瘦素对肝星状细胞活化的调控及其在肝纤维化进展中的作用

摘要：瘦素是一种主要由白色脂肪组织产生的激素,与肝星状细胞活化有着密切联系。瘦素与其功能性受体结合后可以通过JAK2/STAT3、PI3K/Akt、MAPK等信号通路及相关分子对肝星状细胞的活化产生影响;而肝星状细胞活化是肝纤维化发生发展的关键环节。该文就瘦素与肝星状细胞活化的相关信号通路及分子在肝纤维化发生发展中的作用进行综述,为肝纤维化的治疗提供依据。     

肝星状细胞激活与增殖相关信号转导通路在肝纤维化中的作用及机制

肝星状细胞激活和增殖在肝纤维化的发生过程中占有重要的地位。控制肝星状细胞的激活和增殖并逆肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。本综述以肝星状细胞激活与增殖相关信号转导通路为中心,探讨其在肝纤维化发病作用方面的作用机制。通过干预细胞外信号传导通路,为研究肝纤维化的发病机制和药物治疗提供新的途径。     

Research progress on Astragalus active ingredient in treatment of hepatic fibrosis based on cell signaling pathway北大核心CSCD

肝纤维化存在于大多数慢性肝脏疾病过程,而目前尚无理想的抗肝纤维化特效药物。黄芪药用历史悠久,经现代研究证实具有抗肝纤维化作用。该文通过检索文献,梳理近年来黄芪及其活性成分作用于肝纤维化的信号通路及其作用机制,为黄芪抗纤维化的药物开发及机制探讨提供依据和思路。结果显示,黄芪活性成分通过调控p38MAPK、TGF-β1/Smads、NF-κB、PPARγ、Notch、PAR2、PGE2/EP2/cAMP多条信号通路,发挥减轻肝脏炎症反应、抗氧化应激、抑制肝星状细胞活化、促进肝星状细胞凋亡、抑制肌成纤维细胞合成、减少细胞外基质合成等作用,达到抗肝纤维化的作用,显示出从多靶点、多途径、多层次相互作用的机制特点。     

cAMP-PKA-CREB信号通路在大鼠酒精性肝纤维化星状细胞模型中的作用

目的探讨cAMP-PKA-CREB信号通路在大鼠酒精性肝纤维化星状细胞模型中的作用。方法采用不同浓度乙醛不同时间间隔干预肝星状细胞(HSC),建立体外酒精性肝纤维化星状细胞模型;采用MTT法检测HSC增殖,确定造模浓度及时间;RT-PCR法检测HSC活化指标α-SMA mRNA表达情况;125I-cAMP放射免疫分析方法测定正常组与模型组HSC内cAMP含量;RT-PCR法测定PKA,CREB mRNA表达情况。结果采用浓度为200μmol.L-1乙醛刺激HSC 48 h可建立酒精性肝纤维化星状细胞模型;模型组α-SMA mRNA表达较正常组明显增强,模型组cAMP含量较正常组显著增加;PKA,CREB mRNA表达也较正常组明显增强。结论乙醛可刺激HSC增殖活化,其机制可能与其激活HSC cAMP-PKA-CREB信号通路有关。     

miRNA 与胆道闭锁肝纤维化

胆道闭锁(BA)是婴儿期引起梗阻性黄疸的主要病因之一, 以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征, 导致胆汁淤积和肝纤维化及肝硬化。肝纤维化中最重要的是肝星状细胞(HSC)的活化, 这一过程受到多种机制的调节, 其中 miRNA 家族成员可通过调控靶基因的表达, 进而作用于多种信号通路促进 HSC 的活化, 在细胞外基质(ECM)的合成和降解中发挥调节作用。大量文献表明 PI3K/Akt 信号通路与肝纤维化的发生、 发展密切相关, 参与了活化 HSC 增殖、 凋亡的调控, miRNA 通过各种靶基因激活 PI3K/Akt 信号通路, 进而激活 HSC, 促进肝纤维化的发展。本文就胆道闭锁肝纤维化相关的 miRNA综述如下。     

利福平对肝星状细胞TGF-β1及Smad4表达的影响

目的探讨不同浓度的孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)诱导剂利福平对肝星状细胞LX2细胞增殖的影响及对TGF-β1/Smad4信号通路的影响。方法培养肝星状细胞LX2,给予不同浓度利福平终(浓度为10、20和40μmol/L)处理24 h,采用MTT比色法检测肝星状细胞LX2增殖。用实时定量PCR(RT-PCR)检测TGF-β1及Smad4 mRNA的表达。结果不同浓度利福平能抑制肝星状细胞LX2增殖及TGF-β1及Smad4 mRNA的表达,呈剂量依赖性。结论 PXR诱导剂利福平可抑制肝星状细胞LX2增殖,抑制TGF-β1/Smad4信号通路,为PXR活化抗肝纤维化的作用机制之一。     

以DJ-1蛋白为靶点治疗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是肝硬化演变过程中的一个重要阶段,其病理学特征主要是细胞外基质在肝内过量沉积,活化的肝星状细胞是肝纤维化的病理中心环节。许多细胞因子和信号通路已被证实参与肝纤维化或肝星状细胞的激活过程,但其中很多靶点在肝纤维化中的作用尚没有完全定论。近年来,已有研究提出DJ-1蛋白将成为治疗肝纤维化潜在的分子靶点,DJ-1可通过调控肝细胞内氧自由基水平、肝Kupffer细胞氧自由基水平、炎症细胞和吞噬细胞浸润等延缓肝纤维化的进程。该文从肝纤维化与氧化应激的关系、DJ-1蛋白的概述、DJ-1在治疗肝纤维化中的作用机制等方面综述了DJ-1蛋白在治疗肝纤维化中的作用及研究进展,并分析其作为治疗肝纤维化新靶点的利弊及应用前景。     

天然产物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关键因素。在肝损伤的过程中,HSCs能够活化并向肌成纤维细胞转化进而产生过量的ECM。炎症和氧化应激在HSCs的激活中发挥重要作用,而HSCs凋亡则有利于肝纤维化的消退。抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)信号通路可降低炎症反应、氧化应激,诱导HSCs凋亡,从而改善肝纤维化。来源于植物的天然产物,包括黄酮类和萜类可以抑制PI3K信号通路,对肝纤维化的发生发展起到抑制作用。该文旨在综述PI3K信号通路在肝纤维化中的作用,总结近年来黄酮类化合物和萜类化合物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化作用的证据,为进一步开发能有效防治肝纤维化的药物提供参考。     

8-溴-7-甲氧基白杨素抑制肝癌相关星状细胞诱导内皮细胞管结构形成

<正>研究表明,80%的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是由于肝纤维化和炎症引起的~([1])。肝星状细胞可被肝损伤等激活为肌成纤维细胞样表型,活化的肝星状细胞可参与肿瘤微环境的形成~([2]);肿瘤血管生成与肿瘤微环境的形成     

微小RNA-29在肝纤维化进程中的作用

微小RNA(miRNA)是一段含21~23个核苷酸的小的内源性非编码RNA,通过与靶基因mRNA的3'-UTR部分或完全互补结合抑制翻译或降解mRNA,进而调节细胞的生物学功能。肝星状细胞由静息态向活化态转化是肝纤维化发生发展的核心过程。近年研究发现,miRNA-29(miR-29)在静息态的肝星状细胞中高表达,且在肝纤维化进程中扮演重要角色,可调控参与肝纤维化形成的多种细胞因子和肝星状细胞的活化增殖等。本文针对近年来miR-29在肝星状细胞活化和肝纤维化进程中的作用进行综述。     

以肝星状细胞为靶点的抗肝纤维化治疗进展

摘要肝纤维化是由于各种致病原因所致慢性肝损伤的修复反应。肝星状细胞的激活、增殖是肝纤维化发生的中心环节，因此以肝星状细胞为靶点，抑制其活化是抗肝纤维化治疗的关键步骤。现对目前常用的针对肝星状细胞抗肝纤维化治疗的研究进展情况予以综述。     

大鼠肝纤维化时肝星形细胞免疫组化研究

肝纤维化的发生过程中,肝脏内的星状细胞起了关键的作用。这种细胞在受到肝脏损伤的信号刺激后活化,在肝细胞与肝细胞之间产生大量纤维组织成份,形成纤维组织在肝内沉积,导致肝纤维化。结果表明,视黄醛主要贮存在肝脏,其内的肝星形细胞是肝纤维化时是主要的成纤维细胞。     

明知山路有艰险 越是艰险越向前——北京市药品监督管理局举行第三届登山健步走比赛

首都医科大学附属北京友谊医院实验中心主任贾继东的《肝星状细胞在肝纤维化发生中的作用及枉抗纤维化治疗中的意义》项目荣获2007年中华医学科技成果三等奖。该研究项目从体内外两方面观察肝星状细胞活化、增殖、凋亡，受体表达变化等对细胞外基质消长的影响，系统观察了肝星状细胞在肝纤维化发生中的作用，为抑制肝星状细胞在抗肝纤维化治疗中的作用提供了理论依据。     

己酮可可碱通过Hedgehog信号通路对日本血吸虫病肝纤维化形成的抑制作用

目的：探讨己酮可可碱（PTX）通过Hedgehog信号通路抑制日本血吸虫病肝纤维化的作用机制。方法：PMA诱导单核细胞THP-1分化成巨噬细胞,用可溶性日本血吸虫虫卵抗原（SEA）刺激活化THP-1源性巨噬细胞,留取培养上清用于检测其活化状况。CCK-8检测培养上清及PTX对肝星状细胞LX-2的活性影响。设空白对照组、上清刺激组（加入活化的巨噬细胞培养上清）、PTX干预组（加入活化的巨噬细胞培养上清和PTX）。收集以上3组LX-2培养上清及细胞,上清用于ELISA检测TGF-β蛋白表达,细胞用于提取总RNA后RT-PCR检测TGF-β,shh,gli-1的基因表达。结果：SEA可活化THP-1源性巨噬细胞,其活化后培养上清可活化LX-2细胞。上清刺激组TGF-β,shh,gli-1的基因表达空白对照组明显上调,而PTX干预组相对于上刺激组则明显降低。结论：Hedgehog信号通路可能在血吸虫肝纤维化形成过程中起重要作用,己酮可可碱可通过该通路对血吸虫肝纤维化的形成起抑制作用。     

乙肝患者血清TIMP-1含量与肝纤维化关系的探讨

肝纤维化是慢性乙型肝炎发展的共同通路，是紧随肝细胞破坏之后的自身修复过程。以ECM合成增多和降解减少为特征-即肝纤维化的实质是细胞外基质（ExtracelluarMatrix，ECM）合成与降解失衡，导致ECM在肝内过度沉积所致。ECM主要是由活化的肝星状细胞（HSC）合成，故HSC在肝纤维化中扮演了主要角色。而在肝内ECM降解中起关键作用的是基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinases，     

TGF-β/Smad信号转导通路与肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的中间过程,以胶原蛋白为主的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）合成与降解失衡,导致过多的胶原在肝内沉积,是多条细胞信号转导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果。转化生长因子β（TGF-β）是肝纤维化病变过程中最关键的细胞因子之一。其中TGF-β/Smad信号转导通路是TGF-β信号转导调节肝星状细胞（HSC）活化促进ECM生成的主要途径。本文就TGF-β/Smad信号转导通路在肝纤维化过程中的作用及其研究进展予以综述。     

酒精性肝纤维化中肝星状细胞活化的机制研究进展

肝星状细胞(HSC)活化是各种病因所致肝纤维化过程中的关键环节。在酒精性肝病的发展过程中,乙醇和代谢产物乙醛可改变机体氧化还原状态,活化枯否细胞,释放大量细胞因子,诱导HSC活化、增殖和胶原合成,形成肝纤维化。本文将对酒精性肝纤维化中HSC活化的机制和相关靶点加以综述,为开发抗肝纤维化药物和临床治疗提供新的思路。     

肝纤维化进程中细胞衰老的作用及相关机制的研究进展

细胞衰老是指细胞脱离细胞周期并不可逆地丧失增殖能力后进入的一种相对稳定的状态,是细胞生命活动的一种客观规律。细胞衰老与肝纤维化的发生与发展存在密切关系。肝星状细胞的大量活化、增殖和肝细胞的凋亡是肝纤维化病理进程中的关键事件,促进肝星状细胞的衰老可阻断其活化从而实现抗肝纤维化的效果;肝细胞与胆管上皮细胞等各类型细胞的衰老在肝纤维化进程中也有重要作用。本文针对细胞衰老与肝纤维化的关系及其分子机制的研究进展进行了综述。     

GATA6抑制肝星状细胞活化在胆道闭锁肝纤维化中的研究进展

摘要：胆道闭锁（BA）以肝内外胆管进行性炎性阻塞和肝纤维化为特征,是引起婴幼儿梗阻性黄疸的常见原因之一。肝门空肠吻合术（Kasai术）是BA患儿的首选治疗手段。及时有效解除胆管炎性阻塞、遏制肝纤维化是延长或实现BA患儿自体肝生存的关键。GATA结合蛋白6（GATA6）具有调节转录活性的功能,可通过调控细胞增殖分化、协同上调铁调素的表达以及参与丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）依赖的信号通路等途径抑制肝星状细胞（HSCs）的活化,促进HSCs衰老,减轻肝纤维化,在BA肝损伤后肝修复过程中发挥一定的作用。该文就GATA6的功能特点、作用途径及其与BA肝纤维化之间的关系进行综述。     

siRNA沉默STAT3基因对TGF-β1诱导小鼠胰腺星状细胞活化的影响CSCD

目的通过siRNA沉默小鼠胰腺星状细胞中STAT3基因,探讨STAT3信号转导通路在慢性胰腺炎胰腺纤维化中的作用。方法根据Gene Bank中STAT3全长c DNA序列,选取特异性序列为干扰作用的靶点,构建STAT3siRNA表达载体,脂质体介导转染PSC,ELISA法检测PSC产生的趋化因子,MTT法检测胰腺星状细胞增殖,细胞爬片免疫组化染色检测α-SMA阳性细胞,Western blot和RT-PCR检测胰腺星状细胞STAT3蛋白及mRNA表达水平,在确定胰腺星状细胞内STAT3基因成功沉默的基础上,给予TGF-β1刺激PSC。结果和对照组相比,ELISA法,MTT法和细胞爬片免疫组化显示各时间点,诱导组、空载组和转染组A值,α-SMA,IL-6和MCP-1表达量均有所升高(P<0.01),转染组A值,α-SMA,IL-6和MCP-1表达量明显低于诱导组和空载组(P<0.01),诱导组和空载组A值,α-SMA、IL-6和MCP-1表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。PCR和Western blot结果显示,和对照组相比,诱导组、空载组和转染组α-SMA和Smad2表达明显升高(P<0.01),p-Smad2和PPAR-γ的表达明显降低(P<0.01),转染组α-SMA和Smad2的表达明显低于导组和空载组(P<0.01),p-Smad2和PPAR-γ表达明显高于诱导组和空载组(P<0.01)。转染组STAT3和p-STAT3表达明显低于对照组、诱导组和空载组(P<0.01)。结论siRNA通过调控STAT3信号通路介导下游靶基因的表达,参与抑制胰腺星状细胞活化、进而对抗胰腺纤维化。这一结果为慢性胰腺炎的治疗提供了新的治疗靶点。