3—甲基芬太尼和羟甲芬太尼光学异构体的量子化学和QSAR研究

本文利用量子化学半经验MNDO方法研究了一系列3－甲基芬太尼和羟甲芬太尼衍生物，发现由N1和O16构成的负电中心对与受体结合十分重要，而其3位甲基可能与受体上疏水小穴结合，同时影响苯丙酰胺（phA）的位置和空间取向，在此基础上使用偏最小二乘法（PLS）方法进行定量构效关系研究，建立了良好的QSAR模型。证实主要影响活性的因素为phA的空间位置和取向、O16与受体的结合能力以及3位甲基与phA的相对位置。     

3-甲基芬太尼衍生物立体异构体的 QSAR 研究

用比较分子力场分析(CoMFA)方法研究了3-甲基芬太尼和羟甲芬太尼立体异构体的三维定量构效关系(3D-QSAR)。所得CoMFA-QSAR模型有很好的预测能力(γ²_{cros-validated}=0.716,n_{optimalcomponent}=5,γ²_conventional=0.999,s=0.052,F=1305.1),模型中,被研究化合物的构象可能就是其活性构象。以AM1方法进行量子化学计算,获得上述可能活性构象的结构参数及空间位置参数。基于这些参数,用偏最小二乘法(PLS)获得了被研究化合物的QSAR方程。所得PLS-QSAR模型具有较好的预测能力,并且显示被研究化合物的镇痛活性取决于分子中负电性的哌啶氮原子(N_PA)净电荷以及哌啶氮原子、羰基氧原子、1-β-苯环、4-N-苯环、3-甲基和2′-羟基的空间位置。     

羟甲芬太尼立体异构体的晶体结构

对强效镇痛剂羟甲芬太尼的两个光学异构体体cis-(3R,4S,2′R)-羟甲芬太尼(I)和trans-(3R,4R,2′S)-羟甲芬太尼(Ⅱ)进行了X-射线衍射晶体结构分析。两个异构体均有一个sp³N(l)原子和一个sp²N(7)原子。哌啶环呈椅式构象,顺式异构体I的3-甲基处于直立键,4-N-苯基丙酰胺基处于平伏键;反式异构体II的3-甲基与4-N-苯基丙酰胺基均处于平伏键。在I分子中,C(4)原子与4-丙酰胺基组成的平面与N-苯环平面近似相互垂直,而在II中,两平面的二面角近似为100℃。两异构体分子中均存在分子内氢键O(1)一H…N(1),反式异构体II还存在分子间氢键O(1)一H(A)…O(2)(B)。     

HPLC和~1HNMR分析确定cis－A－和cis－B－羟甲芬太尼的组成和构型

羟甲芬太尼（１）是一个强效的镇痛剂和高亲和、高选择性的阿片μ受体激动剂。通过ＨＰＬＣ和１ＨＮＭＲ分析，ｃｉｓ－Ａ－ｌ被确定为由等量的ｃｉｓ－（＋）－（３Ｒ，４Ｓ，２＇Ｓ）－ｌ和：ｃｉｓ－（—）－（３Ｓ，４Ｒ，２＇Ｒ）－１组成的外消旋体，ｃｉｓ－Ｂ－ｌ被确定为由等量的ｃｉｓ－（—）－（３Ｒ，４Ｓ，２＇Ｒ）－１和ｃｉｓ－（＋）－（３Ｓ，４Ｒ，２＇Ｓ）－１组成的外消旋体。     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED_(50)0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

羟甲芬太尼对映异构体的镇痛活性及对阿片受体的选择性

研究羟甲芬太尼对映异构体的镇痛活性及对阿片受体亚型的选择性。方法：小鼠热板法测痛。受体结合和离体生物试验测定对阿片受体的选择性。     

用PLS方法研究3－甲基芬太尼衍生物的定量构效关系

用ＭＮＤＯ对２８个３－甲基芬太尼衍生物进行了量子化学计算，指出这类化合物分子轨道的特点，并用ＰＬＳ方法进行了ＱＳＡＲ研究。使用４个组合变量对其中２５个化合物建立了良好的ＱＳＡＲ模型，研究结果表明这些衍生物的生物活性与分子的负电中心Ｎ１，Ｏ１０处与受体的电性结合能力及Ｎ１，Ｏ１０，３－甲基和苯胺苯环四个关键基团与受体上相应结合部位的空间适应能力关系密切，对受体的结合性质作了初步推测，该结果可为设计结构更新颖的μ－阿片受体药物提供参考。     

吡啶并嘧啶类衍生物抗癌活性与电子结构关系的量子化学研究

采用量子化学密度泛函理论(DFT)方法,在B3LYP/6-31G*基组水平上对吡啶并嘧啶类衍生物进行了几何构型优化和电子结构计算。根据计算结果分析了吡啶并嘧啶类衍生物抗癌活性与电子结构的构效关系,结果表明:吡啶并嘧啶类衍生物抗癌活性与最低空轨道的能量,分子的偶极矩、苯环上5位碳原子的电荷密度及苯环上总电荷密度相关。     

3-甲基芬太尼衍生物构效关系及受体结合特征研究

对3-甲基芬太尼的1-苯乙基、4-N-丙酰基进行了结构改造、测定了所合成化合物的镇痛活性及部分化合物的镇痛作用持续时间、阿片受体亲和力和对阿片受体亚型的选择性。结果表明,大部分化合物均有较强的吗啡样镇痛活性,强度约为吗啡的2～180倍。所试化合物的镇痛作用持续时间比芬太尼延长6～10倍。化合物1～4的受体亲和力(IC₅₀)约为10^-7～10^-3mol。化合物13对阿片μ-受体有较高的选择性,对大鼠脑膜的λ/δ比值大于700,对小鼠脑膜的μ/δ比值为1000。     

3D QSAR studies on new piperazine derivatives with antihistamine and antibradykinin effects

Three dimensional QSAR studies for antihistamine and antibradykinin effects of new piper azine derivatives were conducted using the comparative molecular field analysis. Electro static and steric factors, but not hydrophobic factor, of the synthesized compounds were correlated with the antagonistic effect.     

Molecular Docking and 3D QSAR Studies of Chk2 Inhibitors

Isothiazole‐carboxamidines are potent ATP competitive checkpoint kinases (Chk2) inhibitors. Three‐dimensional quantitative structure–activity relationship models were developed using comparative molecular field analysis and comparative molecular similarity indices analysis. The study was performed using three different geometrical methods. In geometrical method‐1, molecules were fully optimized by PM3 Hamiltonian and aligned using common substructure. This alignment was subsequently used for Ligand‐based comparative molecular field analysis and comparative molecular similarity indices analysis. In receptor‐guided analyses, the receptor coordinates were obtained from public domine (PDB 2cn8). The molecule‐7 was docked into receptor protein using FlexX and two plausible binding modes were identified. These modes were used as templates for geometrical method‐2 and 3. These methods were used for 3D QSAR. The geometrical method‐3‐based comparative molecular field analysis (q ² = 0.75, r ² = 0.87 and r ²_predict = 0.81) and comparative molecular similarity indices analysis (q ² = 0.90, r ² = 0.96 and r ²_predict = 0.75) gave better result. The steric, hydrophobic and hydrogen bond donor fields effects significantly contribute to activity. In this way, the receptor‐guided study presents a more detailed understanding about chk2 active site interactions. The study indicated some modifications to the active molecule which might be valuable to improve the activity.     

左氧氟沙星衍生物抗菌活性的定量构效关系研究

用分子力学和量子化学方法对左氧氟沙星衍生物进行构象优化和量化计算，计算左氧氟沙星衍生物的结构参数，同时对这些量化参数进行偏最小二乘和岭回归分析，并建立了定量构效关系(QSAR)模型。结合模型阐述了左氧氟沙星衍生物的抗菌机理，分析改进其抗菌活性的结构要求。为进一步改进左氧氟沙星衍生物的抗菌活性提供了一定的理论思考。