抗力,预后不良.程序性死亡因子1(programmed death 1,PD-1)及程序性死亡因子配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)近年来已成为肿瘤免疫治疗的研究热点.免疫治疗在恶性黑色素瘤、肺癌等肿瘤中疗效满意,由...     

肿瘤相关免疫细胞介导PD-1/PD-L1抑制剂耐药关联因素的研究进展

<正>全球恶性肿瘤发病率和死亡率仍持续上升,已成为威胁人类健康的主要疾病之一。近年来,针对恶性肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)因临床效果显著而备受瞩目。目前,程序性死亡因子1(programmed death 1,PD-1) ICIs(pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab)和程序性死亡因子配体1(programmed death ligand 1,PD-L1) ICIs(durvalumab、atezolizumab、avelumab)已被美国食品药品监督管理局获批用于肿瘤治疗,但PD-1/PD-L1 ICIs只对少数患者产生长期疗效,大多数患者会出现原发性或继发性耐药。PD-1/PD-L1 ICIs耐药机制复杂,仍然知之甚少。临床前研究表明,浸润性肿瘤相关免疫细胞相较于癌细胞在PD-1/PD-L1 ICIs耐药中扮演着更为重要角色,决定着ICIs的功效^[1]。因此,探究肿瘤相关免疫细胞介导肿瘤PD-1/PD-L1 ICIs耐药相关因素,对于深入研究耐药机制、实现...     

PD-L1/PD-1通路在宫颈癌中的研究进展

程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）和程序性死亡配体1（PD-1 ligand,PD-L1）共同组成T细胞介导的适应性免疫过程中的协同刺激信号通路。肿瘤发生时,T细胞表面的PD-1受体与肿瘤细胞表面表达的PD-1配体结合,通过抑制T细胞活性及其增殖、分化影响肿瘤细胞对常规治疗的耐受及肿瘤患者远期预后。据报道PD-L1在宫颈癌等多种肿瘤中过高表达,提示PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的发生、发展及转归,因此阻断该通路或许成为肿瘤靶向治疗的一个具有划时代意义的创新。本文就PD-1/PD-L1信号通路的作用机制和与宫颈癌之间的关系进行综述,探讨该通路相关的免疫疗法在宫颈癌临床治疗中的意义。     

冠心病患者CD8、PD-1、PD-L1、TGF-β1、MMP-14血浆含量与冠状动脉狭窄程度的相关性分析及预测价值

目的 借助生物信息学分析和临床样本检测,探究人血浆白细胞分化抗原(CD8)、程序性死亡受体-1(pro-grammed cell death protein-1,PD-1)、细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)、转化生长因子-β1(transforming ...     

PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

肺癌目前是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤,其中大约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。近年来免疫治疗成为了继手术、放疗、化疗等治疗后的新型治疗方向。随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入,通过阻断程序性死亡因子1(programmed cell death 1,PD-1)及其配体1(PD-1 ligand,PD-L1)构成的PD-1/PD-L1通路,证实了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者生存的相关性,以及PD-L1作为疗效预测标志物的价值。本文就PD-1/PD-L1抑制剂用于NSCLC治疗综述如下。     

错配修复蛋白及PD-L1在弥漫浸润型胃癌中的表达及意义

目的:研究DNA错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白MLHl、PMS2、MSH2、MSH6及程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)在弥漫浸润型胃癌中的表达及意义.方法:选取2017年1月～2019年8月我院收治的弥漫浸润型胃癌33例,收集病理资料,免疫组化...     

抗PD-1/PD-L1治疗在肿瘤治疗中的研究进展

 程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1, PD-1)和程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)是一对免疫共抑制分子。以PD-1/PD-L1为靶点的药物重新激活了机体自身的抗肿瘤免疫并且在多种肿瘤中取得了良好而持久的疗效。然而,如何预测患者是否对治疗敏感及如何联合其他治疗提高抗PD-1/PD-L1治疗的反应率目前尚无定论。本文主要综述了PD-1/PD-L1通路的作用机制、抗PD-1/PD-L1治疗的研究进展,并探讨了预测抗PD-1/PD-L1疗效的生物标记物及联合免疫治疗的进展。     

乳腺癌PD-L1表达及临床意义

目的 探讨细胞程序性死亡-配体1(Programmed cell death-ligand1,PD-L1)在乳腺癌(Breast cancer, BC)组织中的表达及其与临床病理特征之间的联系。方法 收集40例乳腺癌患者的肿瘤组织与癌旁组织,采用免疫组织化学染色法(Immunohistochemical, IHC)检测PD-L1的表达;收集乳腺癌患者发病年龄、组织学分级、肿瘤分子表型的雌激素受体(Estrogen receptor, ER)、孕激素受体(Progesterone receptor, PR)、人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)状态和淋巴结转移等病理资料,分析PD-L1水平与临床病理的相关性。结果 乳腺癌患者肿瘤组织中PD-L1的阳性表达率为62.5%,而癌旁组织中的阳性表达率为22.5%,同时临床病理显示PD-L1阳性表达与乳腺癌患者的组织学分级及淋巴结转移密切相关(P<0.05),与乳腺癌患者发病年龄、肿瘤分子表型的ER、PR、HER2状态无相关性。结论 乳腺癌患者肿瘤组织中PD-L1...     

免疫检查点抑制剂相关性肝损伤的研究进展

<正>免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICI)是一种新型的抗肿瘤免疫治疗药物,它以程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)及其配体-1(Programmed cell death-1ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)等作为作用靶点,阻止T细胞表面受体与其配体相结合,     

PD-L1蛋白的表达、纯化与鉴定

目的克隆人PD-L1的基因,纯化Flp-In CHO系统表达PD-L1蛋白.方法用RT-PCR方法制备PD-L1基因,以哺乳细胞高效表达质粒载体pSec/WG为载体构建重组PD-L1/pSec/WG质粒,重组体用载体上的通用引物为测序引物,鉴定克隆的正确性.再将鉴定过的重组质粒用脂质体法转化转染Flp-In CHO细胞收集上清,G蛋白亲和层析法纯化蛋白.用免疫印迹法鉴定转化细胞所分泌上清的PD-L1基因的表达.结果正确构建了PD-L1/pSec/WG重组质粒,并且在转化细胞所分泌的上清中检测出了PD-L1基因的表达.亲和层析法成功纯化出PD-L1蛋白,分子量为40×10 3.结论成功地构建了PD-L1/pSec/WG重组质粒,纯化出PD-L1蛋白,可进行下一步mAb制备,进一步研究其功能.     

PD1:PD-L1/PD-L2通路在结核感染中的免疫作用

PD-1：PD-L1／PD-L2通路在肿瘤和某些感染性疾病中发挥免疫抑制作用,而在结核病中的免疫作用尚不明确。结核菌感染后,免疫细胞上PD-1：PD-L1／PD-L2通路高表达,体外实验显示：用该通路的抗体阻断后保护性T细胞增强,而体内免疫作用不明确。PD-1与配体PD-L1结合后可能发挥免疫抑制作用,其中 PD-L1表达受Th1细胞因子调控;PD-1与配体PD-L2结合后可能发挥免疫保护作用,其中PD-L2表达受Th2型细胞因子调控。利用Cas9-CRISPR基因敲除方法分别敲除特定免疫细胞上PD-1、PD-L1和PD-L2,可研究PD-1、PD-L1和PD-L2在结核感染中免疫作用及机制,为结核病的防控提供理论依据。     

人PD-L2(B7-DC)基因的克隆及其IgV+C段的原核表达

目的:克隆hPD-L2(B7-DC)基因并表达其IgV C段。方法:从人外周血细胞中分离出外周单个核细胞，诱导树突细胞(DC)后通过RT—PCR扩增出全长的PD-L2基因片段；经DNA序列测定证实；用聚合酶链反应(PER)技术克隆其胞外段hPD—L2(IgV C)，构建原核表达载体PGEX-4T-3／h PD-L2(IgV C)，并在大肠杆菌BL21-RIL中表达。结果:构建了其PD-L2(IgV C)片段的原核表达载体；将转化菌BL21-RIL诱导表达后经SDS-PAGE电泳分析显示在50kd处有hPD-L2(IgV C)／GST(Glumthmne S-transferase)融合蛋白的高效表达。结论:PD-L2(B7-DC)基因的克隆及其胞外段PD-L2(IgV C)的克隆和表达为PD-L-PD-1途径的深入研究奠定了坚实的基础。     

冠心病患者外周血T淋巴细胞PD-L1的表达及意义

目的研究程序性死亡配体-1(PD-L1)在冠心病患者外周血中T淋巴细胞上的表达及意义。方法按照WHO关于冠心病诊断标准,将实验分为稳定型心绞痛(SA)组(n=23)、急性冠脉综合征(ACS)组(n=21)和正常对照组(n=18),三组均经冠状动脉造影证实。采集三组人群的外周血,用流式细胞技术及RT-PCR技术测定T淋巴细胞PD-L1蛋白及mRNA表达情况。结果与正常对照组比较,SA组和ACS组外周血T淋巴细胞PD-L1蛋白及mRNA表达水平均显著升高(P<0.01);但SA组与ACS组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论冠心病患者外周血T淋巴细胞PD-L1表达上调,其可能在动脉粥样硬化斑块形成过程中起作用。     

共刺激分子PD-L1在鼻咽癌组织中的表达和意义

目的探讨共刺激分子PD-L1在鼻咽癌组织的表达和临床意义,以及PD-L1的表达和鼻咽癌Foxp3+淋巴细胞增多的相关性。方法采用免疫组化方法检测共刺激分子PD-L1在64例鼻咽癌的肿瘤组织和20例慢性鼻咽炎组织的表达情况及Foxp3+淋巴细胞的分布。结果 PD-L1在鼻咽癌组织中阳性表达率为67.2%,明显高于其在慢性鼻咽炎组织中的表达,差异具有统计学意义(P<0.05)。PD-L1的阳性表达与鼻咽癌病人性别、年龄、临床分期及是否转移等指标均无显著相关性(P>0.05),但与鼻咽癌组织中Foxp3+淋巴细胞增加有关,差异有统计学意义(P<0.05),并且鼻咽癌PD-L1的表达也与Foxp3+/CD8+淋巴细胞比率增加正相关(P<0.05)。结论鼻咽癌组织PD-L1在鼻咽癌组织中高表达,并与瘤内的调节性T细胞升高及CD8+细胞下降有关,其可能在鼻咽癌的发展中起到一定作用,有望成为免疫治疗的一个新靶点。     

PD-L1和 PD-1在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的：探讨程序性死亡配体-1（PD-L1）和程序性死亡受体-1（PD-1）在胃癌组织中的表达及其与患者临床病理特征的关系。方法收集151例行胃癌根治术患者的肿瘤组织标本及其对应的74例转移淋巴结标本,以及20例癌旁组织标本,采用免疫组织化学法检测其中 PD-L1和 PD-1蛋白表达,并分析其与患者各项临床指标关系。结果 PD-L1和PD-1在胃癌细胞及癌间质淋巴细胞表达较癌旁组织明显升高,阳性率分别为60.93%和38.41%;癌旁组织不表达 PD-L1和 PD-1;在转移淋巴结的表达与对应肿瘤组织一致,一致率分别为82.43%和87.84%。胃癌组织 PD-L1和 PD-1表达不相关。PD-L1表达与 pTNM 分期、浸润层面、淋巴结转移情况及脉管癌栓相关（P <0.05）,PD-1与各临床指标不相关。结论 PD-L1和 PD-1在胃癌组织中表达显著升高,并与胃癌患者临床病理特征密切相关;PD-L1可能成为预测胃癌进展和预后的新分子标志物,阻断 PD-L1/ PD-1信号通路有望成为胃癌免疫治疗的新策略。     

抗原修复液pH值和抗体浓度对免疫组织化学技术检测PD-L2染色结果的影响

目的:探讨不同浓度抗体和不同pH值的抗原修复液对免疫组织化学反应结果的影响,以提高免疫组织化学染色阳性率.方法:采用3种不同抗体浓度作预处理后,分别在pH值6.0和pH值9.0条件下,进行免疫组织化学SP法检测PD-L2分子在食管磷状细胞癌组织中的免疫组织化学染色效果.结果:PD-L2抗体稀释浓度1∶400的免疫组化染色效果优于抗体浓度1∶800;pH值9.0的抗原修复液处理后的免疫组化染色效果优于pH值6.0的抗原修复.结论:PD-L2抗体稀释浓度1∶400,pH值9.0抗原修复液处理后的免疫组化染色效果最佳,既可提高免疫组织化学反应阳性表达率,又能提高制片质量,是理想的检测PD-L2分子免疫组织化学反应的优化方案.     

食管鳞状细胞癌(ESCC)中PD-1/PD-L1/PD-L2的表达与临床因素及预后的相关性

 目的 检验程序性细胞死亡分子1（programmed cell death-1,PD-1）/PD配体1（PD ligand-1,PD-L1）/PD配体2（PD-L2）在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者中的表达,并评估其与临床特征及预后的关系。方法 收集2007年1月至12月在复旦大学附属中山医院胸外科接受手术治疗的325例食管肿瘤患者的临床数据,通过免疫组织化学染色分析石蜡包埋的肿瘤样品及部分对应的癌旁组织中PD-1、PD-L1和PD-L2的表达,用免疫反应评分并分析其与临床特征及预后的关系。结果 PD-1、PD-L1、PD-L2三者阳性表达率分别为12.0%、52.6%、32.9%,PD-L（P<0.001）、PD-L1（P<0.001）、PD-L2（P=0.023）在癌旁组织和癌组织中的表达有差别。PD-L1的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.006）相关,PD-L2的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.002）及淋巴结转移（P=0.044）相关,与其他临床因素的相关性无统计学意义。PD-1（P=0.500）、PD-L1（P=0.058）、PD-L2（P=0.096）单阳性与患者生存状况均无明显关联。但三者表达均阴性的患者预后要显著优于仅其中一个因子表达阳性（HR=1.669）或二个以上因子表达阳性的患者（HR=1.606）。结论 PD-L1和PD-L2与ESCC患者的多个临床特征有关。虽然PD-1、PD-L1、PD-L2各自与患者预后之间无统计学意义关联,但表达均阴性的患者预后相对较好。     

肝胆肿瘤组织中PD-L1的表达水平及临床病理研究

目的 调查肝胆恶性肿瘤组织内程序性死亡受体（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）的表达情况,并研究HCC中PD-L1的表达与临床病理参数间的关系。方法 选取2018年1月1日—2018年10月31日于东方肝胆外科医院接受手术、由同一病理科医师诊断的行PD-L1免疫组织化学染色的肝胆肿瘤病例,收集临床病理参数、比较分析PD-L1在不同瘤种之间的表达差异;再选取HCC病例,统计分析HCC组织内PD-L1的表达与临床病理参数间的关系。结果 HCC、ICC、cHCC-CCA、肝外胆管癌肿瘤组织内PD-L1的阳性率分别为为21.6%、29.7%、14.3%和6.9%;HCC组织内PD-L1的表达与年龄、性别、AFP阳性、HBsAg阳性、肝硬化有无、肿瘤大小、子灶有无无关。双表型HCC的PD-L1阳性率明显高于其他组织学亚型（P=0.018）;PD-L1阳性组的MVI阳性率高于PD-L1阴性组的MVI阳性率（P=0.003）;PD-L1阳性组的Ⅲ～Ⅳ级分化比例高于PD-L1阴性组的Ⅲ～Ⅳ级分化比例（P=0.016）;PD-L1阳性组的CK-19阳性率高于PD-L1阴性组的CK19阳性率（P=0.035）;PD-L1阳性组的T3期比例高于PD-L1阴性组的T3期比例（P=0.004）。结论 HCC组织内PD-L1的表达与组织学亚型、MVI、组织学分级、CK19表达、T分期有关,推测PD-L1的高表达可能与肝脏干/祖细胞有关、未来需要进一步分子生物学实验验证。