甲状腺激素受体研究进展

甲状腺激素受体 (TR)为核受体超家族的成员 ,其分子中含有A～F 6个区 ,组成 3个功能域。TR有若干异形体 ,其中TRα1、TRβ1和TRβ2可结合T3 ,为功能性受体。一些甲状腺激素拟似剂虽能与TR结合但不能激活TR ,可作为TR的拮抗剂。大多数TRα和 (或 )TRβ基因剔除的小鼠都可存活 ,其表型甚至接近野生型。     

甲状腺功能减退对新生早期大鼠各脑区甲状腺激素受体mRNA表达的影响

目的探讨甲状腺功能减退（甲减）对新生早期大鼠各脑区甲状腺激素受体（TR）mRNA表达的影响。方法建立甲减Wistar大鼠动物模型，分别于仔鼠0、14、21、45d，用实时荧光定量PCR方法检测大脑、小脑、脑干和海马TR mRNA的表达。结果与对照组相比，各时间点甲减仔鼠各脑区TRα1 mRNA的表达量呈总体下调趋势，而甲减0d仔鼠大脑、小脑、脑干TRα2 mRNA表达量明显增高（t=8．18、6．23、3．68，P〈0．01），且45d仔鼠各脑区TRα2 mRNA表达量仍高于对照组（t大脑=5．50、t小脑=5．46、t脑干=4．10、t海马=11．83，P〈0．01），TRα1、TRα2 mRNA表达峰（21d）均延迟于对照组（14d）出现。甲减仔鼠TRβ1 mRNA表达变化趋势与对照组相一致，但45d仔鼠各脑区TRβ1 mRNA表达量均低于对照组（t大脑=4．64、t小脑=2．73、t脑干=3．90、t海马=5．07，P〈0．01或〈0．05）。结论甲减时甲状腺激素受体mRNA表达峰值的延迟出现以及异常的表达变化与克汀病脑损伤机制密切相关。     

甲状腺激素受体研究进展

甲状腺激素受体(TRs)属于核受体超家族,由TRα和TRβ基因编码。目前发现共有9种亚型。其分子结构由4个功能区组成,分别是A/B区、DNA结合区域、铰链区和配体结合区域,每个区域都有其各自不同的功能。TRs可以单体、同二聚体、异二聚的形式与甲状腺激素应答元件结合,介导甲状腺激素调节靶基因。TRs在各组织器官中广泛分布但不同亚型在组织中表达是不同的,这与它们在组织器官中的作用有密切关系。     

甲状腺激素对成骨样MG-63细胞甲状腺激素受体不同亚型表达的影响

目的 检测人类成骨样细胞MG-63中甲状腺激素受体(TR)的表达情况以及甲状腺激素(T3或T4)对其的影响.方法 用实时荧光定量PCR法对MG-63细胞中TR的主要4个亚型,α1、α1、β1、β2的mRNA表达进行了测定.结果 TRα1 mRNA的表达水平最高,为10.70±0.45;TRβ1仅及其半,为5.75±0.10;TRβ2不低,相当于TRβ1的60%,为3.34±0.08;TRα2的表达极低,仅为(3.66±0.59)×10-2.分别加入不同浓度的T3或T4,仅TRα1和TRα2对T3表现明显的降调节,且TRα1和TRα2的表达与相应T3浓度之间负相关,其他亚型无显著性变化,也无相关关系;同样浓度范围的T4作用各亚型,表达均无显著性变化.结论 在骨细胞发育分化中TRα1起关键作用.

Abstract：

Objective To examine the expression of thyroid hormone receptor isoforms (TR α1, α2, β1, and β2) in human osteoblast-like cell line MG-63 at the mRNA level and the effect of thyroid hormone (T3 or T4 ) on the expression. Methods Realtime quantitative PCR was performed. Results The expression of TRα1 mRNA was the highest, that was 10. 70± 0.45, TRβ1 was 5.75 ± 0. 10, TRβ2 was 3.34 ± 0. 08, and TRα2 was very low, only (3.66 ±0. 59) × 10-2. Only the expression of TRαl and TRα2 mRNA was down regulated significantly by the treatment of 10-10 ～ 10-6 mol/L T3, and there was a negative correlation between the expression of TRα1 or TRα2 mRNA and the concentration of T3. Conclusion TRα1 plays a primary role in mediating the effects of thyroid hormones in skeletal development.     

甲状腺激素受体mRNA在脑发育过程中的表达变化

目的动态观察甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TRs)mRNA在脑发育过程中的表达变化.方法用RT-PCR半定量法检测3月龄、5月龄人胎各脑区TRs异构体mRNA表达变化.结果 3月龄、5月龄人胎大脑、小脑、海马、丘脑、脑干及脊髓均有TRs异构体mRNA表达,其中3月龄胎脑各脑区TRs异构体mRNA表达以TRα1、TRα2为主,TRβ1次之.5月龄胎脑各脑区TRs异构体mRNA表达中以TRβ1、TRα2为主,TRα1次之.TRs异构体mRNA在大脑、小脑、海马处表达相对丰富.实验中发现的与TRα 2始终伴行的特异条带经测序证实,除在371-412位氨基酸处比TRα2少42个氨基酸,余序列二者完全相同,确认为TRα3.结论在脑发育过程中,TRs异构体mRNA呈时空性表达,参与调节CNS的分化、成熟.验证了人TRα3与TRα2编码区的差异序列.     

TRβ基因M442T点突变所致甲状腺激素抵抗综合征1例报告

正甲状腺激素抵抗综合征(RTH)是由于甲状腺激素受体(TR)基因突变,导致靶器官对甲状腺激素(TH)的敏感性降低,使得TH对全身组织器官作用障碍的一种罕见综合征。根据突变受体亚型不同,分为TRα基因突变致RTH(RTHα)和TRβ基因突变致RTH(RTHβ)[1]。1967年Refetoff首次报道RTHβ,目前全世界共报道3 000多RTHβ病例,其     

网上快讯

蛋白激酶B1缺乏可延缓甲状腺癌的进展及转移 为明确蛋白激酶B（Akf）1在甲状腺癌中的作用，研究者以甲状腺激素受体（TR）B（PV／PV）基因敲除小鼠（后发展成为甲状腺癌）为研究对象。     

甲状腺激素调节靶基因转录的分子机制

甲状腺激素受体（TR）为配体依赖性转录因子。未结合T3的TR与辅阻遏因子等形成复合物，此复合物通过使局部的组蛋白去乙酰化而使局部染色质变得紧密，进而抑制靶基因的基础转录，结合了T3的TR与辅阻遏因子解离，转录恢复到基础水平，随后辅激活因子与结合了T3的TR形成复合物，此复合物通过使组蛋白乙酰化而使局部染色质变得松弛，进而激活靶基因的转录。辅激活因子复合物还能使RNA聚合酶稳定，从而促进转录。     

甲状腺激素β受体激动剂在代谢性疾病中的应用前景

甲状腺激素β1受体(TRβ1)是甲状腺激素参与能量代谢、脂代谢和糖代谢的土要受体.TRβ激动剂选择性作用于TRβ1,动物实验表明TRβ激动剂KB-141、GC-1等可以减轻体重、调节血脂、改善精耐量、增加胰岛素的敏感性,不升高血压,且几乎不影响心率、骨骼肌和下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能.凶此,TRβ激动剂有可能成为防治肥胖、血脂异常、糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病的新药.     

甲状腺激素受体β激动剂的减重与调脂作用

甲状腺激素及甲状腺激素类似物的降脂及减轻体重的作用一直是目前的研究热点.近年的动物研究发现,甲状腺激素受体β(TRβ)激动剂如KB-141、GC-1能够选择性地结合TRβ1而发挥作用,可增加组织耗氧量、降低脂肪含量、减轻体重.此外,这类制剂还能降低低密度脂蛋白-胆固醇、脂蛋白a及甘油三酯等水平,有效降低发生动脉粥样硬化的风险.同时,这些药物能够加快新陈代谢但不增加食物摄入,亦不引起心率增快等心血管不良反应.因此,TRβ激动剂有望成为潜在的新型减肥、降脂药物.     

TRβ基因突变致甲状腺激素抵抗综合征

目的 研究一甲状腺激素抵抗综合征家系的甲状腺激素受体β( thyroid hormone reecptorβ)的基因突变情况.方法 提取患者及其家系5名成员的外周血基因组DNA,PGR分段扩增TRβ基因1-10号外显子,产物直接进行DNA测序检测突变位点.结果 测序结果显示,该家系中有2名成员TRβ基因第10外显子1642位核苷酸发生C转换为A的错义突变,使该位点所编码的氨基酸由脯氨酸变为苏氨酸(P453T),此种突变为杂合子突变.结论 经基因测序检测诊断证实患者TRβ基因第10外显子存在P453T突变,该突变可能导致了甲状腺激素抵抗综合征发生.     

甲状腺激素受体β基因H435Y突变所致甲状腺激素抵抗综合征:一家系研究

[提要]对一个包括先证者在内共28位成员的甲状腺激素抵抗综合征家系进行临床调查,并提取先证者及其家系14位成员(其他13位成员拒绝抽血)外周血白细胞基因组DNA,对甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)β基因的第1～ 10外显子进行PCR扩增,PCR产物进行DNA测序检测突变位点.测序结果显示,该家系中有3名成员TRβ第10外显子1 303位核苷酸发生C转换为T的错义突变,使该位点编码的氨基酸由组氨酸变为酪氨酸(H435Y),此突变为杂合子突变,可能导致了甲状腺激素抵抗综合征的发生.     

甲状腺激素抵抗症的研究进展

甲状腺激素抵抗症（RTH）是一种以靶组织对甲状腺激素反应低下为特征的临床综合征，其发生多与甲状腺激素受体β基因突变有关，近年又发现非甲状腺激素受体基因突变的RTH病例，动物实验证实受体后缺陷亦可诱该病。目前临床上对RTH的诊断较为谨慎，治疗的目的是为了抑制TSH，并维持正常的甲状腺功能。     

中枢性甲状腺功能亢进症的新认识

中枢性甲状腺功能亢进症（甲亢）包括垂体促甲状腺激素（TSH）瘤和垂体选择性甲状腺激素抵抗综合征（PRTH）两类,以血清甲状腺激素升高伴TSH正常或升高为基本特征,患者均有典型的甲亢表现,TSH瘤的发病机制尚不明了,主要与pit-1基因异常有关,患者血中TSH－α亚单位明显增高,治疗以手术为首选。PRTH主要源于甲状腺激素受体β基因突变,多数患者TSH对促甲状腺激素放激素（TRH）刺激有反应,本病以内科保守治疗为主,目前尚无理想的治疗方案。     

甲状腺激素受体在能量及脂代谢中的作用

甲状腺激素(TH)对能量与脂代谢具有重要的调节作用.近年来,随着甲状腺激素受体(TR)亚型的发现,众多研究者对其在代谢调节中的功能进行了一系列研究.TR在人体各组织广泛存在,其中TRβ与TH结合后,能降低胆固醇与甘油三酯水平.目前,TRβ激动剂已作为新型降脂药进入临床研究,它可能通过逆向胆固醇转运及非胆汁性胆固醇排泄的通路达到降低血脂的效果.未来TR在降脂及减肥方面的前景日益得到广泛关注,它极有可能成为众多治疗脂代谢紊乱及相关疾病的新靶点.     

人甲状腺激素受体相互作用蛋白15与甲状腺激素受体的相互作用

目的　确立人甲状腺激素受体相互作用蛋白 15 (hTRIP15 )与甲状腺激素受体 (TR)的相互作用及其作用方式。方法　应用酵母双杂交技术及半乳糖苷酶定性或定量测定。结果　将构建质粒 (BD TRIP15与AD TR)共转化AH10 9酵母细胞后 ,在高严格度选择的培养基 (SD Leu Trp Ade His) 10天克隆长出 ,相比阳性对照质粒 (BD P5 3 +AD Tag)共转后 3天克隆生长。将构建载体及对照载体转化Y187酵母菌株 ,检测LacZ报告基因的表达 (β gal单位 ) ,阳性对照质粒 (BD P5 3 +AD Tag)为 14 9.5 7± 0 .5 1,BD TRIP15 +AD TR为 3 .2 3± 10 .15 ,加入T3 后为 2 .0 2± 0 .0 8,而阴性对照质粒 (BD P5 3 +AD LamC)仅为 0 .0 2± 0 .0 1β gal单位 ,且T3 呈剂量依赖方式抑制两者的相互作用。结论　hTPIR15能与TR共相互作用 ,T3 呈剂量依赖方式抑制两者间的作用 ,仅在超大剂量时才可完全阻断hTRIP15与TRα间的作用。     

新生早期甲状腺功能减退大鼠心肌甲状腺激素受体mRNA表达的实验研究

目的探讨新生早期甲状腺功能减退（简称甲减）对大鼠心肌发育过程中甲状腺激素受体（TR）各亚型mRNA表达的影响。方法Wistar雌鼠从怀孕15d开始每天经胃灌注1％丙硫氧嘧啶2．5ml，复制甲减仔鼠动物模型，分别于各时间点称体质量后处死仔鼠，取心脏。放射免疫分析法（RIA）动态监测各组大鼠血清FT3、FT4水平，FQ—PCR方法检测各组心肌TR各亚型mRNA的表达差异。结果与对照组比较，甲减大鼠心肌TRα1 mRNA表达量在出生后0、21、45d分别下调90％、15％、36％（tod=8．33，t21d=2．58，t45d=3．25，P〈0．05），表达峰值于生后2周延迟出现。甲减大鼠心肌TRα2 mRNA表达量在出生后0、14、21、45d分别上调22％、72％、82％、36％（t0d=3．89，t14d=11．88，t21d=13．90，t45d=6．19，P〈0．05），表达峰值于生后2周延迟出现。甲减大鼠心肌TRβ1 mRNA表达量在出生后0、14、21、45d分别下调75％、62％、68％、60％（t0d=38．96，t14d=5．22，t21d=17．23，t45d=5．43，P〈0．05），表达变化趋势与对照组一致。结论新生早期甲减大鼠心肌上TR mRNA的异常表达可能与甲减性心脏病的发病机制密切相关。     

成骨样细胞MG-63中的甲状腺激素受体Ⅰ——细胞核可溶性甲状腺激素受体与激素(T3)结合的动力学

建立人类成骨样细胞系MG-63中甲状腺激素受体的结合实验的方法,测定受体动力学参数.体外培养MG-63细胞,制备细胞核提取液,对其细胞核提取物中的甲状腺激素受体与激素(主要是T3)结合的动力学进行了Scatchard分析.MG-63细胞核内存在高亲和力(Ka为7.68×109L/mol)和有限结合容量的甲状腺激素受体,最大结合容量为(111.25+10.73)fmol/mg蛋白.建立了一个简易的自培养细胞制备纯净细胞核的方法,为进一步研究成骨样细胞及骨组织中的甲状腺激素受体奠定基础.

Abstract：

To establish a method for radioligand binding assay of thyroid hormone receptors(TR)in human osteoblast-like osteosarcoma cell line MG-63 and to estimate the kinetic parameters of putative receptors. The MG-63cell was cultured in Ham's F12, the soluble TR was prepared from the intact nuclear extracts. The binding properties between TR and T3 were performed by using the traditional Scatchard analysis. The apparent Ka of TR in MG-63 is 7.68× 109 L/mol, and MBC(111. 25+ 10.77)fmol/mg protein. The study indicated that MG-63 cells possessed high affinity and limited-capacity of TR in its nuclear extracts. This may serve as the starting and basic work about TR in bone cell.     

c-Jun氨基末端激酶信号转导途径与胰岛β细胞凋亡

甲状腺激素受体 (TR)为配体依赖性转录因子。未结合T3 的TR与辅阻遏因子等形成复合物 ,此复合物通过使局部的组蛋白去乙酰化而使局部染色质变得紧密 ,进而抑制靶基因的基础转录。结合了T3 的TR与辅阻遏因子解离 ,转录恢复到基础水平。随后辅激活因子与结合了T3 的TR形成复合物 ,此复合物通过使组蛋白乙酰化而使局部染色质变得松弛 ,进而激活靶基因的转录。辅激活因子复合物还能使RNA聚合酶稳定 ,从而促进转录     

线粒体甲状腺激素受体

线粒体内存在甲状腺激素受体(mt-TR)，包括P28及P43，甲状腺激素通过mt-TR对线粒体具有直接调节作用。P28存在于线粒体内膜上，在甲状腺激素作用下，可直接激活线粒体的有氧呼吸。P43存在于线粒体基质中。线粒体过氧化物酶体增殖体激活受体和线粒体维甲酸X受体作为辅助蛋白可分别与P43形成异二聚体，与线粒体三碘甲腺原氨酸(T3)反应元件(mt-TRE)结合，参与甲状腺激素对线粒体的基因转录和线粒体生成等的调节。