081 毒理学中心法则的重新审视--毒物兴奋性剂量-反应关系及其对毒理学发展的影响

剂量-反应关系是毒理学的重要概念,一直用于对化学品、药物、物理等有害因索进行毒性预测和外推,公共卫生管理部门以此为基础进行有害因索的危险度评价,并制定相应的管理法规和控制措施.最近毒理学界提出了一种新的剂量-反应关系模型,即毒物兴奋效应模型,对过去公认的阈值模型和线性非阈值模型提出了挑战.本文对毒物兴奋效应模型的概念及其在环境、医学、公共卫生领域产生的影响及引起的讨论作一介绍.     

毒理学中心法则的重新审视——毒物兴奋性剂量－反应关系及其对毒理学发展的影响

剂量 反应关系是毒理学的重要概念 ,一直用于对化学品、药物、物理等有害因素进行毒性预测和外推 ,公共卫生管理部门以此为基础进行有害因素的危险度评价 ,并制定相应的管理法规和控制措施。最近毒理学界提出了一种新的剂量 反应关系模型 ,即毒物兴奋效应模型 ,对过去公认的阈值模型和线性非阈值模型提出了挑战。本文对毒物兴奋效应模型的概念及其在环境、医学、公共卫生领域产生的影响及引起的讨论作一介绍     

毒物兴奋效应及其潜在应用价值研究进展

兴奋效应(hormesis)指毒物在低剂量时表现为刺激效应,一般有益于受试生物体,而在高剂量时表现为抑制效应〔1〕,在剂量-反应关系上表现为倒U(或β)、J形曲线,具体为哪种类型取决于毒物的检测终点〔2〕。近年对兴奋效应研究认为,与毒理学经典模型阈值模型和线性非阈值模型相     

毒理学默认量效关系模型的重新审视

量效关系是毒理学的中心法则。毒物兴奋-抑制量效关系模型（Hormesis）的提出，向传统的闽值量效模型、低剂量线性模型发起了挑战，有望成为危险度评价中缺省（默认）的量效关系模型。本文就毒理学中量效关系的历史变革，就毒物兴奋一抑制量效关系模型在危险度评价中的作用存在的分歧及其对危险管理者、毒理学家带来的挑战作一介绍。     

058 毒理学默认量效关系模型的重新审视

量效关系是毒理学的中心法则.毒物兴奋-抑制量效关系模型(Hormesis)的提出,向传统的阈值量效模型、低剂量线性模型发起了挑战,有望成为危险度评价中缺省(默认)的量效关系模型.本文就毒理学中量效关系的历史变革,就毒物兴奋-抑制量效关系模型在危险度评价中的作用存在的分歧及其对危险管理者、毒理学家带来的挑战作一介绍.     

遗传毒物及致癌物接触评价的生物学认识

遗传毒物及致癌物接触评价的生物学认识Ｓ．Ｍ．Ｒａｐｐａｐｏｒｔ引言流行病学研究经常要评价致突变物和致癌物接触，主要是为确定遗传毒物或其前体的剂量和癌危险间的关系。大部分研究依据粗略的接触替代指标（如职业）或有限的空气中浓度数据，以此划分人群，所以得到...     

logistic模型在毒物联合作用研究中的应用

本文阐述了应用logistic模型分析毒物联合作用的基本原理，并以两种毒物联合作用急性毒性试验为基础，用该模型分析了联合作用的性质，确定其剂量-反应关系和LDSD集合及其相应的95％置信区域，为毒物联合作用的深入研究提供了一种新的方法。     

GAMMA模型在危险度评价中应用

在环境化学物质进行危险度评价时，剂量-反应评价（Dose-response Assessment）是危险度评价的重要定量部分。目的在于确定某环境污染物暴露量与人群有害效应之间的定量关系。确定人类暴露在某环境污染物中的危险度的剂量-反应关系的主要依据是在参照类似人类可能接触情况下进行动物毒性试验和有关人群流行病学调查的资料。但传统上均是以实验所得的数据来确定不可检出有害作用水平（NOAEL）和最低可检出有害作用水平（LOAEL）。由于求出的NOAEL或LOAEL局限于实验剂量，忽略了剂量-反应曲线的形状。其值及其可靠性与各剂量组所用的动物数量有极其密切的关系，因而相应于其危险度在不同实验间的差异巨大，并且由动物向人外推时，安全系数还可能偏大。正是由于传统方法的缺陷，美国环境保护局（EPA）和其他几个机构推荐使用基准剂量法（benchmarkdose，BMD）作为非致癌效应危险度评估的方法。该方法通过拟合不同的数学模型，克服丁当前可供选择的基础来计算参考剂量（reference dose，RfDs）、参考浓度（reference Concentration，RfCs）和NOAEL的局限性，同时用BMD software对剂量-反应进行评价。下面介绍建立在BMD软件的GAMMA模型及其应用。     

剂量-效应关系在毒理学研究中的重要地位

剂量-效应(反应)关系的研究是毒理学一项重要的应用基础研究。传统的基础毒理学首先要树立一个剂量-效应关系的概念，因为物质产生毒性是有条件的，是可以控制的，首要条件是剂量。“rnle dose makes the poison”已是一句名言，而判断引起毒性大小的剂量，则是依据毒作用生物学效应谱的观察。     

基准剂量法在制定可接触水平中的应用

制订食物、水和空气中非致癌性化学物的可接触水平时，考虑到实验结果的外推或其它不肯定因素的影响，目前最常用的是安全系数法。在用毒理学和流行病学方法获得该化学物质的无明显损害作用剂量（NOOh－servedAdverseEffectLevel，NOAEL），除以安全系数缩小若干倍后，提出参比剂量或参比浓度。基准剂量（Benchmark）法是90年代提出的一种新方法，在制定非致癌物质的可接触水平时比用安全系数法更为合理。使某种反应增加到某一个特定水平的剂量，称为基准剂量（BenchmarkDose，BMD），此时的反应为基准剂量反应（BenchmarkRe－spons…     

剂量反应关系Meta分析在R软件中的实现

摘要:目的　介绍如何利用R软件中实现剂量反应关系的Meta分析。方法　拟通过实例数据的演示,在R软件中,先利用Metafor程序包进行探索性二分类Meta分析,在得出意义结果的基础上再利用dosresmeta程序包进行剂量反应的Meta分析,并绘制非线性（和）或线性剂量反应曲线 结果　R软件分析结果显示:饮酒是结直肠癌的危险因素,剂量反应关系的非线性检验P值处于临界水平（0.046）。非线性剂量反应模型显示:相对于最低饮酒量（0 g/天）,每日饮酒20 g、40 g、60 g发生结直肠癌的相对危险度为:1（0.93～1.1）、1.3（1.13～1.4）、1.5（1.26～1.9）;线性剂量反应模型显示:在最低饮酒量（0 g/天）的基础上,每增加12 g,发生结直肠癌的危险增加8%,非线性或线性剂量反应曲线图形基本相似。结论　R软件可以实现剂量反应关系的Meta分析,功能强大,实用性强。     

毒物联合作用logistic剂量－反应关系的研究

在阐述ｌｏｇｉｓｔｉｃ模型分析毒物联合作用的基本原理的基础上，以两种毒物联合作用为例，用这一模型评价联合作用的性质、确定其剂量－反应关系和ＬＤ５０集合及其相应的９５％置信区域，具有客观和适用范围广的特点，为毒物联合作用的深入研究提供了一种新的方法。     

毒物联合作用logistic剂量—反应关系的研究

在阐述ｌｏｇｉｓｔｉｃ模型分析毒物联合作用的基本原理的基础上，以两种毒辣联合使用为例，用这一模型评价联合作用的性质、确定其剂量－反应关系和ＬＤ５０集合及其相应的９５％置信区域，具有客观和适宜范围广的特点，为毒物联合作用的深入研究提供了一种新的方法。     

二甲基甲酰胺累积接触量与肝损伤的剂量-反应关系研究

目的 探索二甲基甲酰胺(DMF)累积接触量与肝损伤的剂量-反应关系.方法 选取6家皮革制造企业847名工人2012年3月-2013年9月期间的职业健康检查资料和历年接触DMF的监测资料,应用Kaplan-Meier法结合三参数Weibull分布拟合的方法,建立DMF累积接触量与肝损伤的剂量-反应关系曲线,并估算出发生肝损伤的DMF累积接触阈值.结果 DFM累积接触量与肝损伤累积发病率的剂量-反应关系曲线为F=1-exp [-0.021×(T-41.3)0.421],发生肝损伤的DMF累积接触阈值为41.3(mg/m3)·月.结论 DMF累积接触量与肝损伤之间存在明显的剂量-反应关系,提示有关部门应采取相关预防控制措施来切实保护作业工人的健康.     

职业医学中剂量反应关系及正常值统计分析的实例剖析

职业医学中剂量反应关系及正常值统计分析的实例剖析常熟市卫生防疫站（２１５５００）李宗，冯栋一个流行病学调查，分析病因与疾病的联系，须用剂量－反应关系资料作评价。以往划分低、中、高或仅有接触年限的定性方法，已难再被人们接受。回归线分割值简法用于剂量。反...     

倒班作业与高尿酸血症的剂量反应关系研究

目的 本研究旨在探讨钢铁工人加权倒班指数（weighted shift index，WSI）与高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）之间的剂量反应关系。方法 共有7 617例钢铁工人纳入本次研究。通过问卷调查和体格检查收集相关信息，应用限制性立方样条模型（restricted cubic spline，RCS）分析WSI与HUA之间的关系，并结合多因素Logistic回归模型分析其影响因素。结果 研究人群中HUA的患病率为36.2%（男性37.5%，女性20.9%），在调整了年龄、性别、吸烟、饮酒、饮食、体力活动、睡眠时间、睡眠质量、人均家庭月收入、受教育水平、健康状况之后，RCS模型分析结果显示钢铁工人WSI与HUA之间存在非线性的剂量反应关系（整体关联性检验χ2=30.51，P<0.001；非线性检验χ2=29.71，P<0.001）。结论 WSI与钢铁工人HUA之间存在非线性的剂量反应关系。     

孕妇血红蛋白浓度与早产关联强度剂量反应关系

目的 探讨孕妇血红蛋白浓度与早产关联强度的剂量反应关系。方法 选取广西壮族自治区武鸣、平果、靖西、德保、隆安、田东等县级医院2015年1月至2017年12月入院的12 780例壮族孕妇及其分娩的新生儿作为研究对象，回顾性地收集研究对象的一般人口学资料、孕期产检资料以及出生结局资料。采用非条件logistic回归方法初步分析孕期贫血对早产的影响，采用限制性立方样条模型分析孕期血红蛋白浓度与早产关联强度剂量反应关系。结果 排除2 053例高血压或年龄≥ 35岁的孕妇，非条件logistic回归分析显示，孕早期贫血组发生早产的风险是非贫血组的1.29倍（OR=1.29，95% CI：1.04~1.59，P=0.019）；限制性立方样条模型显示，孕早期血红蛋白浓度与早产的关联呈非线性"L"形剂量反应关系（非线性检验：P<0.001），孕晚期血红蛋白浓度与早产的关联呈非线性"U"形剂量反应关系（非线性检验：P<0.001）。结论 孕妇孕早期和孕晚期血红蛋白浓度与早产的关联呈非线性剂量反应关系。     

食品中遗传毒性致癌物的危险性评价

食品中的致癌物，有的来源于环境污染，如二噁英、多氯联苯和多环芳烃等；有的是天然存在的，如黄曲霉毒素等；也有的产生于烹调过程，如丙烯酰胺和杂环胺等。在这些致癌物中，有一些属于非遗传毒性致癌物，例如砷在动物实验中有作用阈值，则可以用最大无作用剂量（NOAEL）加上安全系数的方法来制定每日允许摄入量（ADI）或每周耐受摄入量（PTWI）。另一些既具有致突变性，又有致癌作用，属于遗传毒性致癌物，专家们的传统观点是没有作用阈值，即无论剂量多么小，都有致癌作用。因此，长期以来在管理决策中采用了所谓的ALARA原则，即可以达到的最低含量（as low as reasonably achievable），而不制定限量标准。管理者对于这种危险性评价的结果并不满意，因为这种办法不考虑致癌物的致癌强度（potency）和人的膳食摄入量，无法确定监管的重点和选择目标措施。管理者希望危险性评估者能根据致癌物的作用强度提供在不同摄入量情况下可能造成的不同健康危险度。例如，已知黄曲霉毒素致肝癌的作用很强，     

体力活动模式与妊娠期糖尿病发生风险的相关性研究

目的 探讨体力活动模式与妊娠期糖尿病（GDM）发生风险的关系。方法 采用便利抽样的方法,选取2019年8月—11月在南方医科大学深圳医院产科门诊进行产检的孕妇为研究对象,采用自编一般资料问卷、中文版妊娠期身体活动问卷和电子病历系统回顾性收集人口学特征和妊娠早中期的体力活动情况和产检资料,通过logistic回归分析体力活动模式对GDM的影响,采用限制性立方样条分析体力活动模式与GDM发生风险的剂量-反应关系。结果 共710例孕妇参与调查,最终纳入669例孕妇（94.23%）。在校准混杂因素后,限制性立方样条分析得出总体力活动、居家照顾和低强度活动与GDM发生风险存在曲线相关。总体力活动和低强度活动与GDM发生风险的能量消耗阈值分别为79.800 MET - h/week和56.575 MET - h/week。结论 妊娠期总体力活动、居家照顾和低强度活动与GDM发生风险存在剂量 - 反应关系,总体力活动和低强度体力活动的能量消耗需要达到一定的阈值才能降低GDM的发生风险。     

稳态噪声暴露与高血压剂量-反应关系的人群研究

本文分三个阶段对稳态噪声暴露人群的高血压调查资料进行多因素分析。发现声压级与高血压患病率之间存在剂量一反应关系。用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型校正多个危险因素的影响后，声压仍是一个高血压病的独立的危险因素，其ＯＲ（ＯｄｄｓＲａｔｉｏ）值为１．０３１，Ｐ＜０．０５。在校正年龄与工龄高度相关（ｒ＝０．９６６）在此模型中产生多元共线性的缺点后，ＯＲ值为１．０３３，年龄ＯＲ值由１．１０１增大至１．１５７，其对高血压病的危险性约为累积噪声暴露量的３倍。在两个模型中父母高血压史和吃菜咸淡对高血压病的危险性约分别为噪声暴露的２倍左右。发现公式ＣＮＥ＝声压级＋ｋ×［Ｉｎ（工龄）Ｉｎ（２）］中，多危险因素同时进入模型，以ｋ＝２．９时模型的最大似然值最大，该数值非常接近于３，支持噪声暴露与健康危害关系的等能量学说。