DNA损伤修复与肺癌顺铂耐药机制的研究进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,化疗是治疗的主要手段之一,肺癌的化疗是以铂类为基础的联合化疗,其中,顺铂是有效并广泛应用的一线药物,但是由于耐药问题的存在使其疗效不尽如人意。顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物,其主要作用靶点是DNA,因此DNA损伤修复功能的异常是顺铂耐药的主要机制之一。本文主要综述了与肺癌顺铂耐药相关的DNA损伤修复异常,包括核苷酸切除修复异常、碱基错配修复异常、DNA双链断裂损伤修复异常及跨损伤修复。     

DNA损伤修复与铂类耐药研究进展

铂类是非小细胞肺癌化疗的基本药物，它的耐药机制复杂，其中 DNA损伤修复能力改变是铂类耐药的重要分子基础。全文综述DNA损伤修复机制——碱基切除修复、恢苷酸切除修复、酶修复及DNA双链断裂修复等研究进展。     

Pol(t)与肿瘤

DNA聚合酶iota(Pol)与DNA修复基因Rev1、DNA聚合酶kappa (Polκ)、DNA聚合酶eta(Polη)同为Y家族聚合酶,能通过跨损伤修复对损伤DNA进行修复.但是在所有的DNA聚合酶中,Pol(t)具有最低的保真性,在错误和正确模板的情况下都有很高的错配几率,且能够跨过一些DNA损伤将错配累积起来.最近研究表明Pol(t)在一些肿瘤组织中表达异常,包括人葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和食管癌.异常表达的Pol(t)与肿瘤发生发展关系密切,其修复DNA损伤的功能可能与肿瘤的放化疗抵抗相关.     

核苷酸切除修复与铂类耐药研究进展

目前肿瘤化疗仍以肿瘤发生部位和病理类型为基础选择药物,由于肿瘤本身以及个体之间存在异质性,相同部位和相同病理类型的肿瘤对化疗敏感性存在差异。长期以来,人们追求根据肿瘤自身药物敏感性开展个体化治疗。近年来,药物敏感相关基因检测获得快速发展,使个体化化疗成为可能。在相关基因与化疗药物研究领域中,核苷酸切除修复基因与铂类药物研究是最受瞩目的内容之一。1铂类药物耐药机制铂类药物(顺铂、卡铂、草酸铂)是临床上最常用的一类化疗药物。铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合,形成Pt-DNA加合物,导致DNA的链间或链内交链,引起DNA复制障碍,从而抑制肿瘤细胞分裂。铂类药物的耐药机制主要有减少药物摄取积聚、通过共扼结合去除药物毒性、提高对铂类药物诱导产生的DNA加合物的耐受性及提高DNA修复能力等。研究证实,临床缓解率与循环中Pt-DNA加合物的水平相关,如果肿瘤细胞DNA修复能力减低,就会导致Pt-DNA加合物清除减少,使患者对铂类药物的疗效提高,反之疗效则差。因此,DNA修复能力是影响铂类药物疗效的主要原因。DNA切除修复途径主要有碱基切除修复(base-exc ision repair,BER)、DNA双链断裂修复(DN...     

巯聚胞苷酸的抗肿瘤作用

一、引言自Bardos提出大分子抗代谢物(macro-molecular antimetabolitor)——抗模板物(Antitemplates)的概念以来,一些具有抗DNA模板作用的药物相继问世,如巯聚胞苷酸(Mercapto-Polycytidylic acid,MPC)、疏聚尿苷酸(Mercapto-Polyuridylic acidMPU)、脱氧巯聚尿苷酸等。这些药物结构类似于DNA链或RNA链,但只是一种伪模板或“死模板”(dead template),即无复制或转录功能。当伪模板与DNA聚合酶或RNA聚合酶结合后,就可影响DNA的复制及RNA的合成。Bardos提出凡药物符合以     

DNA聚合酶β和肿瘤

DNA聚合酶β(简称POLβ)是哺乳类动物五种DNA聚合酶中分子量最小的一个.它主要参与碱基切除修复(base excisionrepair.BER),维持基因的稳定,在基因的损伤修复中发挥重要的作用.其变异或损伤会导致DNA修复系统的功能下降,使基因突变或损伤因为无法修复而积累,从而引起肿瘤的发生.近年来,在多种人类肿瘤中都发现了POLβ基因的突变,推测该酶可能与肿瘤的发生发展有关.     

POL_ι基因与肿瘤易感性的研究进展

POLι(Poliota)基因是一种参与DNA损伤修复的基因,其编码产物是DNA聚合酶Y家族的成员,即DNA聚合酶ι,在DNA跨损伤合成中起重要作用。近年来研究发现POLι基因与某些肿瘤的发生和发展有关。本文对DNA聚合酶ι的基因定位、结构、功能、分子特性及其与肿瘤易感性的关系进行综述,旨在为探索肿瘤发生机制提供新的线索。     

PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展

聚ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。因此PARP抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。近年来PARP抑制剂的研究受到了越来越多的关注。PARP抑制剂单药可以在具有某些基因突变的肿瘤中发挥合成致死作用,与化疗或放疗联合能够增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性。PARP抑制剂有望在肿瘤治疗领域中发挥重要作用。     

阿霉素、顺铂提升三阴性乳腺癌细胞RNA m6A甲基化水平及其机制探讨北大核心

目的:探讨DNA损伤类化疗药物阿霉素和顺铂对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的RNA m6A甲基化水平的影响及其相关机制。方法:利用MTT法检测阿霉素和顺铂对MDA-MB-231细胞存活率的影响;通过Western blot检测γ-H2AX蛋白表达;应用Dot blot检测细胞RNA m6A甲基化水平;通过RT-qPCR和Western blot分别检测RNA m6A甲基化酶METTL3、METTL14、METTL16和RBM15以及去甲基化酶ALKBH5和FTO的mRNA和蛋白水平。结果:阿霉素和顺铂均能显著降低MDA-MB-231细胞存活率,促进细胞的DNA损伤,同时提升细胞RNA m6A甲基化水平;阿霉素和顺铂处理后细胞RNA m6A甲基化酶mRNA和蛋白表达水平无明显变化,而去甲基化酶ALKBH5的表达显著减少。结论:诱发细胞DNA损伤的化疗药物阿霉素和顺铂可提升三阴性乳腺癌细胞RNA m6A甲基化水平,其机制与m6A去甲基化酶ALKBH5的降低有关。     

肿瘤细胞DNA损伤修复机制与化疗敏感性

在肿瘤化疗中,药物所致DNA损伤起着极其重要的作用.其损伤很大程度上刺激了DNA修复能力的增强,从而严重制约化疗药物的药效.而DNA修复能力的下降可使肿瘤细胞对药物产生超敏反应,达到更好的辅助化疗效果.因此作为一种辅助化疗的方法可以通过改变基因使肿瘤细胞DNA修复能力下降.     

紫外线诱导皮肤肿瘤形成的分子学机制

肿瘤的发生需要许多遗传学改变,通常认为内源或外源性因素导致DNA损伤后,就会使其在复制过程中出现无限制的自由性的错误修复,从而形成肿瘤.核苷酸切除修复系统在DNA修复过程中最重要,它能有效地识别和清除多种DNA损伤,尤其是紫外线诱导产生的损伤.本文就紫外线对DNA的损伤、DNA损伤后修复途径以及皮肤肿瘤中特殊靶位基因在紫外线相关皮肤肿瘤形成过程中的作用进行了综述.     

以DNA双链断裂修复基因为靶点的肿瘤放射增敏研究

双链断裂是放射线引起的细胞致死性DNA损伤.细胞DNA双链断裂主要由同源重组和非同源末端连接两个分子途径进行修复.通过RNA干扰、反义核苷酸等技术调控DNA双链断裂修复相关基因的表达和功能,是提高肿瘤放疗疗效的重要途径.     

铂类药物化疗与基因多态性临床研究进展

化疗是恶性肿瘤治疗支柱之一,选择敏感而低毒的化疗药物是提高疗效减轻不良反应的关键。现阶段随着研究的不断深入,已有多种抗肿瘤药物可通过化疗药物疗效及毒性预测分子及其基因多态性预测患者对相应药物的敏感性和毒性。铂类药物是最常用的化疗药物,与其它药物组成了多种有效的化疗方案,这里我们对常见铂类药物的疗效预测分子做一综述,为临床深入开展“铂类药物疗效预测个体化化疗”提供依据和支持。铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合,形成Pt-DNA加合物,导致DNA的链间或链内交链,引起DNA复制障碍。DNA修复能力是影响铂类药物疗效的…     

DNA损伤修复机制的研究进展

细胞遗传物质稳定性受自身与外界多种条件影响,可形成多种类型DNA损伤,如DNA烷基化、氧化、错配、成环、断裂、非典型结构等。这些受损DNA扰乱细胞稳态及动态平衡,引起基因突变、染色体畸形,甚至细胞和生物退化、老化、死亡等。人体通过识别DNA损伤位点,激活一系列生化通路,协调DNA复制与转录,使损伤DNA得以修复,维持机体相对独立、稳定。放射线引起肿瘤细胞DNA损伤同时,也启动DNA损伤应答,其中碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、双链断裂修复和跨损伤合成修复起关键作用,是细胞照射后DNA修复的主要途径,其功能异常可引起肿瘤放射敏感性差异。本文总结近年国内外DNA损伤修复方面的研究成果,着重阐述DNA损伤修复类型及分子机制,旨在促进读者对该领域重要意义的理解,为探索DNA损伤修复通路在肿瘤治疗中的应用提供理论基础。     

DNA修复基因在鼻咽癌的表达及铂类化疗耐药的研究现状

正顺铂为基础的联合化疗是鼻咽癌(nasopharyn-geal carcinoma,NPC)化疗常用的化疗方案,在综合治疗中占有重要的地位,然而肿瘤细胞对化疗耐药的产生,严重影响了化疗疗效,导致鼻咽癌生存率一直偏低。肿瘤细胞对化疗药物的耐受是多方面的,包括细胞内药物蓄积减少,药物灭活增强(如谷胱甘肽和金属硫蛋白),对DNA损伤的耐受性增加或损伤后的修复功能增强(DRC),肿瘤细胞对DDP作用DNA后形成的Pt-DNA的耐受性增加,其     

乳腺癌易感基因BRCA1在DNA损伤修复中的肿瘤抑制作用

0 　引言在生物的整个生命周期中都存在DNA 损伤。这些损伤有由外源因素引起的,如电离辐射(ioni2zing radiation , IR) 、紫外线( ult raviolet , UV) 及化疗药物等,也有由内在因素引起的,如配子发生中DNA 复制和减数分裂重组时的错误。研究认为在人类细胞中有六种主要的DNA 损伤修复途径,分别是同源重组修复( homologous recombination re2pair ,HRR) 、核苷剪切修复( nucleotide excision re2pair ,NER) 、非同源末端连接( nonhomologous end2joining ,N HEJ ) 、碱基剪切修复( base excision re2pair ,BER) 、错配修复(mismatch repari ,MMR) 和Fanconi 贫血途径。目前已经鉴定到100 多种基因与这六种DNA 损伤修复途径相关[ 1 ] 。1994 年,科学家用定位克隆技术成功地克隆了第一个与家族性乳腺癌和卵巢癌相关的基因B RCA1 (breast cancersusceptibility gene 1) [ 2 ] 。B RCA1 的生殖系突变使妇女易罹患乳腺癌和卵巢癌。B RCA1 包含24 个外显子,人类编码的该蛋白包含1863 个氨基酸残基,而小鼠编码的为1812 个氨基酸残基。自B RCA1发现以来,越来越多的研究表明该蛋白在HRR、N HEJ 、NER 和Fanconi 贫血等DNA 损伤修复途径中具有重要作用。因此,本文就近年来B RCA1在DNA 损伤修复以及肿瘤抑制中的作用机制进行了综述。     

STIP1调控EGR1表达并促进胃癌细胞DNA损伤修复

目的 探讨应激诱导磷酸化蛋白1 (STIP1)表达对于胃癌化疗抵抗的影响,并进一步探讨其潜在机制。方法 构建STIP1过表达及敲低胃癌细胞系后,应用CCK-8、单克隆形成等实验检测胃癌细胞对5-氟尿嘧啶及顺铂、奥沙利铂的敏感性;并对过表达STIP1的胃癌细胞系进行RNA测序并验证获得STIP1所调控的下游分子及信号通路;最后应用免疫荧光、免疫印迹等方法检测STIP1对胃癌细胞化疗抵抗的影响是否依赖于其下游分子。结果 STIP1过表达可显著增强胃癌细胞对于5-氟尿嘧啶及顺铂、奥沙利铂等细胞毒性药物的抵抗作用;并可促进化疗抵抗相关基因的表达;RNA表达谱测序发现STIP1可能促进重组修复相关信号通路的活化,而免疫印迹及qPCR等检测证实STIP1过表达可促进该通路相关基因的表达;免疫荧光检测进一步证实STIP1表达可影响5-氟尿嘧啶诱导的DNA损伤的重组修复能力;而应用重组修复抑制剂干预胃癌细胞后。免疫荧光检测获得STIP1表达对于5-氟尿嘧啶所诱导的胃癌细胞DNA损伤的影响主要是通过影响其同源重组修复途径。对于其下游机制的探索,通过生物信息学分析、免疫印迹、qPCR及免疫荧光,证实STI...     

奥沙利铂化疗致腹部剧痛4例分析

奥沙利铂是一种水溶性的铂类复合物,是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物.通过产生烷类结合物作用于DNA,形成链内和链间交叉,从而抑制DNA的合成和复制,最终产生细胞毒性和抗肿瘤效应[1].     

抑制DNA双键断裂修复对肿瘤细胞的放射增敏作用

DNA双键断裂(DSB)是放射引起DNA损伤的主要机制之一,它的修复途径包括同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)两种方式.近年来国内外研究发现化疗药物的应用、温热疗法、抑制修复基因和蛋白的表达及表皮生长因子受体抑制剂等可以抑制DSB的修复,从而增强肿瘤细胞的放射增敏性.     

巯聚胞苷酸的抗肿瘤作用

一、引定自Bardos提出大分子抗代谢物(macro-molecular antimetabolitor)——抗模板物(Antitemplates)的概念以来,一些具有抗DNA模板作用的药物相继问世,如巯聚胞苷酸(Mercapto-Polycytidylic acid,MPC)、巯聚尿苷酸(Mercapto-Polyuridylic acidMPU)、脱氧巯聚尿苷酸等。这些药物结构类似于DNA链或RNA链,但只是一种伪模板或“死模板”(dead template),即无复制或转录功能。当伪模板与DNA聚合酶或RNA聚合酶结合后,就可影响DNA的复制