慢性乙型肝炎患者干扰素-α治疗应答与干扰素-α/β受体启动子-408基因多态性的相关性

目的:探讨干扰素(IFN)-α/β受体启动子-408位点的单核苷酸多态性(SNP)与IFN疗效的关系。方法:应用聚合酶链反应(PCR)并基因测序法检测210例慢性乙型肝炎(CHB)患者(轻度38例、中度102例、重度70例)的IFN-α/β受体基因启动子-408位点的SNP。对210例中既往未用过IFN治疗的80例CHB患者给予聚乙二醇化干扰素α-2a or 2b(Peg-IFN-α-2a/2b)治疗48周。比较SNP与Peg-IFN疗效的关系。结果:80例患者中,IFN治疗持久应答(SR)33例(41.3%),非持久应答(NSR)47例(58.7%)。IFN-α/β受体启动子-408位点CT基因型患者干扰素治疗SR为65%(13/20),显著高于CC基因型患者干扰素治疗SR 29.5%(13/44),两者比较差异有显著性意义(χ2=7.166,P=0.007)。干扰素治疗SR组IFN-α/β-408位点等位基因C、T的频率与NSR组的频率比较差异无显著性意义(P>0.05)。结论:IFN-α/β受体启动子-408为CT杂合基因型的CHB患者可能对Pec-IFN治疗效果较好。     

粘病毒抵抗蛋白A和真核细胞起始因子2α调节区2基因多态性与慢性乙型肝炎干扰素治疗效果的相关性

目的探讨IFN诱导的粘病毒抵抗蛋白A(MxA)和真核细胞起始因子2α调节区2 (eIF-2α-reg2)基因的单核苷酸多态性(SNP)与CHB患者IFN治疗效果的关系。方法采用前瞻性研究方法,262例CHB患者签署知情同意书后予IFNα治疗12个月,随访至停药后6个月时评价疗效,分为持续应答和非持续应答。应用PCR及限制片段长度多态性的分析方法,检测患者MxA启动子-88、-123位点及eIF-2α-reg2的SNP,并比较SNP与IFN疗效的关系。结果262例CHB患者IFN治疗的应答情况为持续应答50例(19.1%),非持续应答212例(80.9%)。MxA启动子-88位点(G/T),GG型患者与GT型CHB患者IFN疗效比较,差异有统计学意义(OR 5.3,95%置信区间2.46～11.43,P<0.01);TT型与GT型患者的疗效比较,差异有统计学意义(OR 4.1, 95%置信区间1.86～9.09,P<0.01)。MxA启动子-123位点(C/A)、eIF-2α-reg2位点(A/G)各基因型及MxA启动子-88与-123组成4种可能的单体型患者IFN疗效比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论MxA启动子-88位点为GT基因型的CHB患者对IFN治疗反应好,可作为IFN疗效的预测指标。     

干扰素-γ基因+874位点及肿瘤坏死因子-α基因-238位点单核苷酸多态性与HBV宫内感染相关性研究

目的:研究IFN-γ+874位点T/A以及TNF-α-238位点G/A的单核苷酸多态性与HBV宫内感染的相关性。方法:采集HBV标记物单项或多项阳性孕妇的外周血,提取基因组DNA,根据新生儿是否感染HBV将孕妇分为宫内感染组和对照组。利用等位基因特异性PCR检测IFN-γ+874位点等位基因型,利用PCR-RFLP方法检测TNF-α-238位点等位基因型。结果:等位基因特异性PCR可以准确判断IFN-γ+874位点等位基因型,对照组IFN-γ+874位点等位基因频率A为0.562,T为0.438,而宫内感染组A为0.738,T为0.262,两组之间的差异具有统计学意义(χ2=4.38,P=0.036)。TNF-α-238位点等位基因型的检测可以使用PCR-RFLP方法,对照组TNF-α-238位点等位基因频率A为0.146,G为0.854,宫内感染组A为0.262,G为0.738,两组之间的差异无统计学意义(χ2=3.26,P=0.071)。结论:IFN-γ+874位点T/A等位基因与HBV宫内感染具有一定相关性,T等位基因对胎儿HBV宫内感染具有防护作用。TNF-α-238位点G/A等位基因型与HBV宫内感染的关系尚不明确。     

慢性乙型肝炎患者干扰素α受体1基因启动子多态性和干扰素应答的关系

目的 探讨慢性乙型肝炎患者的Ⅰ型干扰素受体1(IFNAR1)基因启动子多态性和IFN-α治疗应答之间的关系.方法 选择接受IFN-α治疗的慢性乙型肝炎患者61例,采用重组IFN-α2b 500万U,隔天肌内注射,疗程48周,观察应答情况,对入选患者的IFNAR1基因启动子区进行测序,计量资料采用t检验,计数资料采用卡方检验.结果 治疗的慢性乙型肝炎患者中,完全应答22例,部分应答8例,无应答31例.IFNAR1基因启动子区一408C/T、-3C/T、-77GT双核苷酸重复序列[-77(GT),]存在基因多态性,这三个位点基因多态性存在连锁,形成-408C/-77(GT)5/-3C等基因单体型.IFNAR1启动子区基因型为-408C/-77(GT)5/-3C及-408C/-77(GT)5/-3C的,基因型为-408C/-77(GT)5/-3C和非-408C/-77(GT)5/-3C的慢性乙型肝炎患者对IFN-α的应答率为61.0%,高于基因型为非-408C/-77(GT)5/-3C,非-408C/-77(GT)5/-3C患者的25.0%(X2=6.961,P=0.008).结论 IFNAR1启动子基因型为-408C/-77(GT)5/-3C及-408C/-77(GT)5/-3C的,-408C/-77(GT)5/-3C和非-408C/-77(GT)5/-3C的慢性乙型肝炎患者对IFN-α治疗应答较好,IFNAR1基因启动子多态性与慢性乙型肝炎患者的干扰素应答有关.     

程序性细胞死亡受体1基因多态性与慢性HCV感染及抗病毒疗效的关系

目的探明程序性细胞死亡受体1(PD-1)基因单核苷酸多态性(SNP)与慢性HCV感染及IFN联合利巴韦林抗HCV疗效的关系。方法选择2010年10月-2012年10月在河北省7家医院住院的慢性丙型肝炎(CHC)患者228例,采用IFN联合利巴韦林个体化方案进行抗病毒治疗,健康体检者81例作为对照组。Taq Man探针法检测PD-1基因多态性,分析患者及对照组PD-1.1及PD-1.3位点等位基因及基因型分布差异,并分析PD-1.1及PD-1.3位点SNP与抗HCV疗效的关系。计数资料组间比较采用χ~2检验。结果 CHC患者组PD-1.1位点T等位基因、TT基因型携带率显著高于对照组(52.41%vs 43.21%,χ~2=4.059,P=0.044;28.51%vs 14.81%,χ~2=6.469,P=0.039);PD-1.1位点等位基因型分布在是否获得完全早期病毒学应答、是否获得持续病毒学应答的患者间差异均无统计学意义(P值均0.05)。PD-1.3位点在CHC患者及对照组均为CC型。结论 PD-1.1位点T等位基因可能与HCV慢性感染有关,TT基因型携带者HCV慢性感染风险可能较高。PD-1.1位点基因多态性与抗HCV治疗病毒学应答无明确关系。     

干扰素诱导抗病毒蛋白基因多态性与慢性丙型肝炎疗效相关性研究

目的探讨α-干扰素（IFN-α）诱导的黏病毒抵抗蛋白（MxA）和真核细胞起始因子调节区2（eIF-20α-reg2）基因的单核苷酸多态性（SNP）与慢性丙型肝炎（CHC）患者对IFN-α治疗应答的关系。方法前瞻性研究216例CHC患者，在接受IFN-α联合利巴韦林治疗48周，随访至停药后24周时，评价疗效[分为持续性应答（SVR）和非持续性应答（NSVR）]。应用多聚酶链反应（PCR）及限制性片段长度多态性（RFLP）法检测患者MxA启动子-88（G／T）、-123（C／A）及eIF-20α-reg2（MG）位点的SNP，并比较SNP与IFN疗效的关系。结果MxA 88位点：GT与GG型患者SVR（57．43％对34．21％）比较，差异有统计学意义（χ^2=9．37，P〈0．01）；TT与GG型患者SVR（66．67％对34．21％）比较，差异有统计学意义（χ^2=9．37，P〈0．01）。而GT与TT型患者SVR比较（57．43％对66．67％），差异无统计学意义（χ^2=1．00，P〉0．05）；MxA-123位点、eIF-20α-reg2位点基因型与IFN疗效比较：差异均无统计学意义（χ^2=4．87，P〉0．05；χ^2=1．66，P〉0．05）。多因素Logist回归分析结果显示：病毒载量（OR=3．178，95％CI：1．463～6．904，P=0．003）、干扰素种类（OR=3．117，95％CI：1．484～6．544，P=0．003）对SVR的独立影响具有统计学意义。MxA-88基因型（OR=1．470，95％CI：0．646～3．345，P=0．358）对SVR的独立影响无统计学意义。结论CHC患者MxA-88为TT或GT型者比GG型者对IFN-α应答好，但不是影响SVR的独立因素。     

慢性乙型肝炎患者降钙素基因相关肽和α-干扰素-λ4基因多态性对α-干扰素治疗应答的影响*

目的 探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者血清降钙素基因相关肽(CGRP)和α-干扰素-λ4(IFNL4)基因多态性对α-干扰素治疗应答的影响。方法 2018年9月～2021年2月我院诊治的CHB患者92例,给予所有患者α-干扰素α-2b治疗1年。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性检测血CGRP基因rs155209位点及IFNL4基因rs368234815和rs12979860位点多态性,应用Logistic回归分析基因多态性与α-干扰素治疗应答的关系。结果 在治疗1年末,本组应答67例(72.8%),未获得完全应答25例(27.2%);非应答组CGRP-rs155209位点CC基因型和等位基因C比率分别为36.0%和56.0%,显著高于应答组的16.4%和32.8%(P＜0.05);非应答组IFNL4-rs368234815位点TT/TT基因型和TT基因频率分别为76.0%和86.0%,显著低于应答组的92.5%和95.5%(P＜0.05);非应答组IFNL4-rs12979860位点CC、CT和TT基因型比率分别为44.0%、44.0%和12.0%,与应答组的40.3%、46.3%和13.4%比,无显著性差异(P＞0.05);应用非条件Logistic回归模型计算校正性别和年龄,结果显示CGRP-rs155209位点CC基因型是影响治疗无应答的危险基因型【OR值为1.489(95%CI:1.103～2.009)】,而IFNL4-rs368234815位点TT/TT 基因型是α-干扰素治疗应答的保护基因型【OR值为0.652(95%CI:0.477～0.893)】。结论 CGRP基因rs155209位点CC基因型是接受α-干扰素治疗CHB患者可能无应答的危险基因型,而IFNL4基因rs368234815 位点TT/TT 基因型可能是治疗应答的保护基因型,将影响CHB患者对α-干扰素治疗的生化和病毒学应答反应。     

宿主细胞因子及黏病毒抵抗蛋白A基因多态性与干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的相关性

目的：探讨IFN治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效与TNF—α启动子-238、-857、-863位点，IL-10启动子-1082、-592位点及黏病毒抵抗蛋白A（MxA）启动子-88位点单核苷酸多态性（SNP）的关系。方法：305例CHB患者IFNα-1b治疗12个月，随访至停药后6个月判断疗效，分为持续应答（SR）和非持续应答（NSR）组。应用PCR及限制性片段长度多态性方法，检测TNF-α-238、-857、-863和IL-10—592、-1082及MxA-88位点的SNP。判断SNP与IFN疗效的关系。结果：本研究失访43例。262例CHB患者IFNα-1b疗效SR为50例，占19．1％；NSR212例，占80．9％。在MxA-88位点，GT型分别与GG型、TT型患者IFN疗效比较，差异均有统计学意义（x^2=20．119，OR：5．302，95％CI：2．458～11．433，P〈0．01；x^2=13．071，OR：4．110，95％CI：1．858～9．092，P〈0．01）。在TNF—α-863位点，CC型分别与CA型、AA型患者疗效比较，差异均有统计学意义（x^2=29．628，0R：7．578，95％CI：3．444～16．672，P〈0．01；x^2=13．543，0R：4．513，95％CI：1．966～10．357，P〈0．01）。在TNF-α-857位点，CC与CT型患者疗效比较，差异有统计学意义（x^2=12．927，OR：0．293，95％CI：0．146～0．586，P〈0．01）。在IL广10-592位点，AA与CC型患者疗效比较，差异有统计学意义（x^2=8．984，OR：3．380，95％CI：1．484～7．697，P〈0．01）。结论：MxA-88位点为GT杂合型，TNF—α-863 CC纯合型，IL-10—592AA纯合型的CHB患者对IFNα-1b治疗反应好，可作为预测IFN疗效的参考指标之一。     

程序性细胞凋亡基因单核苷酸多态性与慢性乙型肝炎患者干扰素早期病毒学应答的相关性

目的 探讨程序性细胞凋亡基因-1(PD-1)单核苷酸多态性(SNP)与IFN-α治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者发生早期病毒学应答的关系.方法 采用前瞻性队列研究方法,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测135例中国汉族抗病毒初治CHB患者的PD-1.1和PD-1.2的SNP,并分析其与IFN-α早期病毒学应答的关系.分类变量资料采用x2检验.结果 135例CHB患者IFN-α治疗获得早期病毒学应答有33例,占24.4%.PD-1.1的AA、AG、GG基因型各占35、77和23例,IFN-α的早期病毒学应答各有5、25和3例,分别占14.3%、32.5%和13.0%(x2＝6.258,P＝0.044),AG基因型相对AA、GG基因型有较高的病毒学应答率(x2＝6.246,P＝0.012).在PD-1.2的AA、AG、GG基因型之间比较IFN-α的早期病毒学应答,差异无统计学意义(x2＝3.957,P=0.138).结论 PD-1.1的SNP与中国汉族CHB患者IFN-α治疗早期病毒学应答有关.

Abstract：

Objective To investigate the relationship between the single nucleotide polymorphisms (SNP) of programmed cell death-1 (PD-1) gene and early virologic response of interferon-α (IFN-α) in patients with chronic hepatitis B (CHB). Methods A total of 135 CHB patients were prospectively enrolled in this study. SNP of PD-1.1 and PD-1.2 genes were examined by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) in these patients.Then its relationship with early virologic response to IFN-α treatment was analyzed. The data were analyzed by x2 test. Results Among the 135 patients, 33 (24.4%) achieved early virologic response to IFN-α. There were 35, 77, and 23 patients with AA, AG, GG genotgpe of PD-1.1. The early virologic response was achived in 5(14.3%), 25(32.5%) and 3(13.0%) among patients with AA,AG, GG genotypes of PD-1.1, respectively. There were statistically different (x2 = 6. 258, P =0. 044). The subjects with AG genotype showed higher response rate than those with AA or GG genotypes (x2 = 6. 246, P= 0. 012). However, the early virologic response rates were not significant different among subjects with AA, AG or GG genotype of PD-1. 2 ( x2= 3.957, P= 0. 138).Conclusion SNP of PD-1.1 gene may be used as a marker to predict the early virologic response to IFN-α treatment in Chinese CHB patients.     

干扰素诱导抗病毒蛋白基因多态性与慢性丙型肝炎疗效的相关性

目的:探讨干扰素(IFN)诱导抗病毒蛋白基因多态性对慢生丙型肝炎抗(CHC)病毒治疗疗效的影响.方法:168例CHC患者给予IFN:包括聚乙二醇IFN(PEGIFN)和普通IFN,联合利巴韦林治疗52、vk,随访26 wk,评价持续病毒学应答(SVR)情况.于基线时留取患者外周血标本,应用多聚酶链反应(PCR)检测病毒基因型,荧光定量聚合酶链反应法测定病毒载量,同时采用多聚酶链反应-限制片段长度多态性(PCR-RFLP)的分析方法,检测患者抗病毒蛋白的MxA-88,-123位点及eIF-2α-reg2的SNP.结果:CHC患者中GT型、TT型与GG型疗效比较,差异均有统计学意义(X2=6.862,P=0.012;X2=12.941,P=0.001).GT型与TT型的比较.差异不显著.CA型和AA型与CC型患者疗效比较,差异均有统计学意义(X2=5.818,P=0.020;X2=4.498,P=0.046).但CA型与AA型的比较,差异不显著.eIF-2α-reg2位点(A/G),基因型AA与基因型为AG或GG的患者IFN疗效比较,差异没有统计学意义.结论:MxA-88为TT或GT型比GG型患者对IFN反应性好.MxA-123为AA或AC型比CC型疗效好.eIF-2α-reg2位点基因型与CHC IFN疗效无相关性.     

Cost-effectiveness of combined interferon and ribavirin versus interferon alone

Several decision analysis, computer-generated models developed to study the cost effectiveness of current treatment for chronic hepatitis C appear to have produced similar results. They indicate that IFN monotherapy and the combination of IFN plus ribavirin treatment have calculated cost-effectiveness ratios that either fall within the bounds of other widely accepted current therapies in medicine or are cost-saving. This cost effectiveness has been shown for the treatment of previously untreated patients, for the re-treatment of patients who experience relapse after an initial course of IFN monotherapy, and for the re-treatment of those patients who did not respond to IFN monotherapy. Although targeting treatment to patients most likely to respond will improve cost effectiveness, the benefits of treatment are such that even empiric IFN monotherapy, without liver biopsy, HCV RNA quantitation, or HCV genotyping, has an acceptable cost effectiveness. Although not studied, empiric combination therapy might result in even further cost efficiencies.     

长效干扰素:聚乙二醇干扰素研究进展

一、聚乙二醇及聚乙二醇一蛋白结合物的特性 聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）是一个以－ＣＨ２ＣＨ２０－为基础结构的大分子的线性多聚体，常用来进行蛋白质的修饰［１］。ＰＥＧ与蛋白的共价结合称为聚乙二醇化，通过控制ＰＥＧ与蛋白质的比率在某种程度上可控制聚乙二醇化的程度。通过聚乙二醇化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ），可改变蛋白质生物物理特性，包括大小、疏水性及电荷等［２］。Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ等［３］研究了给狗静脉注射ＰＥＧ（相对分子质量４．０×１０～３）后的生物相容性（毒性及生物蓄积性…     

Age-related decline of human interferon alpha and interferon gamma production

Summary The influence of donor age on the production of interferon (IFN) alpha and IFN gamma by human peripheral blood mononuclear cells in vitro has been studied. The results demonstrate an age-related decline of the capacity to synthesize and secrete antiviral activity. Yields of virus-induced IFN alpha and lectin-induced IFN gamma were significantly decreased in mononuclear cell cultures from older subjects (> 50 years) when compared to those of younger subjects (< 50 years). The observed deficiency of IFN production may be involved in the increased susceptibility of aged humans to viral infections and malignant diseases.     

聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者血清干扰素浓度及其抗体水平的变化

目的探讨聚乙二醇干扰素α2a治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者血清干扰素浓度和干扰素抗体水平的变化,以及其对疗效的影响。方法 41例CHB患者皮下注射聚乙二醇干扰素α2a(派罗欣,罗氏公司)180μg,每周1次,在0、4、12、24和48周时用ELISA法检测干扰素浓度和干扰素抗体水平,并在停药后24周检测干扰素浓度。结果干扰素浓度在0、4、12、24、48周和停药24周时分别为22.9(3.1～45.8)pg/mL、2734(9.2～4224)pg/mL、4025(269～4462)pg/mL、3884(14.5～4567)pg/mL、3978(76.9～5227)pg/mL和62.1(52.3～74.6)pg/mL。干扰素浓度在4、12、24、48周和停药24周与0周相比,差异有统计学意义(t=9.481,P<0.01;Z=-6.862,P<0.01;Z=-6.969,P<0.01;Z=-6.477,P<0.01;Z=-4.204,P<0.01);12、24与4周相比,差异有统计学意义(Z=-4.316,P<0.01;Z=-3.830,P=0.0001);24周与12周相比,差异无统计学意义(Z=0.367,P=0.7136)。干扰素抗体水平在4、12、24、48与0周相比,差异无统计学意义(Z=-1.035,P=0.3007;Z=0.101,P=0.9192;Z=0.158,P=0.8748;Z=1.779,P=0.0752)。结论聚乙二醇干扰素α2a治疗过程中,患者血清干扰素浓度在12周达到稳定浓度,停药24周血清干扰素浓度仍略高于治疗前,而干扰素抗体浓度变化不大,二者无明显相关性。     

Uncommon side-effects of interferon

Summary. Beside the clinical manifestations usually observed during the treatment of chronic viral hepatitis with interferon, a small number of side-effects, less frequent and sometimes unexpected, have been described. These neurological, pulmonary, metabolic, cardio-vascular or psychiatric manifestations are uncommon but potentially severe. We here describe three cases of stroke that occured during treatment with interferon in which the role played by the molecule could be questioned.     

Consensus interferon: a novel interferon for the treatment of hepatitis C

Although alpha interferons are currently the only therapies approved for treatment of HCV infection approximately half of the treated patients do not respond to the standard regimen of IFN-α-2b 3 MU administered 3 times per week (tiw) for 6 to 12 months. Of those who do demonstrate a response, 50–80% will relapse within 6 months after treatment cessation. Thus, the overall response to treatment is low. This paper focuses on studies that have been conducted with a newly developed interferon, Consensus Interferon (CIFN), in the treatment of chronic Hepatitis C. This type-1 interferon links the most common occurring amino acid sequences at each position of available natural alpha interferons into one 'consensus' protein. The thus synthesized molecule shows a 10-fold higher in vitro biological activity as compared to single recombinant IFN-α-2b or IFN-α-2a, possibly due to its greater binding affinity to interferon receptors. In patients with chronic hepatitis C, CIFN 9 μg, three times weekly for 24 weeks, proved to be equally efficacious and as safe as IFN-α-2b, but compared to 3 MU IFN-α-2b, CIFN 9 μg demonstrated improved responses in patients with high baseline viral titres.