1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成和初步抗肿瘤活性

为了寻找具有较好抗肿瘤活性的新型吲哚啉-2-酮类化合物，本研究以5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与5位不同取代的吲哚啉-2-酮(2a～2d)为原料，首先经缩合得3-吡咯亚甲基-吲哚啉-2-酮(3a～3d)，再经N烃化反应得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(吡咯亚甲基)-吲哚啉-2-酮(4a～4d)，然后与吲哚啉-2-酮缩合得到以5-亚甲基糠基连接的双吲哚啉-2-酮化合物(5a～5d)。所合成的12个新型吲哚啉-2-酮类化合物的结构经核磁共振谱、质谱和元素分析确认。采用四氮唑盐(MTT)还原法测试所合成化合物的体外抗肿瘤活性，结果表明所合成的化合物均有一定的抗肿瘤作用，其中6个化合物对SPC-A1肺癌肿瘤株体外抑制活性优于舒尼替尼，特别是化合物5a～5d， IC₅₀值均小于5 μmol·L^-1，值得作为抗肿瘤药物先导化合物。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:N,N-二甲胺基甲酸-5-(1,3,3-三取代二氢吲(口朶))酯的合成

为了进一步研究胺甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂的化学结构与胆碱酯酶抑制作用间的关系,在催醒宁的化学结构基础上合成了9个N,N-二甲胺基甲酸-5-二氢吲哚酯化合物。化合物Ⅰ～Ⅴ的pI₅₀值在6.72以上,其中Ⅱ(R=C₄H₉)的pI₅₀值高达8.26,较催醒宁(R=CH₃)高一个数量级。在这些化合物的合成过程中,成功地应用了相转移催化反应于2-二氢吲哚酮的N-烷化及5-羟基-二氢吲哚的胺甲酰化。     

吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的 合成吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物,并进行体外抗肿瘤活性研究。方法 以吲哚-3-甲酰肼为起始原料,通过[4+1]环加成反应、水解反应、缩合反应得到目标化合物。采用MTT法测试目标化合物对HeLa、SCG-7901和MDA-MB-231细胞的体外抗肿瘤活性。采用克隆形成实验考察化合物6f对SCG-7901细胞增殖的影响。采用Annexin V-APC/PI双染法检测化合物6f对SCG-7901细胞凋亡和坏死的影响。采用DAPI染色法检测化合物6f对SCG-7901细胞凋亡核染色质形态学的影响。采用DCFH-DA染色法检测化合物6f对SCG-7901细胞中活性氧含量的影响。结果 合成了15个吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和HR-ESI-MS确证。部分化合物表现出良好的抗肿瘤活性,其中化合物6f对HeLa、SCG-7901和MDA-MB-231 3种肿瘤细胞株均表现出明显的抗增殖作用,且具有一定的选择性。进一步研究表明,化合物6f以浓度相关的方式促进细胞产生活性氧,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。结论 部分吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,为该类化合物的进一步抗肿瘤活性研究提供思路。     

(E)-1-芳基-2-咪唑乙酮和(E)-1-芳基-2-苯并咪唑乙酮取代苯腙衍生物的合成及其抗真菌活性

根据抗真菌药物的作用机理和构效关系,本文设计合成了61个(E)-1-芳基-2-咪唑乙酮和(E)-1-芳基-2-苯并咪唑乙酮取代苯腙衍生物,其中57个化合物是未知的。初步抑菌试验结果表明,大多数化合物对深部致病真菌具有不同程度的抑菌作用。当苯环上有2,6-Cl₂,2,4-Cl₂,p-Cl,p-NO₂,p-OCH₃,p-SCH₃取代时,抗真菌活性较强,特别是有p-OCH₃取代的化合物(如:13,29,45)抗真菌活性优于或相似于克霉唑,抗菌谱也较广。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N1,N2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N¹,N²-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N¹-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_1,7,8,11,15和Ⅲ₁口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

HPLC测定不同环境下大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚

目的 采用HPLC测定不同环境下大鼠粪便中吲哚和3-甲基吲哚。方法 采用HPLC-FLD技术,以Hypersil GOLD C₈色谱柱（4.6 mm×250 mm,5 μm）,乙腈和水为流动相,梯度洗脱,同时测定普通环境、SPF繁殖区及SPF实验区大鼠新鲜粪便中吲哚与3-甲基吲哚含量,对比分析不同环境的大鼠粪便中吲哚和3-甲基吲哚含量差异。结果 建立了同时测定大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚含量的理想检测条件;不同环境下大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚含量差异极大,与普通环境饲养的大鼠相比（吲哚为2.65 μg·g^-1）,SPF实验区和SPF繁殖区大鼠粪便中吲哚含量分别为26.09,6.25 μg·g^-1,差异具有统计学意义（P<0.01）;与普通环境饲养的大鼠相比（3-甲基吲哚为1.82 μg·g^-1）,SPF实验区和SPF繁殖区大鼠粪便中3-甲基吲哚含量分别为0.43,0 μg·g^-1,差异具有统计学意义（P<0.01）。结论 该方法重现性好、特异性强,可用于大鼠粪便中吲哚与3-甲基吲哚的含量测定分析。     

7α,17α-二甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3酮的若干A环骈杂环衍生物的合成

将7α-甲基引进甲基睾丸素后,经甲酰化反应制得2-羟次甲基衍生物(Ⅳ),再先后转变为单肟(Ⅴ)、双肟(Ⅵ),环合得70,17α-二甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯骈[2,3-c]呋咱(Ⅶ)。也可使(Ⅳ)与水合肼或盐酸羟胺作用,分别制得相应的雄甾-4-烯骈[3,2-c]吡唑(Ⅷ)及雄甾2,4-二烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅸ)。在酸性反应条件下合成(Ⅸ)时,还分离出它的重排脱水产物7α,17α,17β-三甲基雄甾-2,4,13-三烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅹ)。     

新型5-HT2A选择性配体N-取代哌啶-4-苯硫醚和砜类衍生物的合成及其生物活性

目的为寻找新型的5-HT_2A受体选择性配体,设计合成了一系列二芳烷基哌啶类化合物的含硫衍生物。方法以2,3-二甲氧基硫酚为原料,经烃化、氧化和水解等反应合成3个N-取代哌啶-4-苯硫醚和砜类化合物,所有目标化合物结构均经元素分析、¹HNMR谱、质谱和红外光谱确证,并测定其对5-HT_2A,5-HT_2C,5-HT₆和5-HT₇受体及其他一些中枢神经递质受体的体外亲和力。结果3个目标化合物(2a-2c)及5个中间体均为新化合物。体外受体竞争结合试验结果表明2a-2c均有较高的5-HT_2A受体选择性。结论此类化合物对5-HT_2A受体的选择性较高,值得进一步研究。     

血吸虫病化学治疗的研究 ⅩⅩⅩⅥ.4-苯基(或烯丙基)-5-(吡嗪-2)-1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物的合成

本文报导28个4-苯基(或烯丙基)-5-(吡嗪-2)-1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物的合成。这类化合物的合成是以吡嗪甲酸乙酯与水合肼反应得2-吡嗪甲酰肼,再与不同的异硫氰酸酯作用后,在2N氢氧化钠溶液中环合而得Ⅱ或Ⅲ,然后经烷化、酰化及Mannich反应,分别制得相应的化合物。其中Ⅲ₁和Ⅲ₂对感染日本血吸虫小白鼠有明显肝移作用。     

2-[对-(二甲氨基)苯乙烯]氯化甲基吡啶对大鼠心电图、豚鼠左心房收缩及乳头肌动作电位的影响

2-[对-(二甲氨基)苯乙烯]氯化甲基吡啶(DSPM-Cl),是由氯取代2-[对-(二甲氨基)苯乙烯]碘化甲基吡啶(DSPM)上的碘而得。本文应用心电图、机械收缩描记方法及细胞内标准微电极技术,研究DSPM-Cl对大鼠心电图(ECG)、豚鼠心房肌量效曲线及对豚鼠乳头肌快反应动作电位(AP)、高钾除极慢反应动作电位(SAP)的影响。结果显示,DSPM-Cl(2mg·kg^-1)对大鼠有明显的负性频率、负性传导作用,分别使PP间期、PR间期延长达66.2%(P<0.01),17.0%(P<0.01),50μmol·L^-1能明显抑制左心房收缩力,非竟争性拮抗Iso及CaCl₂对豚鼠左心房的正性肌力作用,PD^2'分别为4.6,4.34,100μmol·L^-1DSPM-Cl延长动作电位时程APD₉₀,有效不应期(ERP),降低高钾除极豚鼠乳头肌0期最大上升速率Vmax,其作用与Ver相似,提示DSPM-Cl可能为钙拮抗剂。     

2,4-二氨基-5-取代苯胺基嘧啶类化合物的合成及抗菌活性

在嘧啶类化合物中,以2,4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用较强。甲氧苄胺嘧啶(TMP)已作为磺胺类药物及某些抗生素的抗菌增效剂广泛用于临床。为了寻找抑酶活性或对细菌选择性抑制作用比TMP更强的化合物,对2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类的苯环上取代基的改造已做了大量的工作;对这类化合物抑酶活性的构效关系也进行了较多的研究。但对这类化合物中嘧啶环与苯环间的桥键次甲基的改造则报道不多。为了     

2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类化合物的合成及其抑酶活性

本文设计并合成了18个在苄基上带有不同体积取代基的2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类化合物。测定了这些化合物对乳酪菌二氢叶酸还原酶及对鸡肝二氢叶酸还原酶的表观50%抑制作用。其中2,4-二氨基-5-(3′-羟基-4′-甲氧基)苄基、2,4-二氨基-5-(3′-甲氧基-4′-甲氧乙氧基)苄基嘧啶对上述二氢叶酸还原酶(DHFR)的选择性较好。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED₅₀=21.05mg/kg)。     

Synthesis and antileukemic activity of new 3-(1-phenyl-3-methylpyrazol-5-yl)-2-styrylquinazolin-4(3H)-ones

3-(1-Phenyl-3-methylpyrazol-5-yl)-2-styrylquinazolin-4(3H)-ones 14a-q and 15a-q were synthesized by refluxing in acetic acid the corresponding 2-methylquinazolinones 12 and 13 with the opportune benzoic aldehyde for 12 h. The synthesized styrylquinazolinones 14a-q and 15a-q were tested in vitro for their antileukemic activity against L1210 (murine leukemia), K562 (human chronic myelogenous leukemia) and HL60 (human leukemia) cell lines showing in some cases good activity.     

Pharmacokinetics and tissue distribution of 3-((5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinoxalin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide; a novel ALK5 inhibitor and a potential anti-fibrosis drug

The authors investigated the pharmacokinetics and metabolism of 3-((5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinoxalin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide (IN-1130), a novel ALK5 inhibitor, which suppresses renal and hepatic fibrosis, and also exerts anti-metastatic effects on breast cancer-bearing MMTV-cNeu mice model. Plasma half-lives of orally administered IN-1130 were 62.6 min in mice, 76.6?±?10.6 min in dogs, 156.1?±?19.3 min in rats, and 159.9?±?59.9 min in monkeys. IN-1130 showed a high apparent permeability coefficient (P_app) of (45.0?±?2.3)?×?10^?6 cm s^?1 in in vitro permeability tests in a Caco-2 cell monolayer model. The bioavailability of orally administered IN-1130 was 84.9% in dogs and 34.4% in monkeys (oral dose, 5.5 mg kg^?1), 11.4% in rats and 8.95% in mice (oral dose, 50.3 mg kg^?1), respectively. Orally given IN-1130 was readily distributed into liver, kidneys and lungs. The major metabolite of IN-1130 (M1) was detected in the systemic circulation of rat and mouse and was purified and tentatively identified as 3-((4-(3-hydroxyquinoxaline-6-yl)-5-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide or 3-((4-(2-hydroxyquinoxalin-6-yl)-5-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide. The highest levels of M1 were found in liver. The results of this study suggest that IN-1130 has the potential to serve as an effective oral anti-fibrotic drug.     

Synthesis and antifungal activity of new N-(1-phenyl-4-carbetoxypyrazol-5-yl)-, N-(indazol-3-yl)- and N-(indazol-5-yl)-2-iodobenzamides

N-(1-Phenyl-4-carbetoxypyrazol-5-yl)-, N-(indazol-3-yl)- and N-(indazol-5-yl)-2-iodobenzamides 6, with a Benodanil-like structure, were synthesized by refluxing in acetic acid the corresponding benzotriazinones 5 with potassium iodide for 1 h in order to study the role on the antifungal activity of the N-substitution with an aromatic heterocyclic system on benzamide moiety. Among the tested iododerivatives, compounds 6d,f,g,h possess interesting activities toward some phytopathogenic fungal strains.     

Two new phenol derivatives from Stereum hirsutum FP-91666

Two new phenol derivatives, 2-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-methoxyethyl-phenol (1) and 5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-2-(3-methylbut-2-en-1-yl)cyclohex-4-en-1-one (2), together with eight known compounds consisting of phenol derivatives (3 and 4), niacinamide (5), and five ergosta type compounds (6–10), were isolated from solid fermentation products of Stereum hirsutum FP-91666. Two new structures were elucidated by extensive spectroscopic methods, including 1D NMR and 2D NMR, and HR-EI-MS experiments.     

广西北海涠洲岛陵水山海绵Mycale lingshuiensis的化学成分研究

目的 对采自中国广西北海涠洲岛海域的陵水山海绵Mycale lingshuiensis 的化学成分进行研究。方法 采用薄层层析、硅胶柱层析、凝胶柱色谱等分离手段,通过核磁共振等现代波谱技术以及铜靶单晶X-衍射分析,并结合文献数据,对陵水山海绵M. lingshuiensis中的化学成分进行分离和结构鉴定。结果 从陵水山海绵M. lingshuiensis中共分离鉴定了5个含氮化合物,包括4个单吲哚生物碱：3-吲哚甲醛（1）,3-吲哚甲酸（2）,3-（hydroxylacetyl）-indole（3）,4-hydroxy-5-（indole-3-yl）-5-oxo-pentan-2-one（4）和1个核苷：胸苷（5）。结论 化合物1~5均为首次从该种海绵中分离得到。     

2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯的合成

2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺与2-巯基苯并噻唑为原料,哌啶为溶剂,在三乙胺催化下反应制得头孢菌素中间体2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯,收率约76%。     

苯并咪唑类化合物的合成及辐射增敏作用

为了寻找低毒和有效的辐射增敏剂,合成了苯并咪唑类化合物2-硝基苯并咪唑-1-甲酸乙酯,2-羟基苯并咪唑-1-甲酸乙酯及1-取代2-(3’-吡啶基)-5(6)-硝基苯并咪唑类化合物,并对小鼠Ehrlich腹水癌细胞进行了辐射增敏实验,初步结果证明所试化合物有不同程度的辐射增敏效果。