组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤机制及其对消化系肿瘤的治疗作用

表观遗传修饰(epigenetic moclification)调控基因表达．其主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化。关于DNA甲基化在消化系肿瘤中的作用，笔者已在本刊2003年第2期中有所论述。在组蛋白乙酰化的可逆过程中，组蛋白乙酰化酶(即组蛋白乙酰基转移酶，histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases，HDACs)分别起乙酰化和去乙酰化作用。     

糖尿病大血管病变的表观遗传学标志物

表观遗传学是指在不改变核苷酸序列的情况下,基因的表达活性发生了可遗传的变化,它包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA等.表观遗传学在糖尿病大血管病变的发生、发展过程发挥了重要的作用.近年来研究发现了一些反映糖尿病大血管病变的表观遗传学标志物,包括LINE-1甲基化、Alu甲基化、DDAH2启动子甲基化;Sirt1与SET7等组蛋白修饰相关酶;miRNA-126、miRNA-21、miRNA-125b等.随着表观遗传改变检测手段的改进,表观遗传学标志物有可能成为糖尿病大血管病变新的诊断手段.     

表观遗传变化与肝癌

表观遗传修饰主要包括组蛋白乙酰化和DNA甲基化,组蛋白乙酰化和DNA低甲基化可促进基因表达,反之,则可抑制基因表达。在肝细胞癌的发生发展过程中,抑癌基因的甲基化特别是高甲基化起着重要作用,与肝细胞癌的形成有密切关系。另外,肝炎病毒等对抑癌基因的甲基化也起一定的调节作用。肝癌的表观遗传学研究对肝癌的早期诊断和病情预后的监测及其防治具有重要意义。     

胰腺癌中表观遗传修饰研究进展

胰腺癌的形成受遗传学和表现遗传修饰的影响.基因突变或缺失(遗传学)参与肿瘤的形成,DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等(表观遗传修饰)调节基因表达.随着基因组筛选技术的发展,胰液中DNA甲基化定量检测是诊断胰腺癌的潜在工具,以DNA甲基化和组蛋白乙酰化为基础的表观遗传学是胰腺癌治疗领域中的新靶点.本文对胰腺癌发生发展过程中出现的表遗传修饰异常,以及其生物学和临床意义前景作一介绍.     

组蛋白修饰与甲状腺癌

组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分,其在甲状腺癌的诊断、治疗等方面的研究越来越多.甲基化、乙酰化、磷酸化及泛素化组蛋白修饰均可参与甲状腺癌的发生.组蛋白修饰可参与调控甲状腺癌细胞的分化,影响肿瘤细胞的增殖.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可用于甲状腺癌的治疗.     

经典组蛋白去乙酰化酶在中枢神经系统中作用

<正>表观遗传学是指不改变脱氧核糖核酸(DNA)序列而产生的可遗传变化,其在调节基因组功能中发挥关键作用,影响基因表达和(或)转录,从而调控机体的生长、发育及病理过程^[1]。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(RNA)等。组蛋白乙酰化核酸修饰是调节DNA功能的重要方式,近年来,研究表明组蛋白乙酰化在神经系统疾病发生发展中起重要作用^[2]。     

表观遗传学与代谢性心血管疾病的研究进展

DNA/组蛋白复合物的表观遗传学变化可通过快速改变染色质对转录因子的可及性来决定基因的活性。染色质修饰(DNA甲基化、组蛋白乙酰化等)在脂肪生成、胰岛素抵抗、巨噬细胞极化、免疫代谢、内皮功能障碍和代谢性心肌病(这些统归为代谢性心血管疾病的病理生理过程)中作为基因转录微调因子发挥重要作用。细胞特异性表观遗传信息的改变可增进对心血管代谢过程的了解,为寻找代谢性心血管疾病新的治疗靶点从而研制个性化的治疗方案奠定基础。本综述将重点介绍表观遗传学如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等在代谢性心血管疾病中的作用以及基于表观遗传学干预靶点的药物治疗进展。     

hTERT表达的表观遗传调控研究进展

端粒酶逆转录酶(hTERT)是端粒酶的限速成分,hTERT基因的表达调控对端粒酶表达活性调节起决定性作用.表观遗传学是在不改变DNA序列情况下,通过DNA和组蛋白修饰或者非编码RNA影响基因表达,这种改变具有可遗传性,其在基因表达调控中具有重要作用.同样,表观遗传学可通过DNA甲基化,组蛋白乙酰化与甲基化和非编码RNA来调节hTERT基因表达,是端粒酶活性调节的重要机制.     

肿瘤表观基因型在临床中的应用

肿瘤不仅是遗传性疾病,同时也是由基因转录沉默所引起的表观遗传学性疾病.表观遗传学(epigenetics)是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门科学.肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面,表观基因型(epigenotype)是描述有共同基因型的不同类型细胞的基因表达模式和基因失活模式,表观遗传学机制决定了表观基因型的形成.肿瘤表观遗传学机制贯穿肿瘤发生、发展的整个过程,并具有一定的广泛性和组织特异性,因此认识肿瘤中表观基因型将对肿瘤的临床诊断、治疗和预防有着重要的指导意义.     

小干扰RNA组蛋白去乙酰化酶1对人胰腺癌细胞甲基化的作用研究

基因甲基化是抑癌基因失活的主要机制.胰腺癌中许多抑癌基因因CpG岛异常超甲基化而失活,如人类错配修复基因1(human mutL homolog 1,hMLH 1)、维甲酸受体β基因(retinoic acid receptor,RAR-β)等.组蛋白去乙酰化后的异染色质蛋白1(heterochromatin protein 1,HP1)可募集DNA甲基转移酶,从而使基因启动子CpG岛甲基化[1].甲基化CpG结合蛋白通过与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)复合体相互作用而实现其抑制作用[2].甲基化抑制基因转录有赖于抑制性染色质环境.HDAC1过表达可导致组蛋白去乙酰化.本研究通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)技术研究HDAC1在胰腺癌中对DNA甲基化的影响.     

异硫氰酸苯己酯对SMMC-7721细胞甲基化和乙酰化组蛋白表达及细胞生长和凋亡的影响

目的 研究异硫氰酸苯己酯(PHI)在体外对原发性肝癌细胞株SMMC-7721细胞的作用,观察PHI对SMMC-7721细胞甲基化和乙酰化组蛋白表达及细胞生长和凋亡的影响.方法 采用锥虫蓝拒染直接计数法观察PHI对SMMC-7721细胞增殖的影响;原位末端标记法观察PHI对SMMC-7721细胞凋亡的作用;用Western blot方法观察PHI作用后SMMC-7721细胞组蛋白H3K4,H3K9甲基化及组蛋白H3、H4乙酰化状态的改变.计量资料实验数据以均数±标准差(-x±s)表示,进行单因素方差分析.结果 PHI处理后的细胞增殖受抑制;0、10、20、40 μmol/L PHI处理7 h后,细胞凋亡率分别为4.50%±2.33%、6.85%±2.43%、17.50%±4.15%、54.50%±3.41%,差异有统计学意义(F=34.22,P<0.05);PHI显著提高组蛋白乙酰化H3,H4及甲基化H3K4水平,抑制组蛋白甲基化H3K9表达.结论 PHI可能是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,同时能调控组蛋白甲基化,影响其表观遗传学特性,可能作为新的抗癌药物.     

Alterations of epigenetics and microRNA in hepatocellular carcinoma

Studies have shown that alterations of epigenetics and microRNA (miRNA) play critical roles in the initiation and progression of hepatocellular carcinoma (HCC). Epigenetic silencing of tumor suppressor genes in HCC is generally mediated by DNA hypermethylation of CpG island promoters and histone modifications such as histone deacetylation, methylation of histone H3 lysine 9 (H3K9) and tri‐methylation of H3K27. Chromatin‐modifying drugs such as DNA methylation inhibitors and histone deacetylase inhibitors have shown clinical promise for cancer therapy. miRNA are small non‐coding RNA that regulate expression of various target genes. Specific miRNA are aberrantly expressed and play roles as tumor suppressors or oncogenes during hepatocarcinogenesis. We and other groups have demonstrated that important tumor suppressor miRNA are silenced by epigenetic alterations, resulting in activation of target oncogenes in human malignancies including HCC. Restoring the expression of tumor suppressor miRNA by inhibitors of DNA methylation and histone deacetylase may be a promising therapeutic strategy for HCC.     

Reversible epigenetic histone modifications and Bdnf expression in neurons with aging and from a mouse model of Alzheimer’s disease

With aging and Alzheimer’s disease (AD), there is an increased sensitivity to stress along with declines in the memory-associated neurotrophin brain-derived neurotrophic factor in AD. We have replicated this aging phenotype in cultured neurons from aged mice despite being grown in the same environmental conditions as young neurons. This led us to hypothesize that age-related differences in epigenetic acetylation and methylation of histones are associated with age-related gene regulation. We cultured hippocampal/cortical neurons from the 3xTg-AD mouse model and from non-transgenic mice to quantify single cell acetylation and methylation levels across the life span. In non-transgenic neurons, H3 acetylation was unchanged with age, while H4 acetylation decreased with age of the donor. Compared to non-transgenic neurons, 3xTg-AD neurons had higher levels of H3 and H4 acetylation beginning at 4 months of age. In contrast to non-transgenic neurons, 3xTg-AD neurons increased acetylation with age; 3xTg-AD neurons also responded differently to inhibition of histone deacetylases at an early age. Importantly, treatment of non-transgenic neurons with the AD peptide Aβ also elevated levels of acetylation. We also examined the repressive function of histone H3 lysine 9 (H3K9) methylation. H3K9 methylation increased with age in non-transgenic neurons, which was amplified further in 3xTg-AD neurons. The dominant effect of higher H3K9 methylation was supported by lower Bdnf gene expression in non-transgenic and 3xTg-AD mice. These data show that the epigenetic states of non-transgenic and 3xTg-AD brain neurons are profoundly different and reversible, beginning at 4 months of age when the first memory deficits are reported.