胃癌中PD-L1的表达及PD-1/PD-L1抑制剂应用研究进展

以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗的热点。PD-L1在胃癌中的表达相较正常组织明显上调,但其表达水平与胃癌患者临床病理特征之间的相关性尚存在争议。美国食品药品监督管理局(FDA)已先后批准pembrolizumab、nivolumab和atezulizumab 3种PD-1/PD-L1抗体正式进入临床应用,并不断增加新的适应症。PD-1/PD-L1单抗在胃癌中的应用尚停留在临床试验阶段,初步研究表明该疗法在胃癌中的应用前景良好,如何寻找目标人群和提高疗效是目前亟待解决的问题。该文主要论述胃癌中PD-L1的表达及PD-1/PD-L1抑制剂应用进展。     

既往免疫经治的晚期非小细胞肺癌患者接受安罗替尼联合PD-1单抗的疗效及安全性

目的 旨在探讨既往免疫经治的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗方案的疗效和安全性。方法 纳入临床实践中接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗的既往免疫经治的52例晚期NSCLC患者。安罗替尼为临床常规用法用量，PD-1单抗为目前已经在中国上市的PD-1单抗，包括信迪利单抗，卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗。回顾性地收集患者治疗过程中的疗效及安全性数据，并对患者进行定期的随访获取长期生存的数据。结果 最佳的疗效结果提示接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗的既往免疫经治的晚期NSCLC患者中取得部分缓解患者12例，疾病稳定患者32例，疾病进展患者8例。因此，该方案的客观缓解率为23.1%(95%CI:12.5%～36.8%)，疾病控制率为84.6%(95%CI:71.9%～93.1%)。中位无进展生存期为6.3个月（95%CI:2.64～9.96），中位的总生存期为16.6个月（95%CI:8.08～25.12）。既往免疫相关方案不耐受的患者（10例）接受该方案治疗时具有相对较好的预后（中位OS:23.4个月vs. 11...     

55例肿瘤患者免疫检查点抑制剂的临床应用和不良反应分析

目的 了解本院肿瘤科患者程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂的临床应用与不良反应。方法 回顾性收集2020年1月—2021年12月在本院肿瘤内科使用PD-1抑制剂患者的临床资料,分析患者的基本信息、用药医嘱、联合治疗方案、影像学评价结果及不良反应。结果 55例患者中,男33例,女22例,平均年龄(63.26±11.23)岁,使用PD-1抑制剂共241次;病理诊断主要为肺癌27例(49.09%)、肝癌10例(18.18%)、食管癌3例(5.45%)和宫颈癌3例(5.45%)等;最常见的抗肿瘤方案是化疗联合免疫治疗、免疫治疗、靶向联合免疫治疗;使用频率较高是信迪利单抗200 mg的3周1次方案、卡瑞利珠单抗200 mg的3周1次和2周1次方案;44例患者发生药品不良反应,较为常见的是自身免疫性疾病(34.54%)、骨髓抑制(20.00%)和全身乏力(10.91%)。结论 PD-1抑制剂在本院肿瘤科的使用仍处于探索阶段,临床药师应积极配合临床医生做好药学监护工作。     

聚焦超声联合程序性死亡蛋白1单克隆抗体治疗大鼠脑胶质瘤

目的 观察聚焦超声(FUS)联合程序性死亡蛋白1(PD-1)单克隆抗体药物治疗大鼠脑胶质瘤的效果.方法 建立SD大鼠脑胶质瘤模型,随机分为FUS组、PD-1单抗组、联合治疗组及对照组,每组8只.于造模后第9天始对前3组分别给予干预,隔天1次,共4次:FUS组经尾静脉注入微泡后行FUS辐照,PD-1单抗组予腹腔注射PD-...     

免疫检查点抑制剂致甲状腺损伤的诊治进展

正免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)是一类用于癌症免疫治疗的新型药物,近年来其在晚期癌症患者中的应用越来越广泛,其适应证已从黑色素瘤扩展到其他晚期癌症~([1])。目前临床应用的ICI主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂、程序性死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)抑制剂和PD-1配体(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂三类。     

阿帕替尼联合PD-1单抗后线治疗晚期结直肠癌患者的疗效和安全性

目的 探讨阿帕替尼联合PD-1单抗在标准方案治疗失败的晚期结直肠癌（colorectal cancer,CRC）中的疗效安全性及预后影响因素分析。方法 研究设计为回顾性分析，纳入43例临床上后线接受阿帕替尼联合PD-1单抗联合治疗的晚期CRC患者。阿帕替尼用药剂量为250 mg或500 mg,PD-1单抗为已经在中国获批的PD-1单抗。通过医院电子病历系统整理患者接受治疗后的疗效及安全性数据，并对患者进行定期的随访获取长期生存的数据。此外，进行无进展生存期（PFS）和基线亚组资料的关联分析探讨影响预后的风险因素。结果 最佳的疗效评估结果表明部分缓解患者11例，疾病稳定患者20例，疾病进展患者12例。因此，阿帕替尼联合PD-1单抗后线治疗晚期CRC患者的客观缓解率（ORR）为25.6%[95%置信区间（CI）:13.5%～41.2%]，疾病控制率（DCR）为72.1%(95%CI:56.3%～84.7%)。通过后续的访视获取的预后数据表明43例晚期CRC患者的中位PFS为5.8个月（95%CI:3.81～7.79），中位OS为10.3个月（95%CI:5.75～14.85）。最常见的不良...     

抗PD-1单抗治疗肺癌的临床疗效分析

目的 分析抗程序性死亡因子-1(PD-1)单抗治疗肺癌的临床疗效.方法 回顾分析我院2018年2月至2021年2月收治的80例肺癌患者,分为对照组与观察组,各40例.对照组采用常规治疗,观察组在对照组基础上,联合抗PD-1单抗治疗,比较分析两组患者治疗效果.结果 观察组疾病控制率(DCR)、客观反应率(ORR)较对照组...     

一线和二线免疫治疗对非小细胞肺癌患者外周血免疫抑制细胞的影响

目的:探讨一线和二线免疫治疗对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床疗效及外周血免疫抑制细胞的影响.方法:选择2018年1月至2019年10月复旦大学附属中山医院收治的NSCLC患者27例,其中接受PD-1抑制剂一线免疫治疗者7例(一线组)、二线免疫治疗20例(二线组),...     

免疫检查点抑制剂相关胃肠道毒性

<正>免疫治疗相关胃肠道毒性(gastrointestinal toxicity,GIT)主要表现有下消化道不良事件如腹泻、结肠/小肠炎,发生率高达30%～50%;上消化道不良事件如恶心、呕吐,发生率约36%。其他罕见不良事件有肠梗阻、胃炎等,仅见个案报道^[1]。免疫治疗相关3～4级GIT是免疫治疗中断的最常见原因。不同免疫治疗模式的不良事件发生率也有所差异,当细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)单抗与程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)单抗联合使用时,结肠炎发生率显著升高。GIT对患者体力状态及后续治疗影响较大,需时刻警惕胃肠道不良反应,并根据严重程度进行积极处理,掌握其诊断、鉴别诊断以及治疗原则,进而对免疫治疗患者进行更好的管理。     

外周血免疫细胞对PD-1单抗治疗晚期膀胱尿路上皮癌疗效的预测作用

目的 探索晚期膀胱尿路上皮癌（urothelial bladder cancer, UBC）患者外周血免疫细胞数量对程序性死亡蛋白-1 (programmed cell death protein 1, PD-1)单抗治疗的疗效预测作用。方法 我们回顾性分析了我院86例接受PD-1单抗治疗的晚期UBC患者。收集患者临床信息，外周血免疫细胞数据及肿瘤组织PD-1/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)表达情况，并分析这些指标与患者生存及对PD-1单抗治疗客观反应率(objective response rate, ORR)的影响。结果 患者TNM分期早（P=0.02），外周血NK细胞数量高（P=0.009），CD4+T细胞占总T细胞比例高（CD4+T%，P=0.009）及B淋巴细胞数量高（P=0.038）是患者总体生存期（overall survival, OS）良好的独立预后因子。患者TNM分期早（P＜0.001），外周血NK细胞高（P=0.043）及B淋巴细胞高（P=0.027）是患者无进展生存期（progression free survival, PFS）良好的独立预后因子。外周血B淋巴细胞数量高（P=0.011），CD4+T比例高（P=0.041）和总淋巴细胞数量高（P＜0.001）的患者对PD-1单抗治疗有更高的ORR。结论 本研究发现患者外周血NK细胞，B淋巴细胞及CD4+T细胞可能在晚期UBC抗肿瘤免疫中发挥重要作用。患者外周血B淋巴细胞数量，CD4+T%和总淋巴细胞数量影响患者对PD-1单抗治疗的ORR，可能参与PD-1单抗疗效发挥的进程。     

CD14+CD16-HLA-DR+与PD-1单抗治疗非小细胞肺癌的疗效及预后的关系研究

目的分析CD14⁺CD16^-HLA^-DR⁺与程序性死亡受体-1(PD-1)单抗治疗非小细胞肺癌的临床疗效和患者预后的关系,为临床应用提供依据。方法选择该院2018年6月至2019年4月收治的60例非小细胞肺癌患者作为研究对象;采用PD-1单抗进行干预治疗;采用RECIST Version1.1对患者的临床疗效进行评估;对患者进行长期随访追踪,记录患者生存率。结果CD14⁺CD16^-HLA^-DR⁺组患者采用PD-1单抗治疗后的疗效明显优于CD14⁺CD16^-HLA^-DR^-/low组,差异有统计学意义(P<0.05);CD14⁺CD16^-HLA^-DR⁺组患者生存率明显优于CD14⁺CD16^-HLA^-DR^-/low组患者,差异有统计学意义(P<0.05);CD14⁺CD16^-HLA^-DR⁺是非小细胞肺癌采用PD-1单抗治疗后的临床疗效及预后的独立影响因素(P<0.05)。结论非小细胞肺癌患者采用PD-1单抗治疗后具有较好的临床疗效,CD14⁺CD16^-HLA^-DR⁺患者的临床疗效以及预后生存期明显升高。     

卡瑞利珠单抗治疗复发或晚期子宫恶性肿瘤患者的疗效和安全性评价

目的 评估程序性死亡1(PD-1)抑制剂(卡瑞利珠单抗)治疗复发或晚期子宫恶性肿瘤的疗效及安全性.方法 收集2019年8月至2020年7月在浙江省肿瘤医院接受过PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)治疗的31例复发或晚期子宫恶性肿瘤患者,主要观察指标为客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR),次要观察指标为无进展生存时间(P...     

原因不明复发性流产患者外周血PD-1、Th1/Th2型细胞因子水平测定及其相关性研究

目的探讨外周血程序性细胞死亡分子1(PD-1)及血清中Th1/Th2型细胞因子变化在原因不明复发性流产(URSA)发病中的作用。方法采用流式细胞术测定140例URSA患者接受淋巴细胞免疫治疗前后外周血PD-1水平;采用ELISA法测定患者治疗前后血清Th1(IL-2、IFN-γ)/Th2(IL-4、IL-10)型细胞因子水平,同时以102例正常已生育妇女作为对照组。结果 (1)淋巴细胞免疫治疗前与对照组相比,PD-1和Th2型细胞因子(IL-4和IL-10)显著下降(P均<0.05)。(2)淋巴细胞免疫治疗后与治疗前相比,Th1型细胞因子(IL-2和IFN-γ)含量明显下调(P均<0.05)。(3)淋巴细胞免疫治疗后与对照组相比,PD-1、Th1/Th2型细胞因子水平无显著性差别(P均>0.05)。(4)URSA患者外周血PD-1含量和血清中Th2型细胞因子水平呈正相关(r=0.67,r=0.81,P均<0.05);与Th1型细胞因子呈负相关(r=-0.55,r=-0.73,P均<0.05)。(5)淋巴细胞免疫治疗后,妊娠成功的妇女PD-1表达水平显著高于妊娠失败者(P<0.05)。结论 PD-1可能通过下调Th1/Th2型细胞因子的水平抑制URSA的发生发展。     

"3H"理论全程护理在抗PD-1抗体治疗肺癌患者中的应用

目的:探讨"3H"理论全程护理在抗PD-1抗体治疗肺癌患者中的应用效果.方法:将2019年4月1日～2020年12月31日收治的80例行抗PD-1抗体介导免疫治疗的肺癌患者随机分为观察组和对照组各40例,观察组实施"3H"理论全程护理干预,对照组实施常规护理干预;比较两组干预前后生活质量[采用生活质量核心问卷(QLQ-...     

免疫检查点抑制剂血液系统不良事件

<正>免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)包括程序性死亡受体-1 (programmed death-1,PD-1)单抗、程序性死亡受体-配体1 (programmed death-ligand 1,PD-L1)单抗和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)单抗等,是通过抑制或阻断CTLA-4或PD-1等信号通路重新激活T淋巴细胞来识别癌细胞,从而达到抗肿瘤作用。随着ICIs的广泛应用,免疫治疗所致免疫耐受失衡导致免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)得到关注及重视,内分泌器官、免疫系统器官、皮肤、肺、胃肠道相关不良事件较为常见,而血液系统不良事件的报告相对较少。对9324例使用ICIs的患者进行meta分析显示,贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为9.8%、0.94%和2.8%^[1]。     

原因不明复发性流产主动免疫治疗前后CD3~＋PD-1~＋T细胞表达水平研究

目的探讨外周血程序性细胞死亡分子-1（programmed death-1,PD-1）在原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA）患者主动免疫治疗中作用。方法 140例URSA患者（URSA组）与73例正常生育妇女（对照组）,采用流式细胞术检测对照组与URSA组接受淋巴细胞主动免疫治疗前、后外周血CD3＋PD-1＋T细胞水平。结果主动免疫治疗前,URSA组外周血CD3＋PD-1＋T细胞占淋巴细胞比例（（14.26±1.34）%）明显低于对照组（（20.01±2.41）%）（P〈0.05）,主动免疫治疗后URSA组外周血CD3＋PD-1＋T细胞占淋巴细胞比例（（19.86±2.05）%）较治疗前明显增加（P〈0.05）,但与对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）;主动免疫治疗后妊娠成功者CD3＋PD-1＋T细胞占淋巴细胞比例（（21.22±2.18）%）明显多于妊娠失败者（（15.35±1.67）%）（P〈0.05）。结论主动免疫治疗可提高外周血CD3＋PD-1＋T细胞水平,PD-1可能是调控母胎免疫耐受形成的重要因素,可用于URSA患者主动免疫治疗效果的监测。     

PERMA幸福护理模式减低老年性非小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1单抗治疗后癌症复发恐惧的价值研究

目的 探究PERMA幸福护理模式减低老年性非小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1单抗治疗后癌症复发恐惧的价值研究。方法 选取我院2019年8月至2021年8月纳入的120例PD-1/PD-L1单抗治疗后的老年性非小细胞肺癌患者,按照简单随机数字表法分为对照组(n=60)和观察组(n=60),对照组采用常规护理模式干预,观察组采用PERMA幸福护理模式干预。评估两组癌症病人疾病恐惧进展简化量表和总体幸福感量表。结果 观察组癌症病人恐惧疾病进展简化量表评分低于对照组(P<0.05);观察组总体幸福感量表评分高于对照组(P<0.05)。结论 PERMA幸福护理模式应用于老年性非小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1单抗治疗后,有效降低了癌症复发恐惧水平,提升了总体幸福感水平。     

PD-1抑制剂致胰岛β细胞功能急剧丧失后糖尿病2例报告

本文报道2例程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抑制剂导致的1型糖尿病。一例患者为53岁男性,因食管癌接受信迪利单抗联合艾越奈达铂治疗,使用6个周期后突然出现糖尿病酮症酸中毒；另一例为46岁女性,因恶性黑色素瘤接受卡瑞利珠单抗治疗14次后随访血糖过程中出现血糖明显升高,及时给予治疗。这2例患者空腹及葡萄糖负荷后血清Ｃ肽均处于极低水平,糖尿病相关抗体及自身抗体阴性,提示胰岛β细胞完全丧失。这两例患者均诊断为PD-1抑制剂相关1型糖尿病,需要长期餐时胰岛素及长效胰岛素强化治疗；但一例治疗过程中未随访血糖,突然以糖尿病酮症酸中毒起病；一例治疗中随访血糖,发现血糖高及时治疗,避免出现糖尿病急性并发症。因此对于使用PD-1抑制剂治疗的患者需要定期监测患者的血糖,及时发现血糖升高,给予相应治疗,避免出现严重并发症。     

小分子酪氨酸激酶抑制剂联合程序性死亡受体-1单抗治疗晚期消化系统恶性肿瘤的疗效评价

目的 分析小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合程序性死亡受体-1(PD-1)单抗治疗晚期消化系统恶性肿瘤的疗效及安全性.方法 回顾性分析中国医科大学附属第一医院肿瘤内科2019年3月-2021年2月应用小分子TKI联合PD-1单抗治疗的晚期消化系统恶性肿瘤患者用药后的疗效、不良反应、肿瘤生长速率以及不良反应与疗效的相关性.结果 共纳入30例患者,25例可评价疗效,其中胃肠癌客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)分别为0、58.33％,肝癌ORR、DCR分别为50.00％、100.00％,胰腺癌ORR、DCR分别为33.30％、100.00％,食管癌ORR、DCR分别为50.00％、100.00％.肿瘤生长速率、免疫相关不良反应发生情况与DCR存在相关性,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 TKI联合PD-1单抗在晚期消化系统恶性肿瘤的治疗中表现出一定的抗肿瘤活性,并且肝癌患者联合治疗的获益更多.联合治疗过程中,肿瘤生长速率慢的患者疗效较好.     

基于增强CT影像组学特征预测难治性恶性黑色素瘤肺转移患者的免疫治疗疗效

目的探讨基于胸部增强CT影像组学特征预测免疫治疗用于难治性恶性黑色素瘤肺转移疗效的价值。方法回顾性分析49例难治性恶性黑色素瘤肺内转移患者,均接受程序性死亡受体(PD-1)单抗免疫治疗,采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1评价疗效,并将患者分为进展组(n=17)和未进展组[n=32,包括稳定组(n=16)及部分缓解组(n=16)]。提取免疫治疗前增强CT图像中肺转移病灶信息,以3D-Slicer软件手动逐层勾画整个病灶并进行分割;采用Pyradiomics程序提取病灶形状特征、灰度一阶特征、纹理特征和小波特征,以Pearson相关性分析和递归式特征消除策略进行降维。以支持向量机(SVM)方法建立分类模型,预测病变进展的可能性。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,评价模型预测进展组、非进展组的效能。结果对每个靶病灶提取841个增强CT影像组学特征,最终筛选出3个影像组学纹理特征,分别为wavelet-HHH_glszm_Low Gray Level Zone Emphasis、wavelet-HHL_first order_Skewness和wavelet-LLL_gldm_Small Dependence High Gray Level Emphasis,用于构建影像组学模型。模型预测训练组病变进展的曲线下面积(AUC)为0.913[95%CI(0.777,1.000)],测试组为0.860[95%CI(0.643,1.000)];预测训练组病变进展的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为83.3%、95.5%、91.2%、90.9%和91.3%,测试组分别为80.0%、80.0%、80.0%、66.7%和88.9%。结论基于治疗前胸部增强CT影像组学特征建立的模型对恶性黑色素瘤肺转移免疫治疗疗效具有较好预测价值。