(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯的合成

目的优化关键手性中间体(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯的合成工艺。方法以水杨酸为原料,经过酯化、氨解、付克酰基化、α-溴代、乙酰化5步反应得到5-溴乙酰水杨酰胺醋酸酯,其在手性催化剂钌-单磺酰化1,2-二苯基乙二胺((S,S)-Ru-TsDPEN)的催化下发生不对称转移氢化,得到(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯。结果手性催化剂(S,S)-Ru-TsDPEN对5-溴乙酰水杨酰胺醋酸酯有较好的催化活性及对映体选择性,目标化合物总收率为31.5%,对映体过量百分率为80.8%。结论本方法为进一步研究拉贝洛尔的合成奠定了实验基础。     

左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成

目的研究左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法。方法以水杨醛和溴乙酰氯为原料经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐(4),再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到左旋沙丁胺醇(5),最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐(1)。结果与结论以水杨醛计,4步反应总收率为35.6%,对映体过量值达92%,该合成路线易行。目标产物的结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。     

马来酸桂哌齐特合成工艺的改进

目的改进马来酸桂哌齐特的合成工艺,为工业化生产奠定基础。方法以四氢吡咯为原料,先与氯乙酰氯成酰胺,再与哌嗪发生取代反应制得中间体[(1-四氢吡咯基)甲基]哌嗪(2);化合物2与氯乙酰氯和三苯基膦反应,经异丙醇重结晶得到稳定的有机鏻盐(3);化合物3与3,4,5-三甲氧基苯甲醛发生Wittig反应,再与马来酸成盐得目标化合物马来酸桂哌齐特(1)。结果与结论经5步反应合成了马来酸桂哌齐特,其结构经1H-NMR和M S确证,总收率为52.3%;用乙醇-丁酮重结晶,再用丁酮重结晶可得到马来酸桂哌齐特的稳定晶型。     

维格列汀的合成

L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(2),2经三氟乙酐脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(3),3与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲核取代反应制得2型糖尿病治疗药维格列汀,总收率约70％(以L-脯氨酰胺计).     

α-(氨甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇的合成

α- (氨甲基 ) - 4-羟基 - 1 ,3-苯二甲醇 ( 1 )是合成β2 -肾上腺素能激动剂沙美特罗 ( salmeterol)的重要中间体 [1～ 5]。文献[6～ 8] 报道 1的合成是以水杨酸甲酯衍生物( 2 )为起始原料 ,经氢化铝锂还原制得三羟基化合物( 3) ,再以 1 0 % Pd- C为催化剂将 3氢解得 1。HOH3COOCCO CH NR1R2R3　2Li Al H4HOHOH2 CCHOHCH2 N(CH2 Ph) 2　3H2 /Pd-C HOHOH2 CCHOHCH2 NH2　1　　我们参阅有关文献 [6～ 10 ] ,拟定了一条合成路线 ,即以水杨酸甲酯 ( 4 )和乙酰氯反应制得 5-乙酰水杨酸甲酯 ( 5) ,5溴化制得 6,6与六亚甲基…     

马赛替尼合成工艺研究

目的改进抗肿瘤药马赛替尼(1)的合成工艺。方法以2-甲基-5-硝基苯胺为原料,与硫氰酸铵和乙酰氯的反应产物发生加成反应得硫脲化合物5,5与自制的2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(2)环合成噻唑化合物6,6还原后与自制的酰氯化合物3反应成酰胺得马赛替尼(1)。结果总收率为28.0%(以2-甲基-5-硝基苯胺计),各步关键中间体及目标物结构经MS和1H NMR确证。结论改进后的方法简化了操作,降低了成本,适合于工业化生产。     

米力农的合成新工艺

本研究报道了米力农(1)的合成新工艺。以4-甲基吡啶(2)为起始原料,与乙酰氯反应后,经乙酸酐处理制得关键中间体1-乙酰基-4-(乙酰基亚甲基)-1,4-二氢吡啶(3),α-氰基乙酰胺(4)与原甲酸三乙酯反应合成2-氰基-3-乙氧基丙烯酰胺(5),最后3与5环合制得目标产品1,纯度99.96%,收率74%(以2计)。其中由3和5制备1的方法未见文献报道,本工艺已经过中试验证,适合工业化生产。     

雷西纳德(lesinurad sodium)的合成工艺研究

目的改进雷西纳德的合成方法。方法以4-溴-1-萘胺与环丙基硼酸为原料,经Suzuki偶联反应得到4-环丙基-1-萘胺,再与二硫化碳反应生成1-环丙基-4-异硫氰基萘后,经肼解、环合、S-烷基化、溴代、水解、成盐6步反应制得目标产物雷西纳德,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS谱确证;对多个中间体的合成工艺进行了优化。结果与结论该路线总收率为29.15%(以4-溴-1-萘胺计),优于原研路线(9.5%),产物纯度可达到99.92%;操作简单,反应条件温和,为工业化生产奠定了基础。     

甲磺酸伊马替尼的合成新方法

目的探索甲磺酸伊马替尼的新合成方法。方法以2-硝基-4-碘甲苯为起始原料,经还原、加成、环合、缩合及成盐共5步反应得到目标产物甲磺酸伊马替尼。中间体3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮是由3-乙酰吡啶经缩合制得;中间体4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈是由4-(溴甲基)苯甲腈经烃化反应制得。结果与结论甲磺酸伊马替尼及其中间体的结构经HRMS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证。新合成路线采用并联式反应,极大地减少了反应步骤,反应操作简单、成本较低、可控性好,路线总收率为78.4%(以2-硝基-4-碘甲苯计),对工业化生产具有重要的参考价值。     

吉非罗齐的合成

目的:合成吉非罗齐,并进行工艺改进。方法:以2 ,5-二甲基苯酚为起始原料,与1-氯-3-溴丙烷反应,得3-( 2 ,5-二甲基苯氧基)-1-氯丙烷,再与异丁酸钠锂作用,制得吉非罗齐。结果:通过两步反应制得产物,总收率4 3.8%。醚化反应经优化后收率较文献提高30 %以上。合成产物经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。结论:缩短了反应步骤,提高了反应收率。     

雷诺嗪的合成

2,6-二甲苯胺加氯乙酰氯制得酰胺后与哌嗪反应得N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺,其与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-(2-甲氧苯氧基甲基)环氧乙烷反应制得抗心绞痛药雷诺嗪,总收率51%(以2,6-二甲苯胺计).     

盐酸索他洛尔的合成

苯胺与甲磺酰氯反应得到N-苯基甲磺酰胺,然后与氯乙酰氯进行酰化反应得到N-[4-(2-氯乙酰基)苯基]甲磺酰胺,随后经异丙胺化得到N-[4-(2-异丙胺基乙酰基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐,最后经还原反应后成盐制得盐酸索他洛尔,总收率约64％(以苯胺计).     

N—（2—氨乙基）吗啉合成工艺的改进

N- ( 2 -氨乙基 )吗啉 ( 1 )是医药中间体及有机合成原料 ,主要合成方法有 3种 :( 1 )氨法 [1] ,由二乙二醇与氨反应制得 ,收率为 34.5 % ;( 2 )乙二胺法 [2 ] ,由 2 ,2′-二氯二乙醚和乙二胺反应制得 ,收率为 5 1 .0 % ;( 3)乙醇胺法 [3 ] ,以乙醇胺为原料 ,先制得溴乙胺氢溴酸盐 ,再与吗啉反应 ,总收率为61 .7%方法 ( 3)利用苯水共沸技术提高了溴乙胺氢溴酸盐的收率 ,与吗啉的缩合反应在乙醚中进行 [4 ] ,但由于吗啉溶于乙醚 ,而溴乙胺难溶 ,二者在溶剂中相溶性差。我们在重复文献操作时发现 ,过量吗啉可使溴乙胺的氨基游离并自身缩合 ,…     

碘普罗胺的合成

3-氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酸(6)经与甲氧基乙酰氯反应、碳酸氢钠作用下水解后再经氯代得3-[(2-甲氧基)乙酰胺基]-5-(2,3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(4),4与N-甲基-2,3-二羟基丙胺反应制得碘普罗胺,总收率为80%(以6计)。     

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成

用两种方法制得抗凝剂利伐沙班的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1):①溴苯相继与乙醇胺、氯乙酰氯反应得4-苯基吗啉酮,再经硝化、还原生成1,总收率约32%;②溴苯先硝化,再与乙醇胺反应得到2-(4-硝基苯胺基)乙醇,再经氯乙酰氯闭环、还原反应制得1,总收率约47%.     

盐酸阿罗洛尔合成工艺改进

目的:改进盐酸阿罗洛尔合成工艺.方法与结果:以噻吩-2,5-二羧酸为原料,首先与甲醇酯化,得到噻吩-2,5-二羧酸甲酯,再与乙酸乙酯发生Claisen酯缩合反应,并通过酸性水解脱羧,制得关键中间体5-乙酰噻吩-2-羧酸,随后经4步反应得到5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺,其又与环氧氯丙烷缩合,接着在叔丁胺作用下开环,而后与浓盐酸成盐,即得目标化合物,总收率为16.3％,其结构经ESI-MS和1H NMR确证.结论:该改进的合成路线与工艺简化了合成步骤,提高了盐酸阿罗洛尔收率,有利于其工业化生产.     

3,4,5-三甲氧基苯甲醛(1)的合成

1是合成某些药物,特别是磺胺增效剂TMP的重要中间体。过去多自3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯经改良的Rosenmund或Reissert反应制备,但收率及成本均不尽人意。本文报道另一合成路线如下: 本路线的关键一步是在亚铜盐(本文采用氯化亚铜)催化下,以DMF为溶剂,甲醇钠对溴代芳醛进行甲氧基化。以香兰醛(2)为原料,经5位滇化后再以4当量新鲜制备的甲醇钠处理,在5位引入甲氧基,酸化后得丁香醛(6)。6再经硫酸二甲酯醚化即得1,总收率78%。同样,4-羟基苯甲醛(3),经3,5位溴化后得3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(5)。5也可以对甲苯酚为原料,在氯苯中与4.5当量的溴反应,得四溴化物(7),     

2,5-二氯苄腈的合成

目的 本合成路线是以合成2，5一二氯苯腈为目的。方法以对二氯苯为起始原料，经乙酰化、溴仿反应、最后经氰化共三步反应制得目标化合物。结果 该法简洁且原料价廉，总收率为(58.5％)。     

抗疟药本芴醇的合成新工艺

目的:设计抗疟药本芴醇的合成新工艺。方法:以工业芴为原料,在二氧化锰存在下,用冰醋酸作溶剂,通氯化氢气体法制得2,7-二氯芴;以无水三氯化铝为催化剂,在二氯甲烷中用氯乙酰氯进行酰化反应得到2,7-二氯-4-氯乙酰芴;再将还原、胺基化和缩合反应通过"一锅法"完成,制得本芴醇。结果与结论:该工艺路线的本芴醇总收率以芴计达40%以上,且后处理步骤较少,操作简单,中间过程容易控制,具有较大的实用价值。该工艺路线与原路线相比更适用于工业化生产。     

乙水杨胺的催化合成

乙水杨胺(ethenzamide,1)俗称止痛灵,为水杨酸衍生物类解热镇痛药。近期对该药重新作了开发研究[1,2]。其合成通常以水杨酰胺与溴乙烷加压醚化而得,收率89.7%[3]。本文采用氯化苄基三乙铵(TEBA)作催化剂,收率96.7%。CONH2OHC2H5Br,NaOH96.7%CONH2OC2H51实验部分依次投入9...