临床异种大动物器官移植的现状、问题与对策综述

异种植物因可能解决同种异体供器官短缺的问题而成为全球研究热点。但迄今临床异种移植数量少，效果不理想。主要原因是：现有的大型哺乳类动物作粉共者各有优缺点，尚未选出一种理想的动物供者；异种移植后将出现超急性排斥和急性血管性排斥，其后还可能有急性细胞必排斥和慢性排斥；人畜共患疾病和苛些供者动物易患病可能跨越种间屏蔽危及人类受者甚至社区健康；     

异种器官移植研究的主要问题与对策

器官移植是目前治疗器官功能衰竭的主要手段,但供者器官严重短缺使大部分患者不能及时接受治疗.据美国器官资源共享网络报道,近13年来约有30 000例肝病患者因缺乏合适的供肝而死亡.在美国,患者等待肝移植的平均时间为6d,但部分病情较重的患者必需在24～36 h内接受肝移植治疗,否则将失去手术机会.因此,开展异种器官移植研究,以动物器官桥接或替代人类器官进行移植,对解决供者短缺具有重大意义.尽管非人灵长类动物在系统发育方面比别的物种都更接近于人类,但它们并不适合成为临床异种移植的器官来源,主要原因有伦理学问题、种间交叉感染的风险、繁殖困难及器官体积不匹配等.目前大部分研究者都认为,猪比非人灵长类动物更适于成为临床异种移植的供者.猪具有器官体积和生理指标与人类接近、繁殖速度快、适于进行基因改造和修饰等优势[1].当前,以转基因猪为标志的异种移植研究已取得重要突破,使异种移植向临床应用迈出了重要的一步,但移植排斥反应、生理屏障和安全问题等仍限制着异种移植发展.本文就目前阻碍异种移植进入临床应用的主要问题和可能的解决方法作一综述,希望对未来的临床异种移植研究提供参考.     

异种肝移植凝血功能调节障碍的免疫生物学机制

器官短缺是目前困扰移植医学发展的主要难题.美国器官资源共享网络的数据显示,至2012年4月,共有110000例患者在等待捐献器官,而其中肝病患者就有17 000例[1].我国器官短缺形势则更为严峻,每年等待移植的患者有150万人,仅能实施1万例移植[2--3],有30万人因缺乏供肝而死亡.开展异种器官移植研究,用动物器官桥接甚至代替人体器官进行移植,是解决供者器官短缺的有效途径[4]. 猪是当前公认的可能用于人类的异种移植合适供者,其具有器官体积和生理指标与人类接近、繁殖速度快、适于进行基因改造和修饰等优势[5-6].目前以α-1,3-半乳糖转移酶基因敲除(GTKO)猪为供者、非人灵长类动物为受者的异种肾移植和心脏移植的移植物最长存活时间分别为83 d[7]和179 d[8],而异种肝移植的移植物存活时间仅为14 d.与肾脏和心脏移植相比,异种肝移植后不仅存在超急性排斥反应和急性排斥反应等难题,而且受者的凝血功能调节障碍更为严重,90％的受者因血小板严重减少所致的内脏出血而死亡.因此,如何纠正凝血功能调节障碍,是当前异种肝移植研究的重点和热点问题.     

猪作为异种移植器官供者的研究近展

器官移植已成为救治多种器官功能衰竭串屠有生命的有效措施之一，而临床上器官来源严重不足。现有研究资料表明，猪因其器官的大小、生理特征等最为适合作为人体异种器官移植的供者，其主要障碍是人体预存的天然抗体与猪器官细胞表面抗原结合，激活补体，引发超急性排斥，克服这种障碍的研究目前主要集中于受者修饰和供者两方面。     

异种移植的研究进展

目的总结异种移植的研究现状与进展。方法复习国内外关于异种移植研究的相关文献并进行综述。结果超急性异种排斥反应是异种移植面临的巨大问题,器官或组织的供体经过基因修饰后,在一定程度上可以减轻超急性异种排斥反应。由于不同的器官具有不同的特性,目前异种器官移植移植物的存活时间存在较大差异。结论通过对相关异种移植实验研究的分析,可以全面地了解异种移植的研究背景,为异种移植提供合适的研究方向。将经基因修饰的动物作为异种器官或组织的供体,有望使移植物避免或减轻超急性异种排斥反应。     

猪作为异种移植器官供者的研究近展

器官移植已成为救治多种器官功能衰竭患者有生命的有效措施之一,而临床上器官来源严重不足。现有研究资料表明,猪因其器官的大小、生理特征等最为适合作为人体异种器官移植的供者,其主要障碍是人体预存的天然抗体与猪器官细胞表面抗原结合,激活补体,引发超急性排斥,克服这种障碍的研究目前主要集中于受者修饰和供者修饰两方面,后者主要是繁殖转基因猪,使得不表达或少量表达与天然抗体结合的抗原,或使转基猪表达人体补体抑制蛋白,抑制补体活化,防止发生超急性排斥。     

转基因猪异种移植抗排斥研究进展及其潜在风险

随着免疫学的飞速发展和功能强大的免疫抑制药物的不断涌现 ,器官移植已成为许多终末期器官疾患的主要治疗措施之一 ,降低了患者因为单一或少数器官严重受损、失去功能而导致死亡的危险性 ,并极大地提高了患者的生活质量。但是 ,目前临床同种器官移植面临着越来越严重的供器官短缺局面 ,促使人们开始认真地考虑异种移植。在众多的候选动物中 ,猪的脏器大小 ,生理和代谢方面与人类近似 ,易于培植 ,价格较低而社会阻力又相对较小 ,所以是公认的最适合用作异种移植供体的物种。一、人体对猪器官排斥的主要类型及其机制(一 )超急性排斥 (ｈｙｐ…     

异种肾移植超急性排斥反应时血液流变学的变化

采用猪-犬肾移植建立超急性排斥反应模型，以研究此时的血液流变学变化。分别在移植前、移植肾超急性排斥发生时和排斥肾切除后10～15分钟检测外周血的血液流变学参数变化。结果异种肾移植发生超急性排斥时，血小板聚集显著增高，移植肾切除后血中的血小板数和纤维蛋白原明显下降，血小板聚集也恢复原有水平。提示血小板、纤维蛋白原参与了异种移植超急性排斥反应的发生过程，而血小板聚集可能是诊断异种移植超急性排斥反应一个有价值的指标。     

转基因在异种移植中的应用

由于供临床移植的器官严重缺乏,而且使用人体器官供移植也还存在各种伦理、法律问题,所以很久以来人们就试图使用动物的器官来替代丧失功能的人体器官。但一直无法克服跨物种间遇到的主要障碍即异种排斥反应,特别是超急性排斥反应,以及迟发性异种移植排斥反应,因此以往的一切尝试均未能成功。进入９０年代以来,由于对异种移植超急性排斥反应的发生机理有了更深入的研究,此外,分子生物学、基因工程等相关学科也得到飞速地发展,有可能通过各种基因工程的手段对供体动物的某些基因进行修饰,使动物有可能作为人体异种移植的供体。现在…     

异种移植诱导免疫耐受策略的研究进展

异种移植时由于需要克服强有力的免疫排斥反应，免疫抑制剂的大量应用带来的危险性远远超过了同种器官移植，因此目前认为只有诱导人体对动物器官产生特异性的免疫耐受，异种移植才有可能走向临床。本文就近年来诱导供者特异性免疫耐受的策略研究进展进行了综述。     

异种移植中的排斥反应及其对策研究进展

随着器官移植技术在临床的广泛应用 ,同种异基因器官供体远不能满足受体的需要 ,异种移植有可能解决这一矛盾。非灵长类动物 ,特别是猪 ,因其易于饲养 ,且器官大小及免疫学、生理学特性与人类有一定的相似性 ,作为最适的异种移植器官供体已日益引起人们的关注[1,2 ] 。但由于人类和猪两种源间存在巨大的抗原差异 ,针对异种移植物的免疫应答比对同种移植物更加强烈。本文现对近年来有关异种移植排斥机制及其防治策略作一简要回顾。一、异种移植排斥机制1.超急性排斥反应 (hyperacuterejection,HAR):HAR以血栓形成、出血及异种移植物破坏为…     

转染人补体调节基因对猪血管内皮细胞的保护作用

供者血管内皮细胞(EC)是猪到人异种移植时引发超急性排斥反应的靶抗原的主要分布部位。利用转基因技术让猪的内皮细胞表达人补体调节基因(hDAF)，可能会增强其血管内皮细胞的防御能力，借以克服超急性排斥反应的发生，联合转染一种以上人补体调节蛋白基因可能效果更好。为此，我们进行了如下实验。     

异种肾移植：生理学研究的现状及发展趋势

器官移植是治疗各类终末期器官疾病最有效的手段,为了解决器官移植中供者短缺的问题,人们开始探究异种移植。目前人们普遍关注异种移植排斥反应及病毒感染相关的问题,在异种肾移植生理学方面的研究较少。肾脏通过产生促红细胞生成素（EPO）、肾素,激活维生素D来执行内分泌功能。虽然这些途径在同种移植中通常保存良好,但物种特有的差异,特别是猪和非人灵长类动物之间的差异,仍然可能会影响移植器官的生理机能。本文尝试从猪与人的EPO、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、有活性的维生素D3等在异种移植后的作用变化等方面进行阐述,旨在为异种移植亚临床研究提供参考。     

异种移植诱导免疫耐受策略的研究进展

异种移植时由于需要克服强有力的免疫排斥反应 ,免疫抑制剂的大量应用带来的危险性远远超过了同种器官移植 ,因此目前认为只有诱导人体对动物器官产生特异性的免疫耐受 ,异种移植才有可能走向临床。本文就近年来诱导供者特异性免疫耐受的策略研究进展进行了综述。     

异种移植临床试验的有关问题

异种移植的发展有望缓解供体器官短缺的状况。目前, 基因编辑猪被认为是临床异种移植的理想供体器官来源。在相关技术的推动下, 异种移植临床前研究取得了实质性成果, 这为开启早期临床试验创造了良好条件。特别是近两年, 国外该领域的临床研究取得了突破性进展。本文简要概述了国内外异种移植的临床应用进展, 从供体猪基因编辑、受试者全程管理原则、伦理和社会心理学三方面讨论异种移植临床试验的关键问题。相信在多学科交叉融合的背景下, 未来异种移植将逐步转入临床应用, 更好地造福人类。     

异种器官移植

由于供体器官来源困难，世界器官移植界重新认识异种移植的价值。本文着重探讨异种超急性排斥的机理，补体、自然抗体、内皮细胞在超急性排斥中的作用以及异种器官移植基础研究的进展。     

异种移植中转基因动物策略研究进展

近年来 ,在同种移植研究的基础上 ,异种移植的研究也进行了大量的工作 ,突出的成绩表现在异种移植免疫障碍阶段的划分和定义 ,即超急排斥反应、急性血管排斥 (有时也称延迟排斥 )、细胞排斥或慢性排斥、生理功能及其它。根据异种移植免疫学理论 ,利用转基因技术 ,建立转基因动物克服超急免疫排斥是异种移植研究的又一进步 ,显示转基因动物具有很大的发展前景 ,使异种移植走进临床成为可能。本文将就近年异种移植免疫学理论及根据其机制、利用转基因动物克服免疫排斥研究状况作一综述。     

清除补体避免猪到猕猴异种心脏移植超急性排斥反应的实验研究

目的 观察纯化的眼镜蛇毒因子(CVF)对猪到狱猴异种心脏移植超急性排斥反应的影响。方法 以幼猪为供者，施行猪到狱猴腹腔内异位心脏移植，实验组(n＝4)使用CVF完全清除受者体内补体，对照组(n＝5)不使用CVF，两个组术后均采用环抱素A、甲泼尼龙和环磷酰胺抑制排斥反应，通过检测血清C3、C4水平及总补体活性验证CVF的效果，移植心停跳时切取移植心进行病理检查。结果 在使用CVF后，实验组血清C3降为0，总补体活性CH50值也几乎为0，末发现明显毒副反应，移植猪心存活时间平均为lld，最长达13d，病理学提示均发生了延迟性异种排斥反应；对照组3个移植心在移植后60min内发生超急性排斥反应，另2个分别存活22h及6d。结论 纯化的CVF有良好的清除补体的作用，且末见明显副作用；使用CVF可克服猪到狱猴异种心脏移植超急性排斥反应的发生。     

器官异种移植的历史、现状和未来

首先 ,我很荣幸受《中国实用外科杂志》编辑部邀请 ,对器官异种移植进行回顾和展望。异种移植是指在不同种类的动物间进行的器官或组织的移植。近年来对于异种移植的临床和基础的研究有了很大的拓展。本文综述了异种移植的历史及研究的进展 ,并提出了将来异种移植的方向。1　器官异种移植的历史临床上最早进行的异种移植尝试是Ｒｅｅｍｔｓｍａ在 196 4年所的 ,他进行了几例将黑猩猩的肾脏移植到人的手术 ,其中的几例接受者存活了数个月。此研究表明 ,即使是在当时只有相对低效的免疫抑制剂的情况下 ,异种移植物还是可以在人体内存活较长时…     

异种移植中转基因动物策略研究进展

近年来,在同种移植研究的基础上,异种移植的研究也进行了大量的工作,突出的成绩表现在异种移植免疫障碍阶段的划分和定义,即超急排斥反应,急性血管排斥（有时也称延迟排斥）,细胞排斥或慢性排斥,生理功能及其它,根据异种移植免疫学理论,利用转基因技术,建立转基因动物克服超急免疫排斥是异种移植研究的又一进步,显示转基因动物具有很大的发展前景,使异种移植走进临床成为可能,本文将就近年异种移植免疫学理论及根据其机制,利用转基因动物克服免疫排斥研究状况作一综述。