防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展

目的：阐述防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的最新研究进展。方法：查阅近年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论：体外MPC测定、体外药效学研究、动物感染模型、人体内研究验证了MSW理论，防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论为评价细菌耐药新的重要指标。     

药代动力学和药效学结合模型的研究进展

药代动力学-药效学结合模型是将药代动力学和药效学结合起来研究的模型，能描述和预测一定剂量方案下药物的效应-时间过程，还能解释造成这种效应一时间过程的原因。这种结合模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段。在临床前试验阶段可用于评价药物的体内效价和固有活性、剂型和给药方案的选择及优化等；在临床试验阶段则可用于估算给药剂量一浓度一效应或毒性之间的关系，以及年龄、性另q等对药效的影响等，从而满足新药开发和临床试验的要求。本文综述了近年来的药代动力学一药效学结合模型及其在药物研究开发领域中的应用。     

药代动力学—药效学结合模型的应用进展

本主要述评1998－2000年间药代动力学－药效学结合模型在药理学、毒理学、临床治疗以及新药开发等方面最新的应用进展,并展望发展前景。     

药代动力学药效学结合模型的研究进展

临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)是研究药物对人体的作用,在体内经时过程及其影响因素[1].因此药代动力学(pharmacokinetics,PK)和药效动力学(pharmacodynemics,PD)研究必需两者结合.为了提高人体药效学研究工作质量,国外正在制定各类药物的替代标志(surrogate marker),作为评价药物治疗后临床症状,体征或实验室检测指标等方面获得治疗成功的的预报.临床药效学研究水平的提高,促进了PK/PD结合模型研究.由于这个领域的日益发展和内容的丰富,显示出PD/PK联合建模的实际应用中的可用性及其生命力,PD/PK联合建模已形成新出现的学科领域和生长点.本文就PD/PK结合模型的基本概念,近年发展,及联系我们在这一领域的研究作简要回顾.     

熟悉药代动力学/药效学特征 合理应用抗生素

<正> 药代动力学与药效学是药理学研究的两个重要方面,前者探讨药物进入机体后的命运,即药物的吸收、分布、代谢与排泄规律;后者研究药物作用机制与效能。药物发挥药理作用,必须作用于机体特定部位(如受体、酶),这种特异结合的强度与持续时间和药     

左氧氟沙星药代动力学/药效动力学参数与金黄色葡萄球菌耐药的相关性研究

目的：探讨左氧氟沙星药代动力学/药效动力学（PK/PD）参数与金黄色葡萄球菌耐药的相关性。方法：建立兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型,给予不同剂量的左氧氟沙星灌胃治疗。抽取组织笼内组织液进行药代动力学测定,计算PK/PD参数,同时监测组织笼内细菌药物敏感性变化。结果：PK/PD参数AUC24/MIC、AUC24/MPC、Cmax/MIC、Cmax/MPC、T〉MPC和Tmsw和耐药发生相关（MIC：最小抑菌浓度,MPC：防耐药变异浓度,MSW：耐药突变选择窗）,T〉MIC与耐药的发生无相关性。当AUC24/MIC在20～150h时,容易发生耐药,保持药物AUC24/MPC〉25h可以限制耐药的发生。体内MSW的上、下限分别为AUC24/MPC=25h和AUC24/MIC=20h。结论：AUC24/MPC、Cmax/MPC和T〉MPC可能是预测耐药发生的独立参数。     

抗菌药物防细菌耐药突变浓度理论及研究进展

目的：阐述防耐药突变浓度（MPC）和耐药突变选择窗理论（MSW）及该理论最新研究进展。方法：查阅近10年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论：通过近年报道的体内外实验结果证明MPC和MSW是评价抗菌药物防细菌耐药能力的新指标。在应用抗菌药物时,应尽量缩小突变选择窗,力争遏制和延缓细菌耐药突变。除选择更理想的药物、调整药物剂量外,联合用药在理论上讲也是一条安全、有效的用药途径。AUC24/MPC,Cmax/MPC作为防止耐药突变的预测指标优于AUC24/MIC。根据防耐药突变理论选择应用抗感染药物为延缓耐药提出了新的策略。     

耐药突变选择窗与抗感染药物防突变浓度

防变异浓度 (MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 ,MPC与MIC(最小抑菌浓度 )的浓度范围为突变选择窗 (MSW )。当血清或组织液药物浓度低于MIC时 ,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集 ;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变 ,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增 ;处于窗内时将选择出耐药突变菌 ,即使临床治疗成功率很高。该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。     

比伐卢定在中国健康人群的药代动力学/药效学模型研究

目的 建立静脉注射比伐卢定药代动力/药效学(PK/PD)模型.方法 选36名健康受试者,男女各半,随机分为3组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.50,0.75,1.05 mg·kg-1,在不同时间点监测血药浓度及活性凝血时间(ACT),用WinNonlin软件建立模型.结果 比伐卢定静脉注射二房室线性代谢药代动力学模型AIC值最小,药效学用有基础效应的M-M equation模型,建立比伐卢定PK/PD统一模型,模型数理参数分别为Vc=0.12,k10=3.54,k12=0.75,k21=1.44,E0=126.87,Emax=340.03,EC50=4258.03.经验证,不同剂量组比伐卢定PK/PD曲线预测值落在实测值的95％置信区间内,与实测值吻合良好.结论 建立的比伐卢定PK/PD模型有较好的适用性.     

硝苯地平控释片的药效学和药代动力学

硝苯地平是德国拜耳药厂开发的第一个钙通道阻滞剂,硝苯地平控释片(Gastrointestinal Therapeutic System,GITS)的商品名为 Adalat GITS或拜心通,是拜耳 80年代开发的,该品现已在所有钙通道阻滞剂中居世界销售量的第一位。拜心通是一种新的渗透泵剂型,采用半渗透膜材料作片膜,此片膜的一侧有一个激光精确打出的小孔,片芯分为两层,水分可通过半渗透性膜进入片芯,但离子及药物不能通过此膜,服药后胃肠道水分进入片芯,使药物溶解成混悬液,另一侧的渗透驱动剂则膨胀,推挤药物并使药物从小     

细菌耐药突变选择窗理论的研究与应用

突变选择窗理论是抗菌药物防耐药变异领域的一个新概念。本文围绕细菌耐药突变选择窗的理论,对其基本概念、原理、与最低抑菌浓度（MIC）理论的区别,以及在抗菌药物治疗和新药研发中的应用作全面综述,并讨论其局限性。为临床上力求在控制感染的同时降低耐药突变菌株的选择性扩增提供了新的思路。     

氟喹诺酮类药物对金黄色葡萄球菌及其耐药突变体的耐药性研究

目的:研究5种氟喹诺酮类药物(FQ)对金黄色葡萄球菌ATCC29213及其同源耐药突变体的最低抑菌浓度(MIC)、防细菌耐药突变体选择浓度(MPC)和突变选择窗(MSW),比较其防耐药变异能力,了解细菌对FQ耐药的发生发展过程。方法:肉汤法富集1010CFU.ml-1金黄色葡萄球菌ATCC29213,采用平板稀释法测定莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATCC29213及筛选的耐药突变体的MIC、暂定MPC(MPCpr)和MPC。结果:莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC分别为0.2、0.3、0.3、1.4、3.2μg.ml-1。选择指数(MPC/MIC)分别为6.5、4.8、9.7、11.2、12.8。5种氟喹诺酮类药物筛选的第一步突变体对筛选药物的MIC较ATCC29213升高2~8倍。左氧氟沙星筛选的第二步突变体的MIC较第一步突变体又升高8~16倍。所有突变体的MSW边界都较其源菌株明显升高。结论:莫西沙星、加替沙星限制金黄色葡萄球菌耐药突变菌体选择的能力强于司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。金黄色葡萄球菌对FQ药物产生耐药是逐步发生的。第一步耐药突变体的产生,使筛选出下一步耐药突变体的几率明显增大,从而导致耐药菌的富集和扩散。     

对抗菌药物防突变浓度及突变选择窗两概念的探讨与思索

防突变浓度（MPC）及突变选择窗（MSW）是由ZhaoX等近几年提出的防耐药变异的新概念。结合文献,本文对MPC及MSW几个相关问题进行了探讨,并简单综述了抗菌药物防耐药变异应用策略。     

氟喹诺酮药物对金黄色葡萄球菌同源耐药突变株的耐药突变选择窗研究

目的通过测定不同氟喹诺酮（FQ）药物对同源金黄色葡萄球菌耐药突变株的MIC和防耐药突变浓度（mutant prevention concentration。MPC），分析不同药物的抗菌活性及限制耐药突变株选择的能力。方法分别采用环丙沙星和加替沙星琼脂平板筛选金黄色葡萄球菌ATCC25923同源的第一步和第二步耐药突变株。采用琼脂平板稀释法测定各耐药突变株的MIC和MPC。计算选择指数（MPC／MIC）。结果加替沙星和莫西沙星对金黄色葡萄球菌ATCC25923第一步耐药突变的MPC值（1—2μg／ml）明显低于环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星（4—16μg／m1），以上5种FQ药物对第一步耐药突变的MPC值和选择指数分别为ATCC25923的2—8倍和1-4倍。加替沙星和莫西沙星对第二步耐药突变的MPC值为8—16μg／ml。结论对于金黄色葡萄球菌ATCC25923同源的第一步耐药突变株。加替沙星和莫西沙星限制下一步耐药突变株选择的能力强于环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星，结合药动学参数，环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星很容易选择出下一步耐药突变株；而加替沙星和莫西沙星则能够限制下一步耐药突变株的选择。对于第二步耐药突变株，加替沙星和莫西沙星则很容易筛选出对这两种药物也耐药的菌株。临床上为延长加替沙星和莫西沙星的应用时间，对于已对左氧氟沙星耐药的菌株应避免应用加替沙星和莫西沙星单药治疗。     

Receptor-mediated pharmacokinetic/pharmacodynamic model of interferon-beta 1a in humans

Purpose. An integrated receptor-based pharmacokinetic/pharmaco- dynamic (PK/PD) model of interferon- 1a (IFN- 1a) previously developed for monkeys was used to capture the time-course of drug and induced neopterin concentrations after intravenous (IV) and subcutaneous (SC) dosing in humans. Methods. Data were extracted from the literature by digitalization. Single-dose (3 IV doses and 1 SC dose) PK/PD profiles were simultaneously fitted using the basic model and the ADAPT II computer program. Additional submodels incorporating neutralizing antibody formation and negative feedback inhibition were applied to account for drug accumulation and lower than expected neopterin concentrations encountered after multiple-dosing (1 SC dose every 48 hs). Results. The basic model jointly-captured the nonlinear PK behavior of the drug and induced neopterin concentrations after all single doses. Slow and incomplete absorption (F = 0.33) of the SC dose resulted in prolonged drug concentrations reflective of flip-flop kinetics. Despite lower drug concentrations, SC dosing produced a similar neopterin profile as compared with the IV doses; however, with a longer time to peak effect and slightly higher neopterin concentrations at later time points. The PD component of the model represents a modified precursor-dependent indirect response model driven by the amount of internalized drug-receptor complex. The latter stimulated a 6-fold increase in the production of the neopterin precursor (S_max = 5.89). Drug accumulation and lower than expected neopterin concentrations after multiple dosing were also captured after the inclusion of the submodels. Conclusions. The present integrated PK/PD model for IFN- 1a is mechanistic in nature with receptor-mediated disposition and dynamics and was successfully applied to human clinical data.     

氨苄西林和安普霉素对禽源沙门菌的体外联合效果和耐药突变选择窗的研究

摘要：目的 探讨氨苄西林(ampicillin, AMP)和安普霉素(apramycin, APR)联合是否能增强对禽源沙门菌的抗菌效果,以及能否缩小甚至关闭AMP对沙门菌的耐药突变选择窗(mutant selection window, MSW)。方法 以ATCC 25922为质控菌,对22株禽源沙门菌用棋盘稀释法进行AMP和APR的联合药敏试验,并以部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index,FICI)评价联合效果,挑选其中2株菌用试管法进行杀菌动力学试验并绘制时间-杀菌曲线;挑选6株菌进行不同加药顺序的联合药敏试验;对其中10株用琼脂稀释法进行AMP单药和联合用药的防耐药突变浓度(Mutation Preventive Concentration, MPC)测定,以选择指数(selection index,SI)和MSW范围来评价防突变效果。结果 22株菌的联合药敏试验中相加效应占56.52%,协同效应占43.48%;杀菌动力学试验的2株菌在第4小时的联合用药组菌落对数值较最有效的单药组分别减少了3.10和1.94 lgCFU/mL;不同加药顺序试验的配对t检验结果为P>0.05,无显著性差异;MPC的测定试验中,SI值≥1的菌株的MSW范围明显缩小甚至关闭。结论 AMP和APR对禽源沙门菌的体外联合效果较好,且能有效缩小AMP对沙门菌的耐药突变选择窗,不同加药顺序对联合用药效果无影响。