磷脂酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路在肺部疾病中的作用研究进展

磷脂酸肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路是细胞内与增殖、分化和凋亡相关的信号通路，是机体自我保护的重要通路。PI3K被激活后会使其下游分子Akt磷酸化，进而抑制细胞凋亡、调控细胞生存及增殖。PI3K/Akt信号通路在众多肺系疾病，如急性肺损伤、肺炎、哮喘、肺纤维化、肺癌等的发展进程中起着重要作用。该文对PI3K/Akt信号通路在肺系疾病进展中的作用机制进行了综述。     

PI3K/Akt信号通路与肝纤维化

PI3K/Akt信号通路为细胞内重要信号传导通路之一,在促进细胞增殖、抑制凋亡的过程中发挥重要作用。PI3K/Akt信号通路与肝纤维化的发生、发展密切相关。通过干预PI3K/Akt信号通路,研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有意义的途径。该文就PI3K/Akt信号通路的构成、转导途径及其在肝纤维化中的作用作一综述。     

PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关.PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一.近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注.本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发.     

BAFF/BAFF-R通过PI3K/Akt/mTOR信号转导通路调节B淋巴细胞功能在类风湿关节炎发病机制中的意义

B淋巴细胞活化和生存在类风湿关节炎(RA)病程中起关键作用。肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子(BAFF)是维持B细胞功能的重要细胞因子。BAFF与其受体BAFF-R结合(BAFF/BAFF-R),能够激活PI3K/Akt/mTOR信号通路,调节B淋巴细胞的增殖、存活和活化。该文就B淋巴细胞、BAFF/BAFF-R以及PI3K/Akt/mTOR信号通路参与RA的发病机制加以综述。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤

在近年来的肿瘤治疗中,靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。该文就磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt)/the mammalian target of Rapamycin(mTOR),PI3K/Akt/mTOR]信号通路予以综述,重点包括PI3K/Akt/mTOR信号转导在肿瘤机制中作用以及肿瘤治疗过程中耐药性方面的关系等。     

PI3K/Akt通路在糖尿病心肌病中的研究进展

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是由糖尿病引发心肌结构和功能的改变一类原发性心肌病变,区别于冠状动脉粥样硬化、高血压以及病毒等因素引起的继发性心肌病。磷酯酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)/Akt作为人体重要的信号传导通路,参与机体正常生长繁殖、调节新陈代谢等功能。PI3K/Akt信号通路的调控因子包括沉默信息调节因子1、同源性磷酸酶-张力蛋白、糖原合成酶激酶3β、雷帕霉素靶蛋白等。DCM发病过程中,PI3K/Akt信号通路的作用包括调节血糖水平、调节脂质代谢、保护内皮细胞、减轻炎症反应、改善心功能并抵抗纤维化、调节心肌细胞凋亡等。PI3K-Akt信号通路抑制剂的研发为PI3K-Akt通路靶向治疗提供了可能性。该文综述了PI3K/Akt通路在DCM中的研究进展。     

CD44单抗A3D8对NB4细胞IL-3Rα及其下游信号通路的调节

目的探讨CD44单抗A3D8对急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞IL-3Rα及其下游PI3K/Akt信号通路的调节。方法以NB4细胞为研究对象,以同型抗体IgG1为阴性对照,以A3D8为实验组,A3D8诱导NB4细胞分化凋亡过程中,real-time RT-PCR方法检测IL-3Rα基因转录水平,运用Western blot法检测IL-3Rα及下游PI3K/Akt信号通路中重要信号分子,随后将PI3K/Akt信号通路抑制剂LY294002与A3D8联合,观察二者联合对NB4细胞PI3K/Akt信号通路的影响。结果 A3D8诱导NB4细胞分化凋亡过程,可明显下调NB4细胞中IL-3RαmRNA和蛋白表达水平,抑制PI3K/Akt信号通路;LY294002可增强A3D8对NB4细胞增殖和凋亡的抑制作用,并可进一步抑制PI3K/Akt信号通路。结论 A3D8可抑制NB4细胞IL-3Rα的转录水平和蛋白表达水平,并抑制其下游PI3K/Akt信号通路。     

PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与前列腺癌关系的研究进展

前列腺癌是威胁中老年男性健康的常见肿瘤,成为男性癌症死因的第二位。 PI3K/Akt/mTOR信号通路能够通过维持细胞生存、抑制细胞凋亡、促进细胞周期运行及血管生成等促进前列腺癌病程发展。本文综合国内外文献,阐述PI3K/Akt/mTOR信号通路在前列腺癌发生发展中的作用以及和通路相关的药物治疗进展。     

顺铂腹腔灌注对卵巢癌的疗效评价及对PI3K/Akt信号通路的影响

目的探讨顺铂腹腔灌注对卵巢癌的疗效评价及对PI3K/Akt信号通路的影响。方法收集2014年3月～2016年9月间本院收治的晚期卵巢癌患者78例,经随机数字表法分为对照组及观察组,各39例。对照组患者接受常规静脉化疗,观察组患者接受顺铂腹腔灌注联合静脉化疗。对比两组患者近期疗效、血清卵巢癌肿瘤标志物含量、癌性腹水中PI3K/Akt信号通路相关分子表达量的差异。结果治疗3个疗程后,观察组患者的总有效率高于对照组(P 0.05);观察组患者血清中卵巢癌相关肿瘤标志物人附睾蛋白4(HE4)、细胞角蛋白19片段(CYDRA21-1)、组织特异性抗原(TPS)的含量低于对照组患者(P 0.05);观察组患者癌性腹水中PI3K/Akt信号通路相关分子PI3K、Akt蛋白的表达量低于对照组患者(P 0.05)。结论晚期卵巢癌患者接受顺铂腹腔灌注联合常规化疗,可更为有效的提升治疗效果,具体机制与其抑制PI3K/Akt信号通路功能直接相关。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路与结直肠恶性肿瘤

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界大多数地区最常见的恶性肿瘤之一。它的发展是一个多步骤过程,以改变正常细胞的分子信号为启动点,促进细胞发展,最终产生一种表型改变的恶性转化细胞。已有报道指出磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt)/the mammalian target of Rapamycin(mTOR),PI3K/Akt/mTOR]信号通路与结直肠恶性肿瘤产生有紧密的联系。也有报道证明约60%~70%的结直肠癌患者存在Akt信号的活化及PTEN的表达受损,进而说明PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制药可以作为恶性肿瘤治疗的潜在靶点。近年来,PI3K/Akt/mTOR信号通路受到越来越多的关注,在不同的实验模型中利用针对这条通路的天然及合成药物来降低恶性肿瘤负荷。将近年来PI3K/Akt/mTOR信号通路在结直肠恶性肿瘤中的研究做一综述,并就今后结直肠恶性肿瘤中该通路可能的研究方向进行展望。     

miRNA 与胆道闭锁肝纤维化

胆道闭锁(BA)是婴儿期引起梗阻性黄疸的主要病因之一, 以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征, 导致胆汁淤积和肝纤维化及肝硬化。肝纤维化中最重要的是肝星状细胞(HSC)的活化, 这一过程受到多种机制的调节, 其中 miRNA 家族成员可通过调控靶基因的表达, 进而作用于多种信号通路促进 HSC 的活化, 在细胞外基质(ECM)的合成和降解中发挥调节作用。大量文献表明 PI3K/Akt 信号通路与肝纤维化的发生、 发展密切相关, 参与了活化 HSC 增殖、 凋亡的调控, miRNA 通过各种靶基因激活 PI3K/Akt 信号通路, 进而激活 HSC, 促进肝纤维化的发展。本文就胆道闭锁肝纤维化相关的 miRNA综述如下。     

PI3K/Akt/mTOR通路在炎症相关疾病中分子机制研究进展

炎症是一种机体应对感染、组织损伤或者细胞应激的反应,并且可以通过修复机制恢复组织功能。炎症发生时会引起多条信号通路的激活,包括核转录因子-κB（NF-κB）通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路等。本文综述了近年来磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白通路在炎症相关疾病中的分子作用机制,为研发以磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白为靶点的药物提供理论依据。     

肉桂醛防治糖尿病的药理作用研究进展

糖尿病是人类最常见的代谢疾病之一，目前尚缺乏根治的药物。肉桂醛是从肉桂、决明子树皮中提取的醛类化合物。肉桂醛能够通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、蛋白激酶B2（Akt2）信号通路提高胰岛素敏感性，通过激活核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）信号通路、调节胰岛素受体底物1（IRS1）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路抗氧化反应，促进胰岛素分泌，减轻胰岛素抵抗，抑制炎症反应，调节肠道菌群多种途径发挥防治糖尿病的作用。探讨了肉桂醛防治糖尿病的作用机制，为肉桂醛的临床应用提供依据。     

基于“网络药理学-分子对接-实验验证”的儿童清咽解热口服液抗上呼吸道感染的分子机制研究

目的 探讨儿童清咽解热口服液治疗上呼吸道感染的潜在机制。方法 分别从TCMSP和Swiss Target Prediction数据库中提取儿童清咽解热口服液组方药物的潜在生物活性成分和相应的靶点,疾病靶点从GeneCards数据库中获取。通过Cytoscape软件构建"中药材-化合物-靶点"网络,并通过STRING web平台分析蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。在DAVID平台上进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）功能富集分析,利用Maestro软件进行分子对接。采用RAW264.7细胞进行体外Western blottitng和免疫荧光实验验证。结果 共筛选儿童清咽解热口服液组方药材含有的41种有效化合物,177种成分和疾病的共同靶点。其中,黄芩苷、柴胡皂苷、槲皮素、鱼腥草素等是重要的活性化合物。PI3K、Akt、EGFR、MAPK3、GRB2、PIK3R1等是关键靶点。PI3K/Akt信号通路、HIF-1信号通路和FOXO信号通路被认为是3条重要的信号通路。相关成分、靶点和通路与抗炎、抗病毒和免疫调节有关。分子对接结果提示,筛选的12个关键靶点可与大多数主要活性化合物紧密结合。Western blotting和免疫荧光实验结果显示,儿童清咽解热口服液可以抑制PI3K和Akt的蛋白表达,与网络药理学的预测结果一致。结论 儿童清咽解热口服液主要通过调节PI3K/Akt等信号通路发挥治疗儿童急性上呼吸道感染的作用。     

Cardiotoxin III suppresses MDA-MB-231 cell metastasis through the inhibition of EGF/EGFR-mediated signaling pathway

Cardiotoxin III (CTX III), a basic polypeptide isolated from Naja naja atra venom, has been shown to exhibit anticancer activity. Epidermal growth factor (EGF) and its receptor, EGFR, play roles in cancer metastasis in various tumors. We use EGF as a metastatic inducer of MDA-MB-231 cells to investigate the effect of CTX III on cell migration. CTX III inhibited the EGF-induced activation of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), and further suppressed cell invasion and migration without obvious cellular cytotoxicity. CTX III suppressed EGF-induced nuclear factor-kappaB (NF-κB) nuclear translocation and also abrogated the EGF-induced phosphorylation of EGFR, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt, and extracellular regulated kinase (ERK)1/2. In addition, CTX III similar to wortmannin (a PI3K inhibitor) and U0126 (an up-stream kinase regulating ERK1/2 inhibitor) attenuated cell migration and invasion induced by EGF. Furthermore, the EGFR inhibitor AG1478 inhibited EGF-induced MMP-9 expression, cell migration and invasion, as well as the activation of ERK1/2 and PI3K/Akt, suggesting that ERK1/2 and PI3K/Akt activation occur downstream of EGFR activation. These findings suggest that CTX III inhibited the EGF-induced invasion and migration of MDA-MB-231 cells via EGFR-dependent PI3K/Akt, ERK1/2, and NF-κB signaling, leading to the down-regulation of MMP-9 expression. These results provide a novel mechanism to explain the role of CTX III as a potent anti-metastatic agent in MDA-MB-231 cells.     

紫草素通过PI3K/Akt通路促进人乳腺癌MCF-7细胞自噬

目的研究紫草素(Shikonin)对人乳腺癌MCF-7细胞自噬的影响及其作用机制。方法 CCK-8法检测紫草素处理人乳腺癌MCF-7细胞24、48 h细胞的存活率,Western blot方法检测紫草素处理24 h和48 h时LC3、p62、PI3K、Akt、p-PI3K、p-Akt蛋白水平。结果 1μmol.L-1紫草素处理细胞48 h以及2.5、5μmol.L-1紫草素处理MCF-7细胞24 h和48 h时,MCF-7细胞的活力受到明显抑制,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值增加,p62表达减少,总PI3K、Akt、p-PI3K、p-Akt均减少。结论紫草素促进乳腺癌MCF-7细胞自噬,其作用机制可能与PI3K/Akt通路受到抑制有关。     

Targeting the phosphatidylinositol-3 kinase/Akt pathway for the treatment of cancer

Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/Akt is overactivated in a wide range of tumor types, and this triggers a cascade of responses, from cell growth and proliferation to survival, motility, epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis. Therefore, this pathway presents an exciting target for molecular therapeutics. In addition, ectopic expression of PI3K or Akt, especially constitutively activated PI3K (p110alpha) or Akt, is sufficient to induce the oncogenic transformation of cells and tumor formation in transgenic mice, as well as the development of chemoresistance. Inhibition of PI3K/Akt signaling induces apoptosis and inhibits the growth of tumor cells that have elevated Akt levels. The dependence of certain tumors on PI3K/Akt signaling for survival and growth has wide implications for cancer therapy, offering the potential for preferential tumor cell killing. In the past few years, a number of inhibitors of the Akt pathway have been identified by combinatorial chemistry, high-throughput and virtual screening, or traditional medicinal chemistry. This review focuses on ongoing translational efforts to therapeutically target the PI3K/Akt pathway.     

甲状腺腺瘤与PI3K/Akt信号转导途径的关系

目的 探讨甲状腺腺瘤疾病与磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶B（P13K／Akt）信号转导途径之间的关系。方法 外科手术中获取19例单发结节型甲状腺腺瘤组织及瘤旁组织,采用RT-PCR技术及免疫组化方法检测腺瘤及瘤旁组织中P13K、ARt的表达。结果 （1）甲状腺腺瘤组织中P13K、ARt基因的mRNA表达水平均显著高于瘤旁组织（P〈0．01）;（2）免疫组化P13K、ARt染色均分布于细胞胞浆中,腺瘤组织中P13K、ARt的平均积分光度值均显著高于瘤旁组织（P〈0．01）。结论 P13K／Akt信号转导途径功能异常可能参与甲状腺腺瘤增殖的病理生理机制。     

Icaritin requires phosphatidylinositol 3 kinase/Akt signaling to counteract skeletal muscle atrophy following mechanical unloading

OBJECTIVE Skeletal muscle undergoes rapid and profound atrophy in response to decreased mechanical loading,e.g.,limb immobilization and bed rest.Phosphatidylinositol 3 kinase(PI3K)/Akt signaling pathway is critical for regulating the balance between protein synthesis and degradation during disuse/inactivity-induced muscle atrophy.The present study aimed to investigate whether natural product Icaritin(ICT)required PI3K/Akt signaling to exert counteractive effect on skeletal muscle atrophy following mechanical unloading.METHODS Two oral dosages of ICT(80and 120mg·kg-1·d-1)were administrated daily to adult male rats with or without daily injection of PI3K/Akt signaling inhibitor wortmannin(15μg·kg-1·d-1)during 28-d hindlimb suspension(HS).Ex vivo muscle functional testing,histological and immunohistochemical analysis were performed to determine the changes of soleus muscle function,mean muscle fiber cross-sectional area(CSA)and fiber type distribution.Western blot and real-time PCR analysis were also performed to evaluate the protein or mRNA expression of the markers involved in PI3K/Akt signaling pathway.RESULTS After 28-d HS,soleus muscle underwent profound muscle atrophy(-52.7% muscle mass vs.pre-HS baseline).The high dose ICT treatment significantly attenuated the decreases in soleus muscle mass(+22.6% vs.HS),muscle fiber CSA(+52.8% vs.HS),as well as the muscle functional testing parameters during the unloading.Molecularly,the high dose ICT treatment significantly attenuated the decreases in protein synthesis markers at protein levels(phosphorylation of Akt and its downstream proteins)during the unloading,whereas the increases in protein degradation markers at mRNA(atrogin-1and MuRF-1)and protein(nuclear FOXO1 and FOXO3a)levels during the unloading were significantly attenuated by the high dose ICT treatment.The low dose ICT treatment moderately attenuated the above changes induced by the unloading.Mechanistically,Wortmannin could abolish the above effects of ICT.CONCLUSION ICT requires participation of PI3K/Akt signaling to counteract skeletal muscle atrophy following mechanical unloading in a dose-dependent manner.