26例非小细胞肺癌MDR-型化疗耐药逆转的临床观察

应用CAP (CTX ADM DDP)治疗非小细胞肺癌的同时 ,治疗组加用三苯氧胺 (TAM)、异博定 (VPL)及川芎嗪(TMP)观察TAM VPL TMP对MDR的逆转效果 ,结果化疗加逆转剂组近期有效率比单纯化疗组提高了 30 7%(5 7 6 %vs 2 6 9% ) ,且逆转剂的毒副反应可耐受。     

26例非小细胞肺癌MDR—型化疗耐药逆转的临床观察

应用CAP（CTX＋ADM＋DDP）治疗非小细胞肺癌的同时,治疗组加用三苯氧胺（TAM）,异博定（VPL）及川芎嗪（TMP）观察TAM＋VPL＋TMP对MDR的逆转效果,结果化疗加逆转剂组近期有效率比单纯化疗组提高了30．7％（57．6％us26.9%),且逆转剂的毒副反应可耐受。     

肺癌的化疗与多药耐药的研究

目的：检测各种类型肺癌化疗前及化疗后复发病例P－gp蛋白的表达情况,探讨其与肺癌多药耐药及患者预后的关系。方法：采用免疫组化染色方法对66例化疗后复发病例及131例未经化疗的肺癌病例进行耐药基因MDR1表达蛋白P－gp检测,结果：化疗后复发病例P－gp阳性表达率明显高于未经化疗的病例（P＜0．05）,其中,癌,小细胞癌化疗后P－gp阳性表达率均明显高于化疗前（P＜0．05）,而肺腺癌则无明显差异（P＞0．05）,未经化疗组不同病理类型的肺癌P-g[蛋白阳性表达有显著性差异,从高到低依次为腺癌,鳞癌和小细胞癌（P＜0．05）,化疗后复发组各病理类型肺癌中P－gp蛋白阳性表达率无显著性差异（P＞0．1）,P－gp表达阳性的患者3年生存率明显低于阴性者（P＞0．05）。结论;化疗可能诱导各种病理类型肺癌P-gp蛋白表达增加,肺鳞癌和小细胞肺癌可能为获得性MDR1耐药,肺腺癌是原发性MDR1耐药,肺癌患者P－gp表达程度可作为指导化疗用药及预测预后的指标。     

红霉素逆转乳腺癌多药耐药的临床研究

目的 :研究红霉素逆转乳腺癌多药耐药 (MDR)的临床疗效。方法 :采用免疫组化SP法检测乳腺癌P 糖蛋白 (P gp)表达 ,将P gp表达阳性者随机分两组 :红霉素加化疗组 (试验组 ) 2 8例 ,单纯化疗组 (对照组 ) 14例 ,采用CAF方案化疗。结果 :试验组CR PR 19例 ( 67.9% ) ,对照组 4例 ( 2 8 6% ),两组比较差异有显著性 (P <0 0 5)。结论 :红霉素对逆转乳腺癌MDR具有一定作用。     

大剂量三苯氧胺逆转对EP方案耐药的非小细胞肺癌

目的：研究大剂量三苯氧胺（tamoxifen,TAM)逆转治疗对鬼臼乙叉甙－顺铂（EP）方案耐药，且P－gp表达阳性的非小细胞肺癌。方法：41例对EP方案耐药，且P－gp阳性的NSCLC患者随机分为二组，逆转组应用TAM100mg,2次／日，每1－5天，然后采用EP方案，对照组仅采用EP方案治疗.结果：逆转组CR1例，PR5例，NC11例，PD4例，有效率为28．6％（6／21），中位生存期为8．4月，1年生存率为38．1％，对照组NC9例，PD11例，有效率为0，中位生存期为4．6月，1年生存率为35．0％，逆转组有效率明显高于对照组（P＝0．0121），中位生存期明显长于对照组（P＜0．01）。逆转 P－gp阴转率为33．3％（7／21），对照组无阴转者，主要毒副反应为Ⅱ-Ⅲ度血液学毒性，Ⅳ度少见，消化道反应均为Ⅰ－Ⅱ度。两组间毒副反应比较均无显著差异（P＞0．05）。结论：大剂量三苯氧胺能逆转对EP方案耐药，且P－gp表达阳必的非小细胞肺癌。     

逆转胶囊含药血清对人乳腺癌耐药株MCF-7／ADR细胞P—gp蛋白表达的影响

目的探讨逆转胶囊在乳腺癌多药耐药中的应用。方法应用流式细胞技术。测定逆转胶囊含药血清对人乳腺癌耐药株MCF-7／ADR细胞P—gp蛋白表达的影响。结果阿霉素单用对P—gp表达无明显影响,其余各处理组与对照组（正常鼠血清组）比较P-gp的荧光表达率均有所下降;逆转胶囊含药血清能显著抑制MCF-7／ADR细胞P—gp表达;阿霉素与10％含药鼠血清合用,对人乳腺癌耐药MCF-7／ADR细胞P—gp蛋白表达的抑制效果良好,P—gp荧光表达率的下降幅度大,与异博定＋阿霉素＋10％正常鼠血清组无明显差异。结论逆转胶囊含药血清能显著抑制MCF-7／ADR细胞P—gp表达;并有耐药逆转作用。     

非P-糖蛋白介导的多药耐药在乳腺癌中的研究

近年来 ,人们在研究 P糖蛋白 ( P- gp)介导的多药耐药 ( MDR)现象时发现 ,许多非 P- gp介导的MDR也较普遍存在 ,甚至在某些肿瘤细胞的耐药现象中 ,占有主导地位 [1] 。本文就近年对乳腺癌非P- gp介导的 MDR研究进展进行综述。一、多药耐药相关蛋白 ( MRP)1 .MRP的特点及作用机制　 1 992年 ,Colo等 [2 ] 首先在小细胞肺癌 H69AR耐药株中发现了MRP。MRP基因定位于 1 6号染色体 ,由 650 0 bp组成 ,编码 1 531个氨基酸的跨膜糖蛋白 ,分子量为1 90 k D。MRP与 P- gp有某些相似之处 ,也属于 ABC家族 ,为能量依赖型药泵 ,两者有 1 …     

脑胶质瘤化疗多药耐药机制的研究进展

 引言胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤 ,约占原发性脑肿瘤的 4 0 %～ 5 0 % ,发病率高 ,呈浸润性生长 ,治疗效果差 ,复发率高 ,平均存活时间 18个月。化疗是胶质瘤综合治疗中的重要一环 ,有相当一部分胶质瘤对化疗药物耐药 ,严重影响了化疗效果。逆转耐药已成为我们提高胶质瘤治疗效果的必经之路。1　肿瘤化疗多药耐药概念、表型与分子机制肿瘤细胞一旦对一种抗肿瘤药物产生耐药 ,对其他结构不同 ,作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药性 ,即多药耐药 (MultidrugResistance ,MDR)。MDR有两种表型 :(1)首次使用化疗药物就产生耐药 ,称为原发性或内在性耐药 ;(2 )在化疗过程中产生耐药 ,称为获得性或继发性耐药。目前肿瘤MDR可能存在的分子机制有 3种 :(1)药物在肿瘤细胞内的积聚减少 ;(2 )加快药物的解毒代谢 ;(3)损伤DNA的修复。目前国内外对肺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉癌、白血病等肿瘤的MDR相关研究很多 ,而对脑胶质瘤相关的研究罕见。2　MDR1基因产物P gp介导的MDRP 糖蛋白又称P gp或 p170蛋白 ,它在ATP提供能量下能把多种药物主...     

小细胞肺癌化疗前后PXR和MDR1在外周血单个核细胞中的表达及意义

目的:研究孕烷受体(PXR)蛋白及多药耐药基因(MDR1)蛋白在小细胞肺癌化疗前后外周血单个核细胞(PBMCs)中的表达,探讨两者的相关性及其临床意义.方法:选取43例小细胞肺癌患者为实验组,20例健康人群为对照组,采用液基薄层离心涂片法分离PBMCs,SP免疫组织化学化方法检测PBMCs中PXR及MDR1的蛋白表达水平,并比较小细胞肺癌患者化疗前后PBMCs中PXR及MDR1的表达变化.结果:化疗前小细胞肺癌患者PXR、MDR1的蛋白表达与对照组相比,差异无统计学意义(P＞0.05).化疗后小细胞肺癌患者PXR和MDR1的蛋白表达较化疗前增加,且两者的表达差异均具有显著性意义.化疗前后小细胞肺癌患者PBMCs中PXR和MDR1的表达均呈正相关.结论:PBMCs中PXR、MDR1的表达与小细胞肺癌耐药相关,外周血PXR高表达可能是诱导化疗相关的MDR1表达升高的原因,外周血的检测可为早期判断小细胞肺癌临床耐药提供一种更为简单易行的方法.     

非小细胞肺癌中nm23、P-gp基因蛋白表达的研究

目的 研究非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）中nm23及多药耐药基因蛋白MDR1产物P-糖蛋白（P-glycoprotein ,P-gp）的表达及其临床意义。方法 用免疫组化二步法对69例非小细胞肺癌进行nm23,P-gp检测分析并随访.结果 69例非小细胞肺癌中nm23及P-gp的阳性表达率为18.84%、17.73%。 nm23蛋白表达与P-gp耐药基因表达无关（P〉0.05）。nm23的表达与淋巴结转移有关（P〈0.01）。耐药基因MDR1产物P-糖蛋白的阳性表达与非小细胞肺癌的组织学类型有关（P〈0.05）；与淋巴结转移及临床分期相关（P≤0.01）；与性别、年龄无关（P〉0.05）。结论部分非小细胞肺癌病人体内存在多药耐药基因MDR1产物P-gp或对P-gp介导的抗癌药物已产生耐药.nm23基因蛋白在非小细胞肺癌中的表达与多药耐药基因蛋白MDR1产物P-gp无关；与非小细胞肺癌的淋巴结转移呈相反关系；对判断肺癌的预后有重要意义。非小细胞肺癌中多药耐药基因P-gp的表达与组织学类型、淋巴结转移、临床分期有关。     

TAM对非小细胞肺癌经NVB-DDP方案诱导耐药性逆转的临床观察

目的:以大剂量三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)逆转非小细胞肺癌经多次长春瑞滨-顺铂方案治疗后所产生的多药耐药性,提高疗效。方法:研究前均以流式细胞技术检测患者外周血淋巴细胞(PBL)中P-gp的表达。将72例对长春瑞滨-顺铂方案治疗产生耐药性的非小细胞肺癌患者随机分成两组,每组36例。A组为三苯氧胺治疗组,B组为对照组。A组患者在本次研究中每次化疗前3天及化疗第1、2天口服TAM100mg,每日2次,化疗方案为长春瑞滨25mg/m2,iv,d1,8;顺铂40mg/m2ivd1～3,每28天重复,不少于2周期。B组不服用TAM,仅进行化疗,方案同A组。每周期结束后均检测P-gp的表达并评价临床疗效。结果:两组患者在本研究前PBL中P-gp均呈阳性,A组的总有效率为33.3%(12/36),并有47.2%(17/36)P-gp转阴或显著降低;B组总有效率为13.9%(5/36),P-gp无转阴或显著下降者。经统计学处理,两组临床有效率P<0.01,P-gp转阴率P<0.01,其差异均具有显著性。结论:大剂量TAM对经多次长春瑞滨-顺铂方案治疗后产生了耐药性的患者有较好的逆转作用,可使疗效再次提高。     

大剂量他莫昔芬逆转晚期结肠癌多药耐药性的临床研究

目的:研究大剂量他莫昔芬(tamoxifen,TAM)逆转晚期结肠癌经氟尿嘧啶草酸铂化疗方案产生的耐药性的作用。方法:挑选外周血淋巴细胞Pgp表达阳性并接受多次化疗的晚期结肠癌患者59例,随机分成两组。A组(31例)应用大剂量TAM(100mg,2次/d,5d)逆转耐药治疗后,行氟尿嘧啶+草酸铂方案化疗;B组(28例)仅完成上述化疗。结果:A组有效率为25.8%(8/31),均为PR,无CR,生存时间9～82周,中位生存期为10.31个月,1年生存率为32.3%(10/31);B组有效率为0(0/28),生存时间7～63周,中位生存期为5.67个月,1年生存率为10.7%(3/28)。A组Pgp转阴率为32.3%(10/31),B组为0(0/28)。A组的总有效率及Pgp转阴率与B组间差异有统计学意义,P1=0.0067,P2=0.0043。两组的毒副反应均较轻,两组间差异无统计学意义。结论:大剂量TAM对Pgp阳性的结肠癌多药耐药性有一定的逆转作用,临床应用可提高这部分患者的化疗敏感性。     

大剂量三苯氧胺提高非小细胞肺癌疗效的研究

目的：研究大剂量三苯氧胺（Tamoxifen,TAM)提高非小细胞肺癌化疗效果。方法：将108例患者按信封法随机分人A、B、C、D组,每组27例患者,A、B、C三组为研究组、D组为对照组,。研究组化疗前3天至化疗最后1天口服TAM,共11天。TAM剂量A组为40mg,每日3次,B组为60mg,每日3次;C组80mg,每日3次,D组单纯化疗。每组化疗用药相同,均为长春碱酰胺2.5mg/m^2d1、ds,阿霉素30mg/m^2d2,顺铂80mg/m^2分d4、d5 2天,每组完成3周期化疗后休息30天,复查并评价疗效。结果：A、B、C、D各组有效率分别为：33．3％（9／27）、48．1％（13／27）、55．6％（15／27）、25．9％（7／27）,C组有效率最高,D组有效率最低,将A、B、C三组分别与D组比较,经统计学处理,A：D P＞0．05;B：DP＞0．05;C：DP＜0．05,有临床意义,各组化疗副作用无区别,仅C组有4例患者用药5－6天后出现精神症状,停服TAM1－3天后自动恢复正常,结论：大剂量TAM有拮抗癌细胞对化疗耐药的作用,其剂量与疗效成正相关。     

Effects of Lewis Y antigen on the gene expression of multiple drug resistance-associated proteins in human ovarian cancer RMG-I-H cells

The effects of Lewis Y antigen on the gene expression of multiple drug resistance-associated proteins in human ovarian cancer RMG-I-H cells were unclear by now. In this study, we detected the gene expression of multiple drug resistance-associated proteins (MRP) in RMG-I-H cells and RMG-I-H cells treated with anti-Lewis Y monoclonal antibody to investigate the association between Lewis Y antigen and the gene expression of drug resistance-associated proteins. Compared with RMG-I cells, the expression of MRP1, MRP2, protein kinase C-α (PKC-α), and topoisomerase I (Topo I) mRNAs in RMG-I-H cells were significantly upregulated, while the MDR-1 mRNA was downregulated. Immunochemistry analyses indicated that the in vitro and in vivo expression levels of MDR-1 protein (P-gp) in RMG-I-H cells were significantly higher than those in RMG-I cells. After RMG-I-H cells were treated with anti-Lewis Y monoclonal antibody, the expression levels of MDR-1, MRP1, MRP2, PKC-α, and Topo I mRNAs gradually decreased with the prolongation of treatment duration. In contrast, no obvious changes were noted in the expression levels of these mRNAs in the non-treatment group. At 6 h after treatment, the relative levels of MDR-1, MRP1, MRP2, PKC-α, and Topo I mRNAs in the antibody treatment group were significantly lower than those in the non-treatment group. In conclusion, Lewis Y antigen is closely associated with regulating the gene expression of multiple drug resistance-associated proteins.     

Caveolin-1 gene is coordinately regulated with the multidrug resistance 1 gene in normal and leukemic bone marrow

Caveolin-1 is a structural protein that may function as a scaffold for plasma membrane proteins, one of which is P-glycoprotein (P-gp), product of the multidrug resistance-1 (MDR-1) gene. We tested the hypothesis that if P-gp and caveolin-1 interacted physically, caveolin-1 and MDR-1 genes might be coordinately regulated; by quantifiying their gene expression with quantitative-polymerase chain reaction. MDR-1 and caveolin-1 gene expressions were normalized to an internal control and related to a fixed calibrator by a comparative cycle-threshold (CT) method. In four different groups of marrow samples (20 normal, 56 acute myeloid leukemias (AML) at diagnosis, 48 AMLs at relapse, and 51 regenerating marrows), caveolin-1 and MDR-1 gene expressions were positively correlated. In 65 samples with MDR-1 over-expression, caveolin-1 and MDR-1 expressions were also correlated. The coordinate expression of caveolin-1 and MDR-1 suggests that they may either interact physically, or are involved in the same aberrant pathway(s) activated during MDR-1 up-regulation.     

肺癌患者外周血淋巴细胞与癌细胞耐药基因表达的相关性研究

目的：探讨肺癌患者外周血淋巴细胞和癌细胞耐药基因表达的相关性。方法：采用RT—PCR法检测40例肺癌患者外周血淋巴细胞耐药基因MDR-1的表达,免疫组化法检测肺癌组织原代培养癌细胞耐药基因蛋白P—gp和MRP的表达。结果：肺癌患者外周血淋巴细胞耐药基因MDR-1的表达率37．5％（15／40）,与肺癌细胞耐药基因蛋白P—gp和MRP的表达具有相关性（P〈0．05）,与肺癌患者的年龄、分期、病理类型及性别无关（P〉0．05）。结论：外周血淋巴细胞耐药基因MDR-1的表达率较高,与癌细胞耐药基因蛋白P—gp和MRP的表达具有相关性,对肺癌临床化疗药物的选择具有重要的参考价值。     

High functional P-glycoprotein activity is more often present in T-cell acute lymphoblastic leukaemic cells in adults than in children

There is a distinct difference in prognosis between childhood versus adult acute lymphoblastic leukaemia (ALL). To define whether multidrug resistance (MDR) genes might contribute to this distinction, the expression and functional activity of P-glycoprotein (P-gp) and MDR associated proteins (MRP) were determined with RT-PCR (MDR-1, MRP1, MRP2, MRP3) and flow cytometry (P-gp and MRP). Patient samples were obtained from 36 children and 35 adults with de novo ALL. Of these patients, 38 showed a T-lineage and 33 showed a B-lineage immunophenotype. In the samples, large variability in P-gp activity (0.8-4.9) and MRP activity (1.1-13.9) was observed. Most T-ALL patients with high P-gp activity were adults (89%). The mRNA expression of MDR-1 correlated weakly with P-gp activity. In contrast, MRP activity did not correlate with the mRNA expression of MRP1, MRP2 and MRP3. In T-ALL, a worse overall survival and event-free survival was observed with increasing P-gp activity. P-gp activity had no prognostic impact in B-lineage ALL. In addition, high MRP activity did not influence treatment outcome in either T- or B-lineage ALL. Multivariate Cox regression analysis, showed P-gp activity to be the only unfavourable prognostic factor for overall survival in T-ALL. In conclusion, this study demonstrates the prognostic relevance of P-gp activity in T-ALL. Since the majority of the patients with high P-gp activity were adults, P-gp might contribute to the poor prognosis of adult T-ALL.     

MDR-1, but not MDR-3 gene expression, is associated with unmutated IgVH genes and poor prognosis chromosomal aberrations in chronic lymphocytic leukemia

Two P-glycoprotein (P-gp) genes, MDR-1 (ABCB1) and MDR-3 (ABCB4), have been identified in humans. This study was designed to investigate whether associations exist between expression of MDR-1 and MDR-3 P-gp and other markers of poor prognosis and/or prior exposure to therapeutic agents in chronic lymphocytic leukemia (CLL). IgV_H mutational status, gene usage, CD38 positivity, FISH analysis and clinical information were available on all patients. Twenty-one of 101 patients tested showed MDR-3 P-gp positivity. Associations with markers of poor prognosis or prior chemotherapy did not reach statistical significance, but MDR-3 P-gp positive patients had significantly shorter survivals than MDR-3 P-gp negative patients. MDR-1 P-gp expression (18/25) showed a strong association with unmutated IgV_H genes and adverse prognosis cytogenetics (p = 0.015, p = 0.014, respectively), but was independent of prior exposure to chemotherapeutic agents. These results suggest a role for MDR-1 and MDR-3 in chemoresistant disease. This study highlights the value of determining MDR phenotype in CLL patients prior to treatment, to allow the design of novel drug regimens containing agents that reverse MDR function.     

膈下逐瘀汤逆转裸鼠移植瘤MDR-1表达的实验

目的 探讨膈下逐瘀汤对HCT-8/5-Fu裸鼠移植瘤多药耐药基因MDR-1表达的影响。方法 MTT法确认人结肠腺癌细胞HCT-8/5-Fu的耐药性及对其他化疗药VCR、VP-16、DDP的交叉耐药性后,将耐药细胞HCT-8/5-Fu接种于BABL/c无胸腺裸鼠右腋下,建立耐药性稳定的裸鼠移植瘤模型。移植瘤裸鼠模型随机分为四组：空白对照组(对照组)、5-Fu组、膈下逐瘀汤组(DSED组)、膈下逐瘀汤+5-Fu组(DSED+5-Fu组)。其中对照组予0.9%氯化钠溶液灌胃给药,其余组予腹腔注射5-Fu和(或)中药灌胃。连续给药14天后颈椎脱臼处死裸鼠。观察各组裸鼠移植瘤生长情况;RT-PCR法检测各瘤组织MDR-1 mRNA表达。结果 膈下逐瘀汤+5-Fu组、膈下逐瘀汤组、5-Fu组对裸鼠移植瘤的抑瘤率分别为54.9%、32.4%和7.0%（P<0.01）。RT-PCR结果显示膈下逐瘀汤+5-Fu组及膈下逐瘀汤组MDR-1 mRNA的表达量与对照组相比明显下降（P<0.01）,5-Fu组与对照组相比MDR-1 mRNA表达量略有升高,但差异无统计学意义。结论 膈下逐瘀汤对大肠癌多药耐药裸鼠移植瘤生长具有抑制作用,其机制可能与膈下逐瘀汤通过逆转耐药移植瘤多药耐药基因表达,增强肿瘤细胞对药物的敏感度。