霉酚酸酯对糖尿病肾病的实验研究进展

霉酚酸醑(MMF)，其体内的活性代谢产物霉酚酸(MPA)是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的选择性抑制剂，对淋巴细胞有显著的抑制作用。此外还可抑制单核细胞、系膜细胞的增殖、细胞表面粘附分子的表达和细胞因子的产生。目前越来越多的研究证实，糖尿病肾病(DN)发病机制中除了糖脂代谢紊乱、血液动力学异常，炎症可能在DN进展中起着关键作用。基于这一机制，MMF开始用于DN的治疗，显示了良好的前景。     

霉酚酸酯对糖尿病肾病大鼠肾小球硬化的研究

目的通过霉酚酸酯对链脲佐菌素（STZ）糖尿病肾病大鼠模型的干预治疗,探讨其对肾组织转化生长因子β1（TGF-β1）及血浆内皮素（ETI）的影响。方法采用STZ腹腔注射法建立糖尿病肾病动物模型,将60只Wistar大鼠随机分为正常对照组（A组）、糖尿病肾病组（B组）及霉酚酸酯治疗组（C组）,每组各20只。C组给予霉酚酸酯（15mg·kg^-1·d^-1）灌胃治疗,12周后检测各组大鼠24h尿白蛋白、肌酐清除率（Ccr）、血糖、血ET-1浓度、HE和PAS染色观察肾脏病理改变、免疫组化方法检测TGF-β1的表达。结果霉酚酸酯能降低糖尿病肾病大鼠的24h尿蛋白定量、血ET-1、TGF-β1的表达;升高Ccr;减轻肾组织系膜细胞、系膜基质增生,减轻基底膜肥厚,肾小球硬化明显减少。结论霉酚酸酯对糖尿病大鼠肾脏有保护作用,其机制可能与减少蛋白尿,降低血ET-1、TGF-β1的表达有关。     

霉酚酸酯对糖尿病肾组织炎性因子表达的抑制作用

目的探讨霉酚酸酯（MMF）在糖尿病肾组织中发挥抗炎作用及其机制。方法MMF治疗2型糖尿病大鼠，观察肾组织单核／巨噬细胞浸润，及转录因子（NF）-KBp65、神经生长因子表达的变化；不同浓度的霉酚酸干预高糖环境下培养的肾小球系膜细胞，测定细胞间粘附分子（ICAM）-1、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1及神经生长因子（NGF）表达的变化。结果MMF治疗能显著改善糖尿病大鼠肾功能，伴肾小球NF-KBp65活性明显下降，NGF表达水平明显降低，单核／巨噬细胞浸润显著减轻。霉酚酸对高糖诱导的肾小球系膜细胞ICAM-1、MCP-1和NGF高表达有显著的抑制作用。结论MMF很可能通过降低NF-KB活性，间接抑制炎性因子表达、炎症细胞浸润。霉酚酸对高糖环境下肾小球系膜细胞ICAM-1、MCP-1和NGF的高表达有显著抑制作用。     

霉酚酸酯在糖尿病肾病炎症反应过程中的应用展望

糖尿病肾病是糖尿病最常见和最严重的慢性并发症之一,多种病理机制参与其发病过程,但目前确切机制尚不清楚.既往的研究主要集中在血糖和血脂代谢紊乱,血流动力学异常等方面.近年来,随着人们对糖尿病肾病发病机制的进一步认识,确立了炎症反应在糖尿病肾病进展中的作用,为抗炎治疗在糖尿病肾病中的运用提供了理论基础[1].     

霉酚酸酯对糖尿病肾病肾组织Nephrin表达的影响

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是一种代谢紊乱诱导的炎症性疾病，其中巨噬细胞浸润是DN炎症的特征性表现之一，也是DN发生、发展的中心环节1。有研究表明，免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF）可减轻糖尿病大鼠尿蛋白排泄的增加，但对其机制未作进一步研究，新近发现位于肾小球足细胞裂孔隔膜上多个蛋白分子如Nephrin与Podocin表达及分布异常是DN蛋白尿发生的重要机制L2．3J。体外研究发现，活化的巨噬细胞可通过产生前炎症因子下调Nephrin基因启动子的活性与蛋白的表达，提示炎症参与足细胞损伤过程。本研究以Nephrin为切入点，进一步了解MMF是否是通过调节Nephrin表达减轻糖尿病大鼠尿白蛋白排泄，并探讨其可能机制。     

霉酚酸酯及缬沙坦对糖尿病大鼠足细胞的保护机制研究

目的探讨霉酚酸酯、缬沙坦及2者联合应用对糖尿病。肾病（DN）大鼠足细胞损伤的保护作用。方法雄性Wistar大鼠行右肾切除后，腹腔注射链脲佐菌素（STZ，65mg／kg）建立糖尿病模型。将实验动物随机分为右。肾切除对照组（NC）、糖尿病组（DM）、霉酚酸酯治疗组（M）、缬沙坦治疗组（V）、缬沙坦和霉酚酸酯联合治疗组（V＋M）。治疗组分别给予霉酚酸酯15mg·kg^-1·d^-1，缬沙坦40mg·kg^-1·d^-1；联合治疗组为上述两组之和。检测各组8周末的左肾质量／体质量比值、尿蛋白量（24h）、血糖（Glu）、Scr。光镜及电镜观察肾组织形态学变化。免疫组化检测肾组织中nephrin、结蛋白（desmin）及单核细胞趋化因子1（MCP-1）蛋白表达。实时PCR测定肾组织中nephrin及MCP-1mRNA表达。结果与NC组相比，DM组大鼠血糖、尿蛋白量及左肾质量／体质量比值均显著上升（P〈0．01）；肾小球硬化指数（GSI）及肾间质损害加重（P〈0．01）；肾组织内MCP-1、desmin蛋白表达均显著上调（P〈0．01）。与DM组比较，M组、V组及V＋M组上述指标除Glu、Scr外，均明显改善（P〈0．05或P〈0．01）。与NC组（100％）相比，DM组nephrinmRNA表达下调（78％，P〈0.05）；各治疗组nephrinmRNA表达增加，以M组增加最明显（134％，P〈0．01）。与NC组（100％）相比，DM组MCP-1mRNA表达明显上调（251％，P〈0.05）；各治疗组明显降低，以M组最显著（126％，P〈0．01）。nephrinmRNA与MCP-1mRNA表达呈负相关（r=-0，86。P〈0．01）。尿蛋白量（24h）与MCP-1mRNA呈正相关fr=0．82，P〈0．01）；与nephrinmRNA呈负相关（r=-0．78，P〈0．01）。结论霉酚酸酯及缬沙坦均能下调糖尿病大鼠肾组织中desmin及MCP-1基因及蛋白的表达，上调nephrin基因及蛋白表达，降低尿蛋白量，预防肾损伤。联合治疗不优于单一治疗。霉酚酸酯可能通过抗炎性反应减轻足细胞损伤，减少蛋白尿，对早期DN大鼠具有明显的肾保护作用。     

霉酚酸酯治疗儿童原发性肾病的初步研究

199８年霉酚酸酯（ＭＭＦ）被用于难治性肾病的治疗并取得了较满意的疗效［１］我们自１９９８年二月起对于１１例原发性难治性肾病患儿采用ＭＭＦ治疗,现总结如下。一、资料与方法１．临床资料：本组 １１例均为 １９９８年２月至１９９９年５月期间的住院患儿,其中男８例,女３例,年龄３－１３岁,平均年龄７．５岁,肾病病程２－２６个月,平均１０．３个月,所有病例的诊断均符合1９８５年全国小儿肾脏病协作组制定的儿童难治性肾病的诊断标准,其中激素耐药７例,频繁复发４例。门例均经肾组织活检,病理结果为微小病变４例,轻度系…     

霉酚酸酯治疗难治性肾病综合征疗效观察

为了观察霉酚酸酯治疗难治性肾病综合征的疗效和安全性，我们对16例难治性肾病综合征患者加用霉酚酸酯治疗，取得了较好的疗效，且副作用少，现报道如下。     

霉酚酸酯治疗难治性原发性肾病综合征疗效观察

霉酚酸酯（MMF）治疗成人狼疮肾炎和难治性肾病已显示了良好的疗效和安全性’‘’。我们观察了MMF治疗小儿难治性原发性肾病综合征的疗效和毒副作用,旨在探索一种治疗小儿难治性肾病综合征的新方法。 一、材料和方法 1 对象:ZI例难治性原发性肾病综合征为1999年川月-2000年10月在我科住院的患儿,诊断依据1981年全国儿科肾脏病科研协作组制订的标准l‘]。;男13例,女8例,年龄2岁10个月-16岁,平均年龄7岁6个月;其中,<6岁12例,6-12岁7例,门-16岁2例;病程6个月-7年。所有病例外周血细胞计数和肝肾     

霉酚酸酯对难治性肾病综合征和弥漫增殖性狼疮肾炎的疗效比较

目的 :观察霉酚酸酯 (MMF)在治疗原发性难治性肾病综合征与弥漫增殖性狼疮性肾炎的疗效比较。方法 :观察难治性肾病综合征 15例及同期弥漫增殖性狼疮性肾炎 (ⅣLN) 18例。以强的松 0 .4mg～ 0 .7mg·kg-1·d-1联合MMF1.0～ 1.5 2次 /d ,3～ 6个月后减半维持 1年 ,定期随访。结果 :以强的松联合MMF治疗 ,对ⅣLN疗效良好 ,完全缓解率达 10 0 % ,其中 3个月内缓解 12例 ,6个月内缓解 17例。而在原发性肾病综合征中 ,对MCD和MsPGN疗效良好 ,与ⅣLN相似 ,在MN中 2例完全缓解 ,3例仅部分缓解 ,2例无效。而后者均在 6～ 9个月间 ,对FSGS和MPGN仅 1例在 9个月后部分缓解 ,2例无效。结论 :MMF对MCD和MsPGN效果良好 ,对MN显示部分疗效 ,对FSGS和MPGN的疗效较差。总体上MMF对难治性肾病综合征的疗效逊于ⅣLN。     

霉酚酸酯对糖尿病大鼠肾脏基质金属蛋白酶9、转化生长因子β1表达的影响

目的 探讨霉酚酸酯（MMF）对糖尿病（DM）大鼠肾脏的保护作用及其机制。 方法 将实验动物分为正常对照组、DM组及MMF治疗组。MMF组给予MMF(15 mg/kg,口服,1次/d) 治疗。8 周后检测各组大鼠尿蛋白量（24 h）、内生肌酐清除率（Ccr）、血糖;HE染色观察肾脏病理改变;免疫组化及RT-PCR法检测肾组织中基质金属蛋白酶9（MMP-9）、转化生长因子β1（TGF-β1）的表达。 结果 DM组大鼠血糖[（22.18±3.36） mmol/L比（6.40±0.87）mmol/L]、尿蛋白量（24 h）[（26.80±0.82） mg比（6.64±1.42） mg]、Ccr[（0.220±0.380） ml/min比（0.098±0.015） ml/min]显著高于对照组（P ＜ 0.05）。MMF组的尿蛋白量（24 h）[（16.17±1.15） mg]、Ccr[（0.220±0.380） ml/min比（0.207±0.377） ml/min]均显著低于DM组（P ＜ 0.05）。与DM组比较,MMF组肾小球肿大、系膜细胞增生显著减轻。肾组织中MMP-9在对照组表达较多,主要在肾小球系膜细胞胞质内及肾小管上皮细胞,DM组表达较弱,MMF组介于两组之间,组间差异均有统计学意义（P < 0.05）。TGF-β1在正常对照组大鼠肾组织有少量表达,在DM组表达较强,在MMF组介于两组之间,组间差异亦均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 MMF可降低DM大鼠尿蛋白排泄、Ccr,减轻早期肾小球肥大,此作用可能与MMF上调肾组织中MMP-9表达、下调TGF-β1的表达、减少系膜外基质的沉积有关。     

霉酚酸酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病患者血清microRNA-141表达的影响

目的:探讨Ig A肾病患者血清microRNA-141(miR-141)表达以及霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)联合小剂量泼尼松对其表达的影响。方法:MMF治疗组47例(治疗组),与治疗组匹配的未使用MMF及泼尼松治疗Ig A肾病患者33例(Ig AN组),健康对照组15例(健康对照组),用荧光实时定量PCR行血清miR-141表达检测,并比较各组其表达差异性。结果:与健康对照组相比,Ig AN组血清miR-141表达增加(P0.001),治疗组血清miR-141表达较Ig AN组显著下调(P0.001),其表达水平与健康对照组差异无统计学意义。Ig AN患者血清miR-141表达与肾小球滤过率(e GFR)呈负相关(r=-0.398,P=0.024);而与尿蛋白排泄、血压等无显著相关性(P0.05)。Ig AN LEE分级≤3级与3级的患者相比,后者血清miR-141表达增加,但差异无统计学意义(P0.05)。结论:Ig AN患者血清miR-141表达显著增加,并且其表达水平与肾功能进展及严重程度密切相关,血清miR-141可作为预测Ig AN进展的重要指标;MMF联合小剂量糖皮质激素治疗可使Ig A肾病患者血清miR-141表达显著下调。血清miR-141可能作为MMF联合小剂量糖皮质激素治疗Ig AN的作用靶点,反映MMF联合糖皮质激素治疗Ig AN的疗效,其具体作用机制需进一步的研究。     

霉酚酸酯对2型糖尿病大鼠肾脏单核细胞趋化蛋白-1表达的影响

目的:探讨霉酚酸酯对2型糖尿病大鼠肾脏单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)表达的影响.方法:将实验动物分为正常对照组、糖尿病组及霉酚酸酯治疗组.霉酚酸酯治疗组给予霉酚酸酯(my cophenolate mofetil,MMF;15 mg·kg-1·d-1)治疗.13周后检测各组大鼠尿白蛋白排泄率、内生肌酐清除率、血糖、血脂、血胰岛素;HE 及PAS 染色观察肾脏病理改变;用免疫组化方法检测肾组织中MCP-1及单核/巨噬细胞(ED-1)的表达.结果:MMF可以减少2型糖尿病大鼠24 h尿蛋白排泄率及内生肌酐清除率,使大鼠肾脏组织中MCP-1和ED-1的表达降低,并改变肾脏病理结构.结论:霉酚酸酯对2型糖尿病大鼠肾脏有部分保护作用,其机制可能通过部分下调2型糖尿病大鼠肾脏MCP-1的表达来实现的.     

霉酚酸酯对糖尿病大鼠肾组织T细胞浸润的影响

目的 探讨霉酚酸酯(MMF)对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠T淋巴细胞在肾脏组织浸润的影响.方法 30只雄性Wistar大鼠(鼠龄2～3个月),随机分为正常对照组、糖尿病模型组和MMF治疗组[15mg·(kg·d)-1].观察16周后,检测大鼠血糖(BG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、肾肥大指数(肾重KW/体重BW)和24h尿蛋白定量(24Upro).用流式细胞仪方法检测肾组织中CD3+、CD4+T淋巴细胞以及细胞因子TNF-α、IFN-y的含量,免疫组化法测肾组织中CD4+、CD8+T细胞的表达.结果 与对照组相比,糖尿病(DM)组大鼠BG、BUN、Scr、Kw/Bw、24Upro等指标均显著升高,差异有统计学意义(P＜0.01).通过流式细胞仪检测,糖尿病大鼠肾脏内CD3+、CD4+T细胞以及由CD4+T细胞产生IFN-γ、TNF-α均显著上调(P＜0.01),通过免疫组化肾脏内CD4+、CD8+T细胞均显著升高(P＜0.01).除血糖、肾肥大指数外,治疗组上述指标均比糖尿病组低,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 霉酚酸酯通过抑制T淋巴细胞在糖尿病大鼠肾脏组织中的浸润从而下调炎症因子的表达发挥肾脏保护作用.     

霉酚酸酯联合低分-子肝素治疗难治性肾病综合征

难治性肾病综合征(NS)仍是医学上棘手的问题,虽然环磷酰胺和环孢素A的介入可能取得部分疗效,但因其严重的副作用而受到限制。我们旨在探讨新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)联合低分子肝素(LMWH)对难治性NS的临床作用。 一、对象与方法 1.治疗对象:13例住院患者均符合原发性肾病综合症的诊断标准,其中女8例,男5例,病程15-33个月,年龄17-53岁,平均(33±9)岁。13例患者均     

霉酚酸酯对2型糖尿病大鼠肾组织的保护作用

目的:观察霉酚酸酯(MMF)对2型糖尿病大鼠肾组织中神经生长因子(NGF)的影响.方法:应用高糖高脂饮食加小剂量链脲佐菌素(STZ)制备2型糖尿病大鼠模型,然后分别用胰岛素、MMF及二者联合干预治疗.采用免疫组织化学技术检测各组肾小球中NGF及单核/巨噬细胞(CD68)的表达水平.结果:(1)高糖高脂饮食 小量STZ后,大鼠血糖升高,且血胰岛素水平不低.继续喂养6周后大鼠肾重/体重、内生肌酐清除率(Ccr)、尿白蛋白排泄率(UAE)等指标较正常组明显升高;(2)糖尿病组大鼠肾组织中NGF、CD68表达较正常组明显增加.治疗6周后,MMF 胰岛素组NGF表达水平显著降低,单核/巨噬细胞浸润减轻,肾功能指标及组织病理学损害明显改善.结论:(1)糖尿病模型建立后6周,已出现糖尿病肾病早期改变;(2)2型糖尿病大鼠肾组织中NGF过量表达,MMF的肾脏保护作用可能与减少肾组织中NGF表达,减轻单核/巨噬细胞的浸润有关;(3)同时应用MMF和胰岛素能增强对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用,这可能与MMF抗炎和胰岛素降血糖双重保护作用有关.     

霉酚酸酯与抵克立得治疗难治性肾病临床观察

原发性难治性肾病综合征指标准8周大剂量糖皮质激素(泼尼松1 mg·kg-1·d-1 )治疗病情无缓解.临床常见两种类型的肾病综合征(NS),一类是激素依赖或频繁复发型(指每年复发4次或半年复发2次),另一类是激素抵抗型.后者其严重性是10年后50%进入终末期肾衰竭.肾病综合征治疗缓解率与肾存活率呈正相关.目前对难治性肾病综合征尚无统一治疗方案,其关键在于难治因素比较复杂,即使同一方案,对同一病理类型也疗效各异,常让临床医师棘手.以往多局限于糖皮质激素(GC)及免疫抑制应用的研究,往往不能取得满意疗效,作者应用霉酚酸酯与抵克立得治疗难治性肾病,取得较好疗效.     

霉酚酸酯联合激素治疗IgA肾病的疗效观察

本研究主要观察霉酚酸酯（MMF）联合激素对IgA肾病的临床疗效和安全性。 一、对象和方法 1．对象：病理确诊为IgA肾病，尿蛋白量（24h）≥1．0g，Scr〈265μmol／L，年龄14-70岁，1个月内未使用激素和免疫抑制剂的患者。排除标准：（1）既往曾对本药严重过敏；（2）白细胞〈3×10^9／L；（3）妊娠或可能妊娠；（4）Scr〉265μmol／L；（5）继发IgA肾病；（6）有肝功能损害。