肠道菌群与脑卒中的因果关联：一项两样本孟德尔随机化分析

目的 利用孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法探究肠道菌群与脑卒中的因果关联。方法 采用公共数据库MiBioGen研究的肠道菌群全基因组关联分析研究（genome wide association study,GWAS）数据（n=13 266）和IEU Open GWAS数据库的脑卒中GWAS数据,根据预设的阈值提取与肠道菌群属水平相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量（instrumental variables,IVs）。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比（odds ratio,OR）和95%置信区间（confidence interval,CI）评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验验证结果的稳定性和可靠性。结果 LachnospiraceaeFCS020group属、LachnospiraceaeNK4A136group属?RuminococcaceaeUCG004属和Intestinimonas属丰度的升高可降低脑卒中的患病风险,OR（95%CI）分别为0.914（0.845~0.988）、0.909（0.838~0.985）、0.919（0.849~0.995）、0.924（0.866~0.987）。Allisonella属、Gordonibacter属、Paraprevotella属和Streptococcus属丰度的升高可增加脑卒中的患病风险,OR（95%CI）分别为1.103（1.039~1.171）、1.056（1.009~1.105）、1.078（1.013~1.147）、1.110（1.020~1.209）。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的IVs,且可剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论 LachnospiraceaeFCS020group属?LachnospiraceaeNK4A136group属?RuminococcaceaeUCG004属和Intestinimonas属有益于预防脑卒中的因素可降低发病风险;而Allisonella属、Gordonibacter属、Paraprevotella属和Streptococcus属作用因素相反,与脑卒中发生呈正相关。益生菌治疗脑卒中可能成为未来临床或机制方面研究的趋势。     

运用孟德尔随机化探索肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病的因果关联

目的 采用孟德尔随机化分析方法探讨肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之间的因果关联。方法 肠道微生物群的遗传工具变量是从18 340例参与者的全基因关联研究确定的,NAFLD的汇总统计数据来自FinnGen数据库,该数据库提供了894例NAFLD病例的数据和217 898例对照,使用IVW方法作为主要分析,为了检验结果的稳健性,还采用了MR-Egger法、WM法、Simple Mode法、Weighted Mode法进行了孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果 丙型变形菌纲IVW结果显示(OR=0.621,95%CI=0.412～0.934,P=0.022);肠杆菌科IVW结果显示(OR=1.481,95%CI=1.069～2.053,P=0.018);毛螺菌科IVW结果显示(OR=1.405,95%CI=1.036～1.904,P=0.029);普氏菌属7 IVW结果显示(OR=0.834,95%CI=0.714～0.974,P=0.021);普氏菌属9 IVW结果显示(OR=1.251,95%CI=1.025～1.527,P=0.027);脱硫弧...     

基于两样本孟德尔随机化分析的肠道菌群与衰弱的关联性研究

目的 基于两样本孟德尔随机化(MR)分析探讨肠道菌群与衰弱之间的关联性。方法 分别从MiBioGen数据库、IEU OpenGWAS Project数据库获取肠道菌群样本、衰弱样本的全基因组关联研究(GWAS)数据。以肠道菌群作为暴露因素,衰弱作为结局,与各类肠道菌群相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量。筛选合格的工具变量后,分别采用逆方差加权(IVW)法、加权中位数(WM)法、MR-Egger检验进行两样本MR分析。采用Cochran′s Q检验、MR-Egger截距测试、留一分析进行敏感性分析。结果 拟杆菌纲(IVW法：OR<0,P<0.05)和拟杆菌目(IVW法：OR<0,P<0.05)是衰弱发生的保护因子,β变形菌纲(IVW法及WM法：OR>0,P<0.05)、伯克氏菌目(WM法：OR>0,P<0.05)、真杆菌属(Coprostanoligenes组)(IVW法及WM法：OR>0,P<0.05)和梭状芽孢杆菌属(Innocuum组)(IVW法：OR>0,P<0.05)是衰弱发生的危险因子。Cochr...     

失眠与抑郁症之间的因果关联研究：孟德尔随机化分析

目的 本研究运用两样本孟德尔随机化(mendelian randomization, MR)研究来揭示失眠与抑郁症之间的双向因果关系,为失眠和抑郁症的预防提供新思路。方法 本研究基于欧洲人群失眠和抑郁症的大型全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)汇总数据(样本量分别为453 379人和250 215人),利用两样本MR研究,将遗传因素作为工具变量,分析失眠与抑郁症之间的双向因果关系。结果 研究结果显示失眠会导致患抑郁症的风险升高,失眠人群患有抑郁症的风险是正常人群的1.757倍(OR=1.757,P<0.001);抑郁症对失眠的效应不显著(OR=1.044,P=0.086)。结论 失眠会导致患抑郁症风险升高,而抑郁症对失眠的效应不显著。因此可以对失眠人群进行干预,降低其患抑郁症的风险。     

高血压与恶性肿瘤的因果关系：一项孟德尔随机化研究

目的 评估14种恶性肿瘤与高血压之间的因果关系。方法 使用全基因组关联研究的公开数据集,从中提取与高血压、14种恶性肿瘤强相关的独立遗传变异作为工具变量进行双向孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）分析,包括随机效应逆方差加权（inverse variance weighted,IVW）、简单模式、加权中位数、加权模式和MR-Egger评估因果效应,通过敏感度分析检验分析结果的有效性和稳健性,并通过多变量MR分析进一步控制混杂因素的影响。结果 在恶性黑色素瘤与高血压的MR分析中,共纳入11个与恶性黑色素瘤强相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）,经Bonferroni校正,基于IVW的结果显示,恶性黑色素瘤与高血压的发生具有因果关系（OR=1.67,95%CI：1.27~2.21,P<0.001）。经Cochran’s Q检验、孟德尔随机多效性残差和异常值检验及MR-Egger截距测试显示工具变量之间均不存在离群值及水平多效性,留一法敏感度分析显示不存在对整体结果有较大影响单个SNP。高血压与白血病的初步分析结果显示二者可能存在关系,但在逐次调整混杂因素后高血压对白血病发生风险的影响不再具有显著性。结论 恶性黑色素瘤可能是发生高血压的危险因素。     

甲状腺功能障碍与前列腺癌的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的：采用两样本的孟德尔随机化（two-sample Mendelian randomization,TSMR）的分析方法,探讨甲状腺功能障碍与前列腺癌之间的因果关联。方法：利用全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）的数据进行分析,暴露因素为甲状腺功能障碍,包括甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减）,结局变量为前列腺癌。采用逆方差加权分析（inverse-variance weighted,IVW）法、加权中位数（weighted median,WM）、MR Egger法进行孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果：甲亢与前列腺癌存在负向的因果关系（IVW:OR=0.015,95%CI=0～0.436）,先天性甲减与前列腺癌存在正向的因果关系（IVW:OR=1.088,95%CI=1.003～1.180）,其他类型的甲减并未发现与前列腺癌存在因果关系。且所有结果均不存在多效性,留一法也提示所得结果稳健。结论：甲状腺功能障碍与前列腺癌存在因果关系,低水平的甲状腺激素可能与前列腺癌风险增加有关,但仍需更大...     

基于孟德尔随机化方法探析衰弱与膝关节骨关节炎的因果关联

目的:采用两样本孟德尔随机化(MR)分析方法来研究衰弱与膝关节骨关节炎(KOA)发病风险的因果关系。方法:获取衰弱指数(FI)和KOA的全基因组关联研究(GWAS)数据,将单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析。通过逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WM)、MR-Egger回归法等方法进行两样本MR分析,以OR值评估FI与KOA之间的因果关系。结果:仅IVW模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.86(1.25～2.76)。使用MR Egger和IVW法进行异质性检验,均提示存在异质性(P<0.005)。采用leave-one-out法进行敏感性分析,显示结果比较稳健。反向MR结果显示IVW、WM模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.09(1.02～1.16),P值=0.01。WM结果显示,OR值(95%CI)为1.07(1.01～1.13)。结论:FI与KOA存在双向因果关联。     

两样本孟德尔随机化分析研究肠道微生物与阿尔兹海默症之间的关系

目的:利用两样本孟德尔随机化探究271种肠道微生物与阿尔兹海默症(AD)的因果关系。方法:采用公共数据库中FIRISK2022研究的肠道微生物全基因组关联研究(GWAS)数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法(IVW)进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验等来验证结果的稳定性和可靠性。结果:Defiluviileaccae科丰度的升高,可能增加AD的患病风险(OR=1.181,95%CI 1.018～1.37)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论:Defiluviileaccae科肠道菌群可能会升高AD的患病风险,并且Ruminococcusgnavus菌群是AD缓解的重要因素。     

茶摄入量与消化系统恶性肿瘤的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的：采用两样本的孟德尔随机化(two-sample mendelian randomization,TSMR)分析方法,探讨茶摄入量与消化系统恶性肿瘤之间的因果关联。方法：在欧洲人群的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)中选择与暴露因素茶摄入量密切相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)作为工具变量。英国生物库联合会(United Kingdom Biobank,UKB)提供了消化系统肿瘤的汇总统计数据作为结局变量,其中包括食道癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌及肝内胆管癌。采用逆方差加权(inverse-variance weighted,IVW)作为主要分析方法,并进行了异质性检验、多效性分析以及敏感性分析以评价研究的可靠性。结果：本研究在全基因组显著性水平(P<5×10^-8)上,共纳入32个独立与茶摄入量相关的SNPs作为工具变量。IVW分析方法显示,茶摄入量与发生肝癌或肝内胆管癌的风险增加相关(OR=1.0019,95%CI=1.0003～...     

基于孟德尔随机化分析的饮酒与缺血性脑卒中PSCI因果关联研究

目的:采用孟德尔随机化分析方法探讨饮酒与缺血性脑卒中认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)之间因果关联.方法:基于孟德尔随机化逆方差加权法(inverse-variance weighted,IVW),利用工具变量如酒精代谢强相关基因ALDH2不同基因型评估饮酒相关暴...     

肠道菌群及其代谢产物对非酒精性脂肪性肝病发病及治疗影响的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为最常见的肝病,在治疗方面尚无特效药.肠道菌群紊乱及内环境失调可以导致肠道黏膜通透性改变,进而通过肠-肝轴使移位的肠道菌群及其内毒素对肝脏产生慢性炎症作用.肠道菌群代谢产物及益生菌、益生元、合生元、粪菌移植均能使NAFLD的症状得到改善.本综述通过查阅国内外文献,总结了肠道菌群影响N...     

维生素D与妊娠剧吐的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的:采用两样本孟德尔随机化研究维生素D与妊娠剧吐之间的因果关联。方法:基于IEU OpenGWAS project网站,搜寻样本量最大的维生素D的GWAS数据集以及妊娠剧吐的GWAS数据集。从ieu-b-4808库中选取维生素D强相关的SNPs,设置P<5×10^-8且连锁不平衡系数0.001及其区域宽度10 000 kb;从finn-b-O15＿EXCESS＿VOMIT＿PREG中选择妊娠剧吐关联SNPs。合并数据集纳入174个SNPs为工具变量。采用随机效应逆方差加权(IVW)、 MR-Egger、加权中值、加权模型等4种回归模型分析维生素D与妊娠剧吐之间的关联。结果:MR-Egger回归截距项是0.005,相应P值为0.513,提示SNPs没有基因多效性。IVW回归结果发现OR(95%CIs)是0.478(0.303～0.753),P值为0.001;MR-Egger、加权中值、加权模型结果与IVW结果类似。IVW和MR-Egger回归的Cochran’s Q值分别为143.733(P=0.893)和143.303(P=0.888),提示SNPs间没有异...     

肠道微生物群与口腔癌发生风险的两样本孟德尔随机化研究

目的 使用孟德尔随机化(MR)分析探讨肠道微生物群与口腔癌风险的相关性。方法 从OPEN GWAS数据库与MiBioGen联盟分别下载口腔癌与肠道微生物群的汇总数据,将IVW方法作为主要的统计学方式,其他4种MR-Egger, Weighted median, Weighted mode和simple mode作为补充方式,采用双样本MR分析探索肠道微生物菌群与口腔癌风险间的因果关系。此外,敏感性分析用于检测异质性和多效性。结果 采用IVW作为主要的统计方法。结果发现,Betaproteobacteria(OR=1.001105,P=0.01576412,95%CI:1.0002078～1.002002)、Alcaligenaceae(OR=1.001249,P=0.01154315,95%CI:1.0002797～1.002219)、Pasteurellales(Pasteurellaceae)(OR=1.000510,P=0.03808085,95%CI:1.0000280～1.000993)、Eubacterium fissicatena group(OR=1.000488,P=0.03155466,95%CI:1.0000431～1.000932)和Desulfovibrio(OR=1.000714,P=0.04466106,95%CI:1.0000170～1.001412)对口腔癌提示有促进作用,而Butyrivibrio(OR=0.9996003,P=0.02473086,95%CI:0.9992516～0.9999492)和Clostridium sensu stricto 1(OR=0.9986777,P=0.001871154,95%CI:0.9978452～0.9995109)对口腔癌提示具有保护作用。结论 MR分析评估肠道菌群与口腔癌之间的因果关系,发现5个菌属(Pasteurellaceae与Pasteurellales同属一种)促进口腔癌的发展,而2个菌属对口腔癌具有保护作用。     

类风湿关节炎与肺栓塞的相关性：一项两样本孟德尔随机化研究

目的 评估类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）与肺栓塞（pulmonary embolism,PE）的相关性。方法 从大规模全基因组关联分析（genome wide association study,GWAS）获取研究数据,选择相互独立且与RA和PE相关的遗传位点作为工具变量。从GWAS中获取361 194例RA患者和9 704 049名对照者、361 194例PE患者和10 721 750名对照者数据。利用逆方差加权法（inverse variance weighted,IVW）、MR Egger、加权中位数法和加权模式进行两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）分析,对RA与PE的相关性进行探讨。应用Cochran Q检验和孟德尔随机多态性残差和离群值（Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier,MR-PRESSO）进行单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）异质性评估。应用MR Egger截距测试检验SNP的水平多效性。利用“留一法”敏感度分析对MR研究是否受单个SNP的影响进行评价。结果 IVW结果显示,RA可显著降低PE风险（β=–0.148,SE=0.063,P=0.018）,且在加权中位数法及加权模式中被证实（β=–0.166,SE=0.051,P=0.001;β=–0.155,SE=0.054,P=0.045）。MR-PRESSO检测和MR Egger截距测试显示工具变量之间不存在异质性及水平多效性;“留一法”敏感度分析亦证实,无单个SNP对整体结果有较大影响。结论 RA在遗传上与PE的风险降低有显著相关性。     

免疫细胞与炎性关节病风险的因果关系: 一项孟德尔随机化研究

目的 运用两样本孟德尔随机化的方法,探讨免疫细胞与炎性关节病风险的因果关系。方法 从Finngen数据库、GWAS catalog数据库获取731种免疫细胞与骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风、银屑病关节炎的数据集。运用逆方差加权法、加权中位数法和MR-Egger法探讨免疫细胞与骨关节疾病的因果关系,并运用Cochran′s Q检验、MR-Egger回归、MR-PRESSO、Leave one out法和Meta分析,评价研究结果的稳定性和可靠性。结果 共得到45个免疫细胞与骨关节炎、35个免疫细胞与强直性脊柱炎、29个免疫细胞与痛风、36个免疫细胞与银屑病关节炎存在潜在因果关系(P＜0.05),其中HLA DR on CD14- CD16⁺ monocyte与强直性脊柱炎存在显著因果关系(P＜6.8×10-5),结果具有稳定性,但Meta分析显示因果关系不显著(OR=1.00,95%CI:1.00~1.00)。结论 本研究从遗传学的角度,初步揭示免疫细胞与强直性脊柱炎为代表的炎性关节病的因果关系,为未来的精准医学和个体化治疗提供重要的理论基础。     

睡眠类型与勃起功能障碍因果关联的两样本孟德尔随机化研究

目的：采用两样本孟德尔随机化方法研究9种睡眠类型（睡眠呼吸暂停、打鼾、失眠、嗜睡、生物钟、睡眠时间、长时间睡眠、短时间睡眠、早上起床）与勃起功能障碍发生风险的因果关系。方法：从已公开发表的全基因组关联研究中获取睡眠类型和勃起功能障碍数据。采用随机效应逆方差加权法、加权中位数法、加权模型法、MR-Egger回归法进行孟德尔随机化分析,同时采Cochran's Q检验、MR-PRESSO及Leave-one-out进行敏感性分析。结果：逆方差加权法结果显示打鼾（OR=3.446,95%CI:1.041～11.406,P=0.042）和失眠（OR=2.277,95%CI:1.114～4.654,P=0.024）是勃起功能障碍的危险因素,其余7种睡眠类型与勃起功能障碍之间无因果关联。敏感性分析表明结果具有稳健性。结论：打鼾与失眠是勃起功能障碍发生的危险因素。     

补铁可能降低阿尔茨海默病的风险：孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化(MR)方法,探究血清铁状态与阿尔茨海默病(AD)的双向因果关联。方法 从公开的IEU Open GWAS数据库中获得血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度(n=23 986)及AD(n=407 089)的全基因组关联分析汇总数据。根据预设条件筛选出与暴露因素强相关的单核苷酸多态性作为工具变量,主要采用逆方差加权法进行双向MR分析,并进行异质性检验、水平多效性分析、敏感性分析,判断结果的稳定性和可靠性。采用多变量MR分析对可能与结局有因果关系的变量进一步研究,以确保该暴露因素对结局的独立影响。结果 单变量MR分析结果显示,血清铁(OR=0.952,95%CI:0.917～0.988,P=0.010)和转铁蛋白饱和度(OR=0.969,95%CI:0.944～0.995,P=0.018)与AD存在负向因果关联;用多变量MR分析校正了3个混杂因素(吸烟、受教育程度、体重指数)后,结果一致,相对稳定。研究结果均未发现异质性和多效性。结论 血清铁和转铁蛋白饱和度水平降低,可能增加AD的患病风险。     

鼻部疾病与COPD的因果关联：两样本孟德尔随机化分析

目的：探讨鼻部疾病与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）之间的因果关系,从而深化对中医理论“鼻为肺之官”的认识。方法：本研究基于全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）的汇总统计数据,利用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法,将遗传因素作为工具变量,分析过敏性鼻炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉与COPD之间的因果关系。结果：研究结果显示,在排除多效性和异质性因素后,遗传因素决定的慢性鼻窦炎与COPD的风险增加有关（IVW:P=0.008 6）;遗传因素决定的鼻息肉与COPD的风险增加显著相关（IVW:P=0.003 2）。未发现过敏性鼻炎、急性鼻窦炎与COPD的关联。结论：慢性鼻窦炎、鼻息肉与COPD的患病风险增加有关,但仍需要进行高级别的随机对照试验研究进一步进行验证。