肾脏细胞凋亡的分子机理研究进展

凋亡与增殖是调控细胞数目稳态的、作用相反的一对机制。细胞凋亡与肾脏疾病的发生、发展及转归均密切相关。本文综述了参与细胞凋亡的信号分子以及肾脏细胞凋亡领域的研究进展。     

肾脏疾病细胞凋亡

细胞凋亡参与肾脏正常发育及肾疾病发生等多个过程，在肾脏疾病的发生发展过程中发挥着益或有害的作用，探讨细胞凋亡在肾疾病中的作用是近年来研究的热点之一，本文就细胞凋亡在其相关肾脏疾病中的作用作一综述。     

褪黑素对高糖条件下培养的大鼠系膜细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响

糖尿病肾病（DN）晚期肾脏细胞凋亡与肾功能恶化程度成正比，抑制凋亡则可延缓肾小球硬化。褪黑素（MT）是松果体分泌的神经内分泌激素，肾脏是其靶器官之一。研究显示MT对DN肾脏有明显的保护作用，但MT对DN晚期肾小球系膜细胞（MC）凋亡的影响尚未检索到有关报道。本试验选用大鼠MC为研究对象，来观察MT对高糖诱导的MC凋亡的影响。     

镉通过作用于细胞线粒体诱导人胚肾细胞（HEK）293发生Caspase依赖和非依赖的细胞凋亡

镉（Cd）无论是在体内还是在体外实验都证明对肾脏有毒性，同时其肾脏毒性与其诱导细胞发生凋亡有关，但其内在机制仍不清楚。本研究评价了镉对HEK-293细胞的效果及探讨镉所诱导发生细胞凋亡的相关内在机制。MTT结果、细胞形态学的改变以及DNA片断化的分析表明了30-60μM的镉确实诱导了细胞发生凋亡，而120μM的镉则主要引起了细胞的坏死。     

Fas和细胞凋亡与肾脏疾病

细胞凋亡是机体维持自稳态和免疫系统正常发育的重要机制；也是肾脏发生，发育及肾脏疾病的病理损伤与修复过程中必不可少的环节，Ｆａｓ系统不仅参与肾小球损伤过程中肾细胞的凋亡，也参与急性肾移植的排斥。此外，系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的发展与Ｆａｓ功能缺陷相关。     

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体基因在糖尿病大鼠肾脏细胞凋亡中的作用

目的 探讨肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体(TRAIL)基因在糖尿病大鼠肾脏细胞凋亡中的表达及其作用。方法 应用链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，采用原位末端标记法和流式细胞术检测4组(对照组、糖尿病4周组、8周组和12周组)大鼠肾脏细胞凋亡情况；免疫组化和流式细胞术检测肾脏TRAIL基因及其死亡受体DR4、DR5的蛋白表达。结果 与正常对照组相比．各糖尿病组较对照组肾小球、肾小管凋亡细胞数明显增多，TRAIL、DR4、DR5的表达亦显著增强。结论 在高糖环境的诱导下．TRAIL基因及其死亡受体出现的高表达，可能部分参与了糖尿病大鼠肾脏细胞凋亡。     

梗阻性黄疸大鼠肾细胞凋亡及bcl-2表达的作用

目的探讨梗阻性黄疸引起肾损伤过程中细胞凋亡的意义。方法32只雄性SD大鼠随机均分为2组，假手术组（SO组）只暴露腹腔但不结扎胆管，胆总管结扎组（BDL组）以双重结扎胆管中间离断方法制成梗阻性黄疸大鼠模型。于术后行光镜下肾脏病理学检查，琼脂糖凝胶电泳检测肾细胞DNA的断裂形式，测定血清中D-Bil、TBA、GOT、GPT、Cr和BUN的含量，检测尿β2-微球蛋白，流式细胞术检测肾脏细胞凋亡率，免疫组化法检测肾组织凋亡抑制基因bcl-2蛋白的表达。结果BDL组大鼠肾脏细胞凋亡率明显高于SO组（P〈0．05），出现细胞凋亡特征性DNA梯状带；其肾脏细胞bcl-2蛋白的表达阳性细胞率明显高于SO组（P〈0．01），并于术后7d达高峰，14d时bcl-2表达阳性细胞率开始下降。结论梗阻性黄疸大鼠肾功能损害过程中存在肾脏细胞凋亡，梗阻性黄疸可反馈性启动肾小管上皮细胞凋亡抑制基因bcl-2的表达。     

大鼠新月体肾炎中的细胞增殖与凋亡

目的探讨大鼠新月体肾炎时肾脏细胞凋亡与细胞增殖。方法分别用免疫组化（ＰＣＮＡ）和原位末端标记法检测增殖和凋亡的细胞。结果浸润肾脏的巨噬细胞及肾脏固有细胞，包括肾小管上皮细胞均发生凋亡，在细胞性、细胞－纤维素性新月体中及肾小管间质损害严重处凋亡明显，凋亡的肾小管上皮细胞数与肾小管病理损害程度高度相关。结论大鼠新月体肾炎时肾脏巨噬细胞和固有细胞均发生凋亡，凋亡可能在进行性肾损害中起着重要作用     

人类同种异体移植肾脏细胞凋亡的临床病理学研究

为了提高肾移植术后的长期存活率，对照研究８５例手术切除的无功能移植肾及其相应移植术前活检组织的病理学改变。结果显示细胞凋亡是移植肾脏的一种普遍现象，其特征是核碎裂。移植肾细胞凋亡与排斥反应及移植肾功能衰竭密切相关。ｂｃｌ２染色可显示存活的肾小管，急性排斥反应破坏肾小管，ｂｃｌ２保护肾小管生存。细胞凋亡及ｂｃｌ２的表达可作为判断移植肾预后的重要指标，为肾脏移植术后的管理及其并发症的诊治提供帮助。     

丹参对慢性肾衰竭大鼠肾脏细胞凋亡及Fas-FasL表达的影响

肾小球硬化显著的组织学特点是肾小球细胞外基质(ＥＣＭ)增多和细胞数的减少。研究表明 ,慢性肾衰竭时肾脏细胞凋亡数增多。细胞凋亡可能是肾小球硬化过程中细胞数减少的机制之一〔1〕。Ｆａｓ和ＦａｓＬ可迅速诱导细胞凋亡〔2〕,丹参具有扩张血管的作用 ,丹参对慢性肾衰竭过程中肾脏细胞凋亡及Ｆａｓ -ＦａｓＬ的作用如何尚未见有关报道。本研究应用 5 / 6肾切除 (ＳＮｘ)制成慢性肾衰竭模型 ,观察在慢性肾衰竭肾小球硬化过程中肾脏细胞凋亡及丹参的治疗作用 ,为临床寻求预防或延缓肾小球硬化的方法提供理论依据。材料与方法1　动物模型及…     

乌司他丁对重症急性胰腺炎大鼠肾脏细胞凋亡及bcl-2基因表达的影响

目的探讨乌司他丁(UTI)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肾脏细胞凋亡及bcl-2基因表达的影响。方法60只大鼠随机均分为假手术组、SAP组和UTI组,大鼠SAP模型采用5%牛磺胆酸钠逆行胆胰管注射法建立。于建模后6h及14h时测定血Cr及BUN,于光镜及电镜下观察肾组织病理变化,TUNEL法检测肾脏细胞凋亡情况,SABC免疫组化染色法测定肾脏组织bcl-2基因的蛋白表达。结果SAP组光、电镜下见肾脏组织损害明显,血Cr、BUN、肾脏细胞凋亡指数和bcl-2表达均高于假手术组(P<0.05,P<0.01),且除bcl-2表达外,均随病程延长逐渐升高(P<0.05);经UTI治疗后,光、电镜下见肾脏组织损害减轻,血Cr、BUN和肾脏细胞凋亡指数较SAP组明显下降(P<0.05),而bcl-2表达增强(P<0.05)。肾脏细胞凋亡指数与血BUN和Cr均呈正相关(r=0.807,P<0.05;r=0.812,P<0.05)。结论UTI对肾功能的保护作用可能部分是通过调节凋亡相关基因bcl-2的表达从而影响细胞凋亡实现的。     

粘着斑激酶与肾脏疾病

粘着斑激酶是一种非受体型酪氨酸激酶，是细胞内多条信号传导通路的交汇点，与细胞粘附、铺展、迁移、增殖和凋亡有关，在介导肾脏疾病的发生过程中起重要作用。     

安胎养血合剂对大鼠移植肾Fas/FasL基因表达及细胞凋亡的影响

目的：研究中药安胎养血合剂对移植肾肾小管上皮细胞凋亡及Fas/FasL基因表达的影响，探讨其免疫抑制作用的机制。方法：建立大鼠肾移植模型，随机分为3组，每组12对。分别为对照组：（Wistar→Wistar大鼠），给予生理盐水灌胃；生理盐水组：（SD→Wistar大鼠），给予生理盐水灌胃；安胎养血合剂组：（SD→Wistar大鼠），给予安胎养血合剂灌胃。于术后第5d处死动物取肾脏组织，通过TUNEL法检测凋亡指数和RT-PCR检测Fas/Fas-L的mRNA表达。结果：用TUNEL检测移植肾脏凋亡指数，生理盐水组凋亡细胞最多，对照组中凋亡细胞极少见，安胎养血合剂组和生理盐水组肾脏细胞凋亡指数比较差异有显著意义（P＜0.05）。生理盐水组肾小管上皮细胞Fas-L的mRNA表达显著增高，安胎养血合剂组Fas-L的mRNA表达显著减少，与生理盐水组之间比较有显著差异（P＜O.05）。结论：安胎养血合剂可以通过下调移植肾脏肾小管上皮细胞Fas-L的mRNA表达，来减少移植肾的细胞凋亡，起到免疫抑制剂的作用。     

Fas和细胞凋亡与肾脏疾病

细胞凋亡是机体维持自稳态和免疫系统正常发育的重要机制,也是肾脏发生、发育及肾脏疾病的病理损伤与修复过程中必不可少的环节,Ｆａｓ系统不仅参与肾小球损伤过程中肾细胞的凋亡,也参与急性肾移植的排斥。此外,系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的发展与Ｆａｓ功能缺陷相关     

细胞凋亡与肾脏纤维化

细胞凋亡是细胞程序性死亡的主要形式之一,在维持生物体的正常生长发育及清除体内衰老、恶变的细胞方面发挥重要作用。凋亡过程在体内受到精确的调控,凋亡不足或凋亡过度均可导致相关疾病的发生。细胞凋亡也是器官纤维化的诱导因素之一[1],肾脏固有细胞的凋亡也促进了肾纤维化的发生发展[2],本文就凋亡与肾纤维化的研究进展做一综述。     

Caspase与肾脏疾病

Caspase是执行细胞凋亡的主要酶类，同时它也参与了一些细胞因子的发育成熟。它通过诱导肾脏局部炎症细胞凋亡及肾脏固有细胞的凋亡和促进某些细胞因子的发育成熟对肾损伤起到了有利、有弊的双重作用。前者诱导炎症细胞凋亡，缓解症状；后两者加重炎症反应及肾损伤。本文就Caspase与肾脏疾病的关系作一综述。     

肾脏缺血再灌注损伤及其修复与细胞凋亡的关系研究进展

肾脏缺血再灌注损伤(IRI)及其修复在肾移植中不可避免,它们是影响移植肾早期功能恢复和长期存活的重要因素.近年来研究发现,肾脏IRI及其修复与细胞凋亡密切相关.肾脏缺血再灌注(IR)期间多种与细胞凋亡有关的因素和途径被激活,一方面促进肾脏细胞凋亡,参与肾脏IRI;另一方面则抑制肾脏细胞凋亡,减轻肾脏IRI,参与损伤后修复.本文就肾脏缺血再灌注损伤及其修复与细胞凋亡的关系研究进展做如下综述.     

挤压综合征模型肾脏细胞凋亡的研究

目的 观察挤压综合征模型大鼠肾脏细胞的凋亡.方法 将雄性Wistar大鼠22只随机分为两组,正常组10只,实验组12只.实验组复制挤压综合征模型,解除压力后12h眼眶取血检测血清学指标,取肌肉、肾脏行苏木素-伊红(HE)染色,肾脏同时行TUNEL(terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling)染色.观察致伤后肌肉和肾脏病理变化及肾脏细胞凋亡情况.结果 实验组大鼠血清尿素氮、肌红蛋白、钾离子、肌酐、肌酸激酶较正常组明显升高(P<0.01),血清钙离子显著下降(P<0.01).实验组大鼠肾脏组织每400倍视野中凋亡细胞数明显高于正常组(22.07±2.64比0.08±0.28,P<0.01). 结论挤压综合征中大鼠肾小管上皮细胞出现明显凋亡.     

洛沙坦对糖尿病大鼠肾脏细胞凋亡及Fas和Fas-L表达的影响

目的：探讨血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（AT1Ra）对糖尿病大鼠肾脏细胞凋亡及凋亡相关蛋白的影响。方法：单侧肾切除大鼠腹腔注射链脲佐菌素诱发糖尿病模型,每日灌胃给予AT1Ra洛沙坦（40mg/kg),共12周。采用原位末端标记法检测肾脏细胞凋亡情况,流式细胞术和免疫组织化学检测肾皮质Fas和Fas-L表达。结果：糖尿病组较对照组肾小球、肾小管凋亡细胞数明显增多,Fas和Fas-L的表达亦显著增强;洛沙坦治疗组糖尿病组凋亡细胞数减少,Fas和Fas-L的表达减弱。结论：洛沙坦可能通过影响凋亡相关蛋白Fas和Fas-L的表达而抑制肾脏细胞凋亡,从而发挥肾脏保护作用。     

三氧化二砷抗肝癌作用及其肾毒性作用的实验研究

目的：研究三氧化二砷（As2O3）抗肝癌作用及其对肾脏的毒副作用并探讨其作用机制。方法：二乙基亚硝胺灌胃制备大鼠肝癌模型。以As2O3或顺铂注射于大鼠腹腔，第7、14、28天获取肝癌结节，光、电镜下观察肝癌细胞形态学变化，流式细胞仪检测凋亡及细胞动力学变化。第28天获取肾脏，光镜下观察肾脏组织形态学变化，免疫组织化学SP法检测bcl-2、增殖细胞核抗原（PCNA）表达变化。结果：As2O3诱导大鼠肝癌细胞凋亡，出现典型形态学改变；引起肝癌细胞凋亡率上开，中剂量组（1mg/kg体重）显著上升，明显高于顺铂组（P＝0．000）。顺铂组大鼠肾脏（4／7）镜下出现肾小管上皮细胞浊肿、变性，集合管内蛋白管型出现，而砷剂组无明显改变（P＝0．013）；砷剂组肾上管上皮细胞bcl-2表达增加（P＝0．005），PCNA标记指数无明显改变，顺铂组PCNA LI明显升高（P＝0．001）。结论：As2O3可诱导大鼠肝癌细胞凋亡，且优于顺铂；与顺铂相比，无明显肾毒性。