(3S,4S)-3-氨基-4-氨羰氧甲基-2-吖叮啶酮-1-磺酸钠衍生物的合成与抗菌活性

以(3S,4S)-3-氨基-4-氨羰氧甲基-2-吖叮啶酮-1-磺酸钠为母核,选择D-(-)-2-(7或8-甲氧基香豆素-3-甲酰胺基)-2-苯或4-羟基苯乙酸和D-(-)-α-(4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯或4-羟基苯乙酸作为边链,合成6个新的单胺菌素衍生物:(3S,4S)-3-[D-(-)-2-(8或7-甲氧基香豆素-3-甲酰胺基)-2-(苯或4-羟基苯)乙酰胺基]-4-氨羰氧甲基-2-吖叮啶酮-1-磺酸钠Ⅳ_(1-4);(3S,4S)-3-[D-(-)-α-(4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰胺基)-2-(苯或4-羟基苯)乙酰胺基]-4-氨羰氧甲基-2-吖叮啶酮-1-磺酸钠Ⅳ_(5-6)。初步体外抑菌试验表明,化合物Ⅳ_5,Ⅳ_6对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性。     

（3S,4S）—3—氨基—4—氨羰氧甲基—2—吖叮啶酮—1—磺酸钠的合成

卡芦莫南(Carumonam)是继氨曲南之后上市的第二个单胺菌素药物,该药对革兰氏阴性菌尤其对绿脓杆菌有很强的抗菌活性,对β-内酰胺酶有较高的稳定性。(3S,4S)-3-氨基-4-氨羰氧甲基-2-吖叮啶酮-1-磺酸钠(Ⅱ)是卡芦莫南的关键母核,我们选用维生素C为原料经15步反应得(Ⅱ),并对其合成方法和反应条件进行了研究和改进。     

单胺菌素衍生物的合成

以6-取代香豆素-3-甲酸、D-(-)-取代苯甘氨酸及L-苏氨酸为原料,合成了(3S,4S)-3-(6-取代香豆素-3-甲酰胺基-)-4-甲基-2-吖啶丁酮-1-磺酸钾(Ⅰ_(a-f)),(3S,4S)-3-(D-(-)-α-(6-取代香豆素-3-甲酰胺基-)苯乙酰胺基-)4-甲基-2-吖啶丁酮-1-磺酸钾(Ⅱ_(a-f))及(3S,4S)-3-(D-(-)-α-(6-取代香豆素-3-甲酰胺基-)对羟基苯乙酰胺基-)4-甲基-2-吖啶丁酮-1-磺酸钾(Ⅲ_(a-f))。初步体外抑菌试验结果表明,化合物Ⅱ_(a-f)及Ⅲ_(a-f)均有不同程度的广谱抗菌活性,化合物Ⅰ_(a-f)未显示明显的抗菌活性。     

4-芳环及芳杂环胺甲基酚类化合物的合成

为了寻找新的抗心律失常药物,本文根据常咯啉部分结构特征,设计并合成了24个4-芳环及芳杂环胺甲基酚类化合物。对其中大部分化合物进行了抗心律失常和抗胆碱动物试验,发现四个化合物:4′-甲氧基-4-羟基-3,5-双吡咯烷甲基-联苯(Ⅳ_(12)),4-(2-噻吩甲酰基)-3,5-双吡咯烷甲基-苯酚盐酸盐(Ⅸ_1),4-(1-咪唑)-3,5-双吡咯烷甲基-苯酚盐酸盐(Ⅸ_3)4-苄基-2-[1-(4甲基-哌嗪)甲基]-苯酚盐酸盐(Ⅸ_4),其抗心律失常活性均强于常咯啉。     

3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性

目的:研究3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性,寻找活性强、不良反应小的新型抗炎药物。方法:1-苯氧羰基-5-甲基-2-吲哚酮在4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与对氨磺酰基苯甲酰氯反应,生成1-苯氧羰基-3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮(Ⅲ1),再与相应的胺(氨)发生胺解反应,并经盐酸中和得到化合物Ⅲ2-9。结果:合成了9个未见文献报道的化合物Ⅲ1-9,其结构经IR、1HNMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型测试显示,6个目标化合物Ⅲ2,4,5,7-9具有明显的抗炎活性,角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅲ2,7,8具有一定的抗炎活性;所有受试目标化合物的胃肠道不良反应均显著小于阳性对照药双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P0.05)。结论:3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应小。     

5α -雄甾-2-烯-17-酮羟溴化反应产物的探讨

本文报道了5 -雄甾-2-烯-17-酮(Ⅱ)羟溴化反应产物的分离与结构。除正常产物2β-羟基-3 -溴-5 -雄甾-17-酮(Ⅳ)外,三个付产物(Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc)的结构均经波谱及化学方法确证。它们分别为2β.3 -二溴-5 -雄甾-17-酮(Ⅳa),3 -溴-4β-羟基-5 -雄甾-17-酮(Ⅳb)和3 -羟基-4β-溴-5 -雄甾-17-酮(Ⅳc)。实验结果表明表雄酮的3-对甲苯磺酸酯(Ⅰ)经2.4.6-三甲基吡啶热消除法制备Ⅱ时,也生成并伴有5 -雄甾-3-烯-17-酮(Ⅲ)。     

1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代哌嗪类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的:寻找活性强、毒性低的新抗肿瘤化合物。方法:以哌嗪为起始原料,通过与［二-(4-氟苯)］甲基氯反应得到 1-［二-(4-氟苯)甲基］哌嗪Ⅰ,Ⅰ分别通过烷基化、烷基二硫代甲酰化、酰基化和Mannich反应在哌嗪的4-位引入具有抗肿瘤活性的基团,得到 9 个未见文献报道的 1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代哌嗪衍生物Ⅱa-i。通过SRB法和MTT法测试了它们对 8 种瘤株生长的抑制率。结果:改进了关键中间体Ⅰ的制备方法,使收率由文献的54%提高到74%。初步生物活性实验结果表明, 该类化合物对瘤株 Skov3（人体卵巢癌）较对其它瘤株有较强的抑制率;比较化合物Ⅱc和Ⅱg的结构和活性,可以发现二硫代酯基的存在与否对不同瘤株生长的抑制率有明显影响;4-位引入苄基可使活性有所提高。结论：1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代苄基哌嗪类化合物值得进一步深入研究。     

盐酸3-丙基氨由基色满酮-4-的降压作用

麻醉狗、大鼠iv3-丙基氨甲基色满酮-4-(3-propylaminomethyl-4-chromanone,简称PAMC),麻醉家兔、大鼠十二指肠内注入PAMC,清醒肾型高血压大鼠ip或灌胃给药均有明显的降压作用PAMC的降压作用主要与阻断α肾上腺素受体,兴奋血管的β_2     

1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-苄基哌嗪二盐酸盐的合成和降压作用

本文报导以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,酰氯化后,与苄基哌嗪缩合为酰胺,以氢化锂铝还原为1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-苄基哌嗪,最后制成二盐酸盐。药理试验表明本品具有较明显的降压作用。急性降压约为原水平的50%,持续时间为1～2小时。     

艾拉莫德的合成工艺改进

目的 改进艾拉莫德合成中的胺基甲酰化反应工艺.方法 通过活性酯法,甲酸(2)与N,N-羰基二咪唑(CDI)反应得到中间态甲酰基咪唑(33),再与起始原料2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐(44)缩合得到甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮(5),收率由67.3％...     

（3S，4S）－3－取代酰胺基－4－取代甲基－2－吖叮啶酮－1－磺酸钠的合成研究

为了探索单胺菌素４位甲基上引入电负性不同的吸电子取代基对于抗菌活性的影响，我们合成了四个未见文献报道的单胺菌素化合物（Ｕ－１～Ｕ－４）。初步体外抑菌试验表明：上述化合物的抗菌活性低于对照品氨曲南。     

（3S，4S）－3－取代酰胺基－4－取代甲基－2－吖叮啶酮－1－磺酸钠的合成研究

为了探索单胺菌素４位甲基上引入电负性不同的吸电子取代基对于抗菌活性的影响,我们合成了四个未见文献报道的单胺菌素化合物（Ｕ－１～Ｕ－４）。初步体外抑菌试验表明：上述化合物的抗菌活性低于对照品氨曲南。     

(3R,4R,5S)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的合成

目的：(3R,4R,5S)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯是合成抗流感病毒新药奥塞米韦的关键中间体,本文对其不对称合成方法进行研究和改进。方法：以(-)莽草酸为起始物,经酯化、转酮化、还原开环、环氧化等6步反应生成立体专一的目标产物。结果：产物的化学结构经FT-IR,^1HNMR和^13CNMR得以确证。结论：本方法较文献方法反应条件温和,产率提高且成本降低。     

4-乙酰氨基-3-（3-戊氧基）苯甲酸的合成

目的改进可能具有抗流感病毒活性的化合物4-乙酰氨基-3-（3-戊氧基）苯甲酸的合成方法。方法以间羟基苯甲酸为原料,经酯化、硝化、催化氢化、烷基化、酰化及水解6步反应制备4-乙酰氨基-3-（3-戊氧基）苯甲酸。结果甲酯化收率86.9%;硝化反应采用硝酸/乙酸酐混酸作硝化试剂,收率23.5%;硝基还原用质量分数5%钯-碳作催化剂催化氢化,收率95.8%;烷基化反应中先使酚羟基与氢化钠成盐,然后再与3-溴戊烷反应,收率44.4%;酰化反应用DMAP作催化剂,采用向碎冰上倾倒反应液使产物析出的后处理方法,收率82.8%;酯水解中改用丙酮做溶剂,反应时间由15h缩短至4h,收率86.8%。各中间体和目标化合物结构经1H-NMR确证。结论改进的反应条件缩短了反应时间,简化了后处理步骤,为今后该类流感药物的研发奠定了基础。     

(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的合成工艺研究

目的 对(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇合成工艺进行研究。方法 以3-戊酮为起始原料,经Mannich反应、手性拆分、Grignard反应等步骤合成(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇,并对化学拆分进行工艺优化。结果 合成(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇,总收率为30.6%。结论 工艺改进后提高了目标产物的收率,同时也减少了原料的浪费。     

(-)-(2R,3S)-3-苯基-2,3-环氧丙酸甲酯的不对称合成

以反式肉桂醇为原料,经Sharpless不对称环氧化,产生所需的两个手性碳(2S,3S)后,产物经氧化、酯化即得标题产 物(-)-(2R,3S)-3-苯基-2,3-环氧丙酸甲酯(1),三步总收率28.4％,所得产物的ee值>95％。     

(2S,4S,5S)-3,4-二甲基-5-苯基-2-对二甲氨基苯基恶唑烷晶体结构的研究

目的：测定（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３，４－二甲基－５－苯基－２－对二甲氨基苯基恶唑烷的光谱和晶体结构。方法：Ｘ－射线晶体衍射法。结果：晶胞参数为ａ＝６０７８３（４），ｂ＝１９００４２（３），ｃ＝１４３４２１（２），Ｖ＝１６２４３３，Ｚ＝４，Ｆｗ＝２６８２８，计算得，Ｄｃ＝１０３２ｇ／ｃｍ３，结构偏离因子为Ｒ＝００５８，Ｒｗ＝００５３。结论：标题化合物属于正交晶系，空间群为Ｐ２１２１２１。     

(E)-3-[(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴)苯基]丙烯酰胺类化合物的合成与表征

目的：对阿魏酸进行结构修饰,以得到有更强抗炎活性、对COX-2有较高选择性、代谢稳定且不良反应较小的化合物。方法：以香草醛为主要原料,经溴化、knoevenagel反应、乙酰化、酰氯化、酰胺化五步反应,合成目标化合物。结果：合成5个化合物,经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱分析证实与目标化合物结构一致。结论：该合成方法具有原料易得、操作简便、产率较高等优点。