醛固酮诱导心肌肥大的机制

醛固酮可在肾上腺外组织如心肌血管分泌,外周及心血管局部的醛固酮都参与诱导心肌肥大,而且局部的醛固酮更有效促进心肌肥大.它通过上调钙通道数量诱导心肌肥大;其信号转导机制可能是通过活化钙调神经磷酸酶(Calcineurin,CaN)、血管紧张素受体-Ⅰ(AT-1)、丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)、转录因子(AP-1)、核因子(NF-κB)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、磷脂酶C(PLC)、甘油二酯(DAG)、蛋白激酶C(PKC)等多条复杂的途径,而且它们之间还可能存在交互对话.     

醛固酮诱导心肌肥大的机

醛固酮可在肾上腺外组织如心肌血管分泌 ,外周及心血管局部的醛固酮都参与诱导心肌肥大 ,而且局部的醛固酮更有效促进心肌肥大。它通过上调钙通道数量诱导心肌肥大 ;其信号转导机制可能是通过活化钙调神经磷酸酶 (Calcineurin ,CaN)、血管紧张素受体 -Ⅰ (AT -1)、丝裂素活化蛋白激酶 (MAPK)、转录因子 (AP -1)、核因子 (NF -κB)、碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)、磷脂酶C(PLC)、甘油二酯 (DAG)、蛋白激酶C(PKC)等多条复杂的途径 ,而且它们之间还可能存在交互对话     

脂联素抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大的信号转导机制研究

目的 脂联素是主要由白色脂肪组织分泌的一种活性多肽,低脂联素血症与心血管疾病的发生和发展密切相关.外源性补充脂联素能够减轻压力负荷诱导的脂联素基因敲除小鼠和糖尿病小鼠出现的心肌肥大,但其具体的信号转导机制仍不十分明确.核转录因子NF-kB的活化能促进心肌细胞肥大,抑制NF-kB活性能显著减轻心肌肥大的程度.本研究探讨了球形脂联素在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大的作用及其可能的信号机制.方法 原代培养乳鼠心室肌细胞,real-time PCR和3H-亮氨酸掺入法检测心肌肥大;免疫印记法检测NF-kB核转位和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化;双荧光素酶报告基因技术检测NF-kB转录活性;EMSA检测NF-kB的DNA结合能力.结果 血管紧张素Ⅱ刺激明显增加乳鼠心肌细胞3H-亮氨酸掺入量和胎儿型基因心房钠尿肽(ANP)mRNA的表达;球形脂联素(5 mg/L)可减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞蛋白质合成增加和ANP mRNA表达增加,证实球形脂联素能够抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大.球形脂联素与心肌细胞共孵育60min能够明显抑制血管紧张素Ⅱ诱导NF-kB核转位.荧光素酶报告基因检测显示,球形脂联素抑制血管紧张素Ⅱ诱导的NF-kB转录活性增强和DNA结合活性,提示球形脂联素抑制AngⅡ诱导的心肌肥大至少部分是通过抑制NF-kB的活化实现的.球形脂联素激活心肌细胞内AMPK的磷酸化;应用AMPK的竞争性抑制剂阿糖腺苷和感染AMPK失活的腺病毒能明显削弱球形脂联素对NF-kB转位活性的抑制作用;而AMPK激动剂AICAR能够抑制血管紧张素Ⅱ诱导的NF-kB核转位增强,提示球形脂联素可以通过磷酸化AMPK抑制NF-kB活化.在抑制内源性AMPK活性后,球形脂联素抑制心肌细胞肥大的作用也被减弱.结论 球形脂联素通过磷酸化AMPK而抑制NF-kB活化,从而减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大.     

钙调神经磷酸酶在醛固酮诱导心肌肥大中的作用

目的观察钙调神经磷酸酶(CaN)在醛固酮(Ald)诱导的心肌肥大信号转导机制中的作用及其调节。方法24只Wistar大鼠随机分为2组:实验组和对照组。实验组给予醛固酮腹腔注射后,再随机分为3组,分别给予环孢霉素A、螺内酯、及生理盐水干预,对照组仅腹腔注射生理盐水。测定大鼠血浆中血管活性因子Ald、AngⅡ、ET1与NO-3的浓度,心重/体重,心肌组织中的CaN活性;心肌组织中肥大相关基因心房利钠因子(ANF)及CaNAβmRNA的水平,同时用免疫组化方法观察心肌胞浆中CaN的表达。结果醛固酮腹腔注射后血浆中的醛固酮水平明显增高,醛固酮腹腔注射4周可使心肌肥大相关基因ANFmRNA水平明显升高,心肌中CaN活性明显升高,心肌细胞浆中的CaN表达上调;环孢霉素A及螺内酯干预4周,可明显抑制心肌CaN活性,并下调ANF(P<0.05)的表达。结论CaN参与了外源性醛固酮诱导的心肌肥大的信号通路,醛固酮通过活化CaN,使肥大相关基因表达增加产生心肌肥大。螺内酯通过拮抗醛固酮与受体结合抑制心肌肥大。     

钙调神经磷酸酶在醛固酮诱导心肌肥大中的作用

目的观察钙调神经磷酸酶(CaN)在醛固酮(Ald)诱导的心肌肥大信号转导机制中的作用及其调节.方法24只Wistar大鼠随机分为2组实验组和对照组.实验组给予醛固酮腹腔注射后,再随机分为3组,分别给予环孢霉素A、螺内酯、及生理盐水干预,对照组仅腹腔注射生理盐水.测定大鼠血浆中血管活性因子Ald、AngⅡ、ET-1与NO-3的浓度,心重/体重,心肌组织中的CaN活性;心肌组织中肥大相关基因心房利钠因子(ANF)及CaNAβ mRNA的水平,同时用免疫组化方法观察心肌胞浆中CaN的表达.结果醛固酮腹腔注射后血浆中的醛固酮水平明显增高,醛固酮腹腔注射4周可使心肌肥大相关基因ANF mRNA水平明显升高,心肌中CaN活性明显升高,心肌细胞浆中的CaN表达上调;环孢霉素A及螺内酯干预4周,可明显抑制心肌CaN活性,并下调ANF(P＜0.05)的表达.结论CaN参与了外源性醛固酮诱导的心肌肥大的信号通路,醛固酮通过活化CaN,使肥大相关基因表达增加产生心肌肥大.螺内酯通过拮抗醛固酮与受体结合抑制心肌肥大.     

卡托普利治疗老年人充血性心力衰竭

肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的激活,使血染中肾素(RA)、血管紧张素Ⅱ(AugⅡ)和醛固酮(ALD)水平及活性增加,周围血管阻力增加和水钠潴留,心脏前后负荷加重,同时心肌局部肾素—血管紧张素系统(RAS)活性亦增加,促进心肌肥大,心室重塑,充血性心力衰竭(CHF)逐步恶化。因此,CHF的抗醛固酮治疗日益受到重视。本文旨在探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)卡托普利治疗老年人CHF     

白细胞介素10抑制大鼠血管平滑肌细胞增殖的信号途径

为探讨白细胞介素 10抑制血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖的细胞信号机制 ,采用3 H -TdR掺入的方法检测血管平滑肌细胞DNA合成 ,3 2 P ATP掺入检测丝裂素活化蛋白激酶和蛋白激酶C活性 ,蛋白免疫印迹杂交及免疫沉淀方法检测粘着斑激酶蛋白表达及其活性变化。结果显示 ,白细胞介素 10呈浓度依赖性抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖 ,同时下调血管紧张素Ⅱ引起的丝裂素活化蛋白激酶、蛋白激酶C和粘着斑激酶信号的激活 (P <0 .0 5或P <0 .0 1)。因此白细胞介素 10可能通过下调血管紧张素Ⅱ刺激的丝裂素活化蛋白激酶、蛋白激酶C和粘着斑激酶等增殖相关信号的激活而抑制其刺激的血管平滑肌细胞增殖     

肿瘤抑制因子PTEN与心肌肥大关系的研究

目的 观察肿瘤抑制因子PTEN在心肌肥厚大鼠心肌组织以及在血管紧张素Ⅱ诱导的肥大心肌细胞中的表达,探讨PTEN在心肌肥大发生发展中的作用以及相关机制。方法采用腹主动脉狭窄术制备压力超负荷心肌肥厚动物模型,及血管紧张素Ⅱ诱导新生大鼠心肌细胞肥大模型,应用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法、Western blot及免疫组化等方法,分别检测各组PTEN mRNA和蛋白表达的变化,以及PTEN蛋白在心肌细胞中的定位。结果(1)与对照组相比,心肌肥厚组大鼠左室肌PTEN mRNA和蛋白表达均明显减少;血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大组PTEN蛋白表达明显减少。(2)与心肌肥厚组相比,卡托普利组大鼠左室心肌PTEN mRNA和蛋白表达增加,接近对照组。(3)免疫组化实验结果显示心肌细胞胞核内有阳性免疫产物生成,提示PTEN蛋白定位于心肌细胞核内。结论PTEN在心肌肥大发生发展中可能起负调控作用,该作用与肾素-血管紧张素系统密切相关。     

压力超负荷性肥大心肌中血管紧张素Ⅱ和肿瘤坏死因子α表达的变化及其相互关系

为探讨压力负荷性肥大心肌中肿瘤坏死因子α和血管紧张素Ⅱ的表达及其与心肌肥大的关系 ,采用腹主动脉缩窄法复制压力超负荷心肌肥大动物模型 ,于术后 4 2天测定心肌肥大指数 ,并用放射免疫法测定血浆及左心室肌血管紧张素Ⅱ含量 ;用酶联免疫吸附法测定血清及左心室肌肿瘤坏死因子α含量。结果发现 ,术后 4 2天左心室心肌明显肥大 ;心室肌肿瘤坏死因子α、血管紧张素Ⅱ含量分别比假手术组增高约 6倍和 1倍 (P <0 .0 1) ;主动脉缩窄术后开搏通干预能显著抑制心肌肥大的发展 ,使心室肌肿瘤坏死因子α含量下降 6 4 .14 % (P <0 .0 1) ,但未恢复到假手术组水平 (P <0 .0 1) ;心室肌血管紧张素Ⅱ含量下降 4 5 .73% (P <0 .0 1) ,与假手术组无显著性差异。结果提示 ,压力负荷增加心肌血管紧张素Ⅱ含量 ,引起心肌组织肿瘤坏死因子α含量升高 ,可能是压力超负荷心肌肥大的主要调控路径之一。     

STS对AngⅡ诱导的心肌肥厚及p-ERK1/2、MKP-1表达的影响

目的观察丹参酮ⅡA磺酸钠（STS）对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的心肌肥厚及磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶（p-ERK1／2）、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）表达的影响。方法培养新生大鼠心肌细胞，考马斯亮蓝法测定心肌细胞蛋白含量、[^3H]-亮氨酸掺入法测定蛋白合成速率作为心肌肥大指标Western blot法测定p—ERK1／2、MKP-1表达。结果STS能显著降低AngⅡ诱导的心肌细胞蛋白含量、蛋白合成速率的匕升；对p—ERK1／2表达具有剂量依赖性的抑制作用；同时上调MKP-1表达。结论STS可以抑制AngⅡ诱导的。凸肌肥厚，其机制与上调MKP-1表达，降低p-ERK1／2表达有关。     

血管紧张素(1-7)对血管紧张素Ⅱ诱导的人脐静脉内皮细胞血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达的影响

目的 观察血管紧张素(1-7)对血管紧张素Ⅱ诱导的人脐静脉内皮细胞血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达水平的影响并探讨其可能作用机制.方法 采用胰蛋白酶消化法原代培养人脐静脉内皮细胞,取2～5代用于实验,培养的人脐静脉内皮细胞随机分为对照组、血管紧张素Ⅱ组、血管紧张素(1-7)组、血管紧张素Ⅱ+血管紧张素(1-7)组、血管紧张素Ⅱ+血管紧张素(1-7)+血管紧张素(1-7)特异性受体拮抗剂A-779组,通过半定量逆转录聚合酶链反应和流式细胞术分别检测血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1基因和蛋白表达水平;用免疫印迹法检测p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化的表达水平.结果 血管紧张素Ⅱ(10-6mol/L)可以诱导血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达增加(P<0.05),血管紧张素(1-7)(10-9～10-6mol/L)随着浓度的增加抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达水平增强(P<0.05);血管紧张素(1-7)特异性受体拮抗剂A-779可阻断血管紧张素(1-7)的上述效应(P<0.05).与对照组相比,血管紧张素Ⅱ(10-6 mol/L)诱导后p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化表迭水平显著增加(P<0.05);血管紧张素(1-7)(10-9～10-6 mol/L)随着浓度的增加抑制血管紧张素Ⅱ诱导的p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化表达水平增强(P<0.05),血管紧张素(1-7)特异性受体拮抗剂A-779可阻断血管紧张素(1-7)的上述效应(P<0.05).结论 血管紧张素Ⅱ可诱导血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1及p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化表达增加,血管紧张素(1-7)抑制血管紧张素Ⅱ的上述效应,并且是通过其特异性受体发挥作用.     

血管紧张素1-7抑制血管外膜成纤维细胞增殖

目的探讨血管紧张素1-7对血管外膜成纤维细胞增殖的影响.方法在培养大鼠血管外膜成纤维细胞中,用血管紧张素Ⅱ和血管紧张素1-7刺激,检测蛋白激酶C、丝裂素活化蛋白激酶及钙调神经磷酸酶活性,以氚标胸腺嘧啶和氚标亮氨酸掺入量反映血管外膜成纤维细胞增殖的指标.结果血管紧张素1-7既能明显抑制基础状态下血管外膜成纤维细胞蛋白激酶C、丝裂素活化蛋白激酶和钙调神经磷酸酶活性(P＜001或P＜0.05),又能抑制血管紧张素Ⅱ刺激下的血管外膜成纤维细胞蛋白激酶C、丝裂素活化蛋白激酶和钙调神经磷酸酶活性(P＜0.01或P＜0.05).血管紧张素1-7能明显抑制血管外膜成纤维细胞氚标胸腺嘧啶和氚标亮氨酸掺入(P＜0.01或P＜0.05);而血管紧张素Ⅱ则促进血管外膜成纤维细胞氚标胸腺嘧啶和氚标亮氨酸掺入(P＜0.01或P＜0.05).血管紧张素1-7还能抑制血管紧张素Ⅱ刺激下的血管外膜成纤维细胞氚标胸腺嘧啶和氚标亮氨酸掺入(P＜0.01或P＜0.05).结论血管紧张素1-7可能通过影响蛋白激酶C、丝裂素活化蛋白激酶和钙调神经磷酸酶信号通路,发挥抑制血管外膜成纤维细胞增殖的作用.     

高血压大鼠心脏和血管丝裂素活化蛋白激酶与其磷酸酶-1的表达

目的 :探讨MAPK与MKP 1在高血压心血管重塑中的可能作用。方法 :应用Western blot的方法观察了自发性高血压大鼠(SHR)及WKY大鼠心脏和血管丝裂素活化蛋白激酶及丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶表达的改变。结果 :(1)WKY大鼠心脏中未见有丝裂素活化蛋白激酶的表达 ,而SHR心脏中检测到了丝裂素活化蛋白激酶的表达 ;并且SHR血管中丝裂素活化蛋白激酶的表达较WKY大鼠增强90 % (P <0 0 1) ;(2 )SHR心脏及血管中丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶 - 1的表达较WKY大鼠分别降低 5 3%及 45 % (P均<0 0 1)。结论 :SHR心脏和血管重塑的发生除与丝裂素活化蛋白激酶表达增强有关外 ,可能还与丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶 - 1的表达下降有关。     

牛磺酸对肾性高血压大鼠血浆及心肌血管紧张素Ⅱ、醛固酮的影响

目的　观察牛磺酸 (Tau)对肾性高血压大鼠血浆及心肌血管紧张素 (Ang )、醛固酮 (Ald)的影响。方法　Wistar大鼠随机分为假手术组 (Sham组 )、二肾一夹肾性高血压模型组 (2 K1C组 )、Tau治疗组 (2 K1C+Tau组 ) ,每组 8只。测定并比较各组尾动脉收缩压 (SBP)、左心室重量指数 (L VWI)、心肌胶原含量、心肌纤维直径、血浆及心肌 Ang 、Ald含量。结果　 2 K1C组大鼠 SBP、L VWI、心肌胶原含量、心肌纤维直径、血浆及心肌 Ang 、Ald含量较 Sham组显著增加 (P<0 .0 1)。牛磺酸 (5 0 mg/ kg· d)治疗 8周显著降低 2 K1C大鼠 SBP、L VWI、心肌胶原含量、心肌纤维直径、血浆及心肌 Ang 和 Ald含量 (P<0 .0 1)。结论　牛磺酸可降低肾性高血压大鼠循环及心肌局部肾素血管紧张素醛固酮系统 (RAAS)活性 ,抑制心肌细胞肥大及胶原增生 ,有效防治左室肥厚     

高血压大鼠心脏和血管丝裂素活化蛋白激酶与其磷酸酶-1的表达

目的:探讨MAPK与MKP-1在高血压心血管重塑中的可能作用.方法:应用Western-blot 的方法观察了自发性高血压大鼠(SHR)及WKY大鼠心脏和血管丝裂素活化蛋白激酶及丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶表达的改变.结果:(1)WKY大鼠心脏中未见有丝裂素活化蛋白激酶的表达,而SHR心脏中检测到了丝裂素活化蛋白激酶的表达;并且SHR血管中丝裂素活化蛋白激酶的表达较WKY大鼠增强90%(P<0.01);(2)SHR心脏及血管中丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1的表达较WKY大鼠分别降低53%及45% (P均<0.01).结论:SHR心脏和血管重塑的发生除与丝裂素活化蛋白激酶表达增强有关外,可能还与丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1的表达下降有关.     

血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞钙化的影响及信号通路

目的在钙化大鼠主动脉血管平滑肌细胞上观察血管紧张素Ⅱ对钙化的影响及其信号通道。方法用β磷酸甘油制备钙化的大鼠血管平滑肌细胞,再以血管紧张素Ⅱ,血管紧张素Ⅱ1型受体阻断剂缬沙坦,选择性蛋白激酶A或蛋白激酶C抑制剂等干预,通过Von Kossa染色及检测钙含量、碱性磷酸酶活性、骨钙素浓度和核心结合因子a1 mRNA表达来探讨血管紧张素Ⅱ对钙化的影响及其信号通道。结果血管紧张素Ⅱ增加钙化大鼠血管平滑肌细胞的钙含量、碱性磷酸酶活性、骨钙素浓度和核心结合因子a1 mRNA表达(P<0.05);而血管紧张素Ⅱ1型受体阻断剂和选择性蛋白激酶C抑制剂可阻断血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞的钙含量、碱性磷酸酶活性、骨钙素浓度和核心结合因子a1 mRNA表达的影响(P<0.05)。结论血管紧张素Ⅱ可促进β磷酸甘油诱导的血管平滑肌细胞钙化,其途径是通过血管紧张素Ⅱ1型受体,胞内信号途径是蛋白激酶C核心结合因子a1途径。     

脑钠尿肽抗心肌纤维化的研究进展

当心脏持续暴露在各种压力和损伤时,心脏发生重构。心肌纤维化是心脏重构的主要特征。心脏局部的炎症反应和肾素—血管紧张素—醛固酮系统的激活可促进心肌纤维化。在心肌纤维化的过程中,炎症因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1和白细胞介素6等被激活,且这些炎症因子可加重心肌纤维化。脑钠尿肽是主要由心室分泌的一种由32个氨基酸构成的多肽。心室分泌的脑钠尿肽通过作用于其受体使得环磷酸鸟苷水平升高从而发挥其生物效应。脑钠尿肽具有调节肾血流量、扩张血管、抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统、抗纤维化及抗炎等多种作用。心力衰竭时,脑钠尿肽可以减轻心脏的前后负荷,减轻心脏重塑,而且脑钠尿肽可抑制心脏局部血管紧张素Ⅱ、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1和白细胞介素6等引起的心脏纤维化。     

GRK5在高血压发病中的调控作用

原发性高血压(EH)及其并发症正成为影响人类健康的主要病因之一。血压的调控受到体内众多因子的调控。G蛋白偶联受体激酶(G protein-coupled receptor kinases,GRKs)属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,GRK5属GRK4家族中的一员,在血管平滑肌、心脏表达丰富,它通过对G蛋白偶联受体及一些细胞因子的调控来实现对血压的调节。在去甲肾上腺素或血管紧张素Ⅱ诱导的高血压模型中,GRK5在血管平滑肌细胞中的表达明显增加,高表达的GRK5可能增加了血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素或血管紧张素Ⅱ的敏感性,从而在高血压发病中发挥重要的作用。同时,GRK5的高表达很可能对心肌损伤、心肌肥大及心力衰竭也有一定作用。     

Inpp5f抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大反应

目的 探讨磷酸酶Inpp5f在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌细胞肥大反应中的作用。方法 用AngⅡ(1×10-7 mol/L)诱导大鼠心肌细胞H9c2发生肥大反应，qRT-PCR 和Western blot分别检测Myh7、Myh6和Inpp5f的表达变化；构建Inpp5f 过表达载体，给予细胞过表达外源性Inpp5f后，在AngⅡ诱导的心肌肥大反应中通过qRT-PCR 和Western blot查看Myh7、Myh6的表达变化。结果 在心肌细胞肥大反应中，Inpp5f表达降低。与对照相比，外源性过表达Inpp5f能显著减少AngⅡ引起的Myh7表达升高和Myh6表达降低。结论 在心肌肥大反应中，Inpp5f表达降低，而增加Inpp5f的表达能抑制心肌肥大反应，提示其作为心肌肥大保护因子的可能。     

血管紧张素Ⅱ诱导心肌损伤机制的研究进展

正随着研究的进展及相关指南的发布,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)已广泛用于临床,适用于高血压合并糖尿病、心力衰竭、冠心病、心肌梗死等,降低AngⅡ起到心脏保护作用。AngⅡ与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活密切相关,其诱导心肌损伤的机制可能与氧化应激、钙超载、心肌纤维化、心肌肥厚及胰岛素抵抗等有关,本文就相关研究进展综述如下。1 AngⅡ与RAAS激活