肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

原发性肝癌(肝癌)是我国肝移植的主要适应证之一,但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50％,术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因.目前,以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效,但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应...     

PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用

原发性肝癌(肝癌)是肝移植主要适应证之一,但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效.程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种免疫抑制分子,PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用.近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段...     

6例免疫检查点抑制剂挽救性治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的初步评价

目的探讨免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)治疗对于肝癌肝移植术后肿瘤复发受者的安全性和有效性。方法对浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰(杭州)医院2015年9月至2018年6月收治的使用ICI治疗的6例肝癌肝移植术后肿瘤复发受者的临床资料进行回顾性研究。分析评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗后, 移植物排斥反应的发生情况及总体有效率、无进展生存期和总生存期等临床结果。结果 6例受者中, 使用纳武利尤单抗(Nivolumab)者4例, 度伐利尤单抗(Durvalumab)者2例;中位疗程为8.3个(2～31)个周期。疾病稳定3例, 疾病进展3例。疾病稳定3例的无进展生存期分别为1.5、16.2、18.0个月, 复发后中位生存期为19.75个(10.8～37.8)个月。出现急性排斥反应1例, 排斥反应发生的时间为应用PD-1抑制剂后第28天, 受者接受了大剂量糖皮质激素与兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白冲击治疗, 但最终还是因急性排斥反应导致的肝功能衰竭而死亡。结论 ICI可以作为肝癌肝移植术后肿瘤复发的挽救性治疗手段之一, 但也可能诱发严重的急...     

PD-1抑制剂在肝癌肝移植术前使用的安全性分析

目的探讨肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者使用程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)单克隆抗体治疗后再行肝移植(liver transplantation,LT)治疗的安全性。方法回顾性分析2019年1月至2022年6月5例在贵州省人民医院器官移植科行肝移植治疗并规律随访的患者临床资料与生存情况,并收集2018年以来的文献相关资料,重点观察急性排斥反应及肿瘤复发情况。结果5例肝移植术式均为原位经典全肝移植,中位随访时间为12个月,无急性排斥反应发生,无肿瘤复发病例。8篇文献报道了38例患者,其中7例出现急性排斥反应,发生率为18.42%(7/38),其中2例移植物丧失导致死亡,病死率为5.26%(2/38)。2例出现肿瘤复发,复发率为5.55%(2/38)。结论HCC患者等待肝移植手术期间使用PD-1抑制剂作为桥接治疗可使部分患者获益,但也存在少数患者术后发生急性排斥反应甚至移植物丧失导致死亡的风险。     

卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝外复发性肝癌

目的探讨卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌的安全性和有效性。方法回顾性分析中山大学附属第三医院2020年5月至2020年12月收治的3例卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者的临床资料。此3例肝外复发受者经一线和二线靶向药物治疗后, 肿瘤出现进展。免疫组织化学检测证实移植肝正常组织PD-L1阴性后, 给予卡瑞利珠单抗进行挽救性治疗。通过监测3例治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及总胆红素水平变化, 并发症发生情况和治疗结局探讨治疗的安全性及有效性。结果随访时间为1.5～15.5个月, 无受者出现转氨酶和总胆红素急剧升高等急性排斥反应表现。出现头痛1例, 呕吐1例, 出现乏力和高血压1例, 上述症状均经治疗后缓解。截至2022年2月28日, 3例受者中, 死于肿瘤进展1例, 死于食管穿孔所致胸主动脉破裂出血1例, 存活1例。受者生存时间为11.0～15.5个月, 无进展生存时间为4～6个月。结论移植肝正常组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者使用卡瑞利珠单抗挽救性治疗, 可能可在...     

肝移植术后免疫抑制剂的应用

１９９５年９月至１９９８年７月，我们施行了１３例１４次同种异体原位肝移植，其中１１例术后接受免疫抑制治疗。本文报告肝移植术后应用免疫抑制剂的初步体会。一、临床资料１．一般情况：本组１１例均为男性，平均年龄３３．４岁（９～６１岁），原发疾病为Ｗｉｌｓｏｎ氏病３例，肝硬变并原发性肝癌６例，亚急性重症肝炎、肾移植术后肝功能衰竭各１例。供受者血型不相配１例（供者为Ａ型血，受者为Ｏ型血），其余１０例供受者血型均相同。手术方式为经典式原位肝移植４例，背驮式原位肝移植７例。２．术后免疫抑制剂应用情况：预防排斥…     

肝移植术后应用免疫检查点抑制剂治疗1例并文献复习

目的探讨肝移植(liver transplantation, LT)受者术后再次出现恶性肿瘤后, 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的临床应用及治疗效果。方法回顾性分析青岛大学附属医院收治的1例44岁男性肝移植受者移植术后11个月肿瘤复发并接受ICIs治疗的临床资料。以"肝移植""免疫检查点抑制剂""排斥反应"和"liver transplantation OR LT""immune checkpoint inhibitors OR ICIs""rejection reaction"为中英文关键词, 检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中华医学期刊全文数据库、PubMed、EMBASE、Web of Science及Google scholar等中外文数据库中有关肝移植受者出现恶性肿瘤后接受ICIs治疗的文献报道并予以分析。检索时间从数据库建立至2021年12月31日。分析肝移植受者术后出现恶性肿瘤使用ICIs治疗后疾病应答、不良反应及预后情况。结果本例受者经肝穿刺活检证实为慢性排斥反应合并...     

个体化免疫抑制方案在肝移植高危受者中的应用

目的　评价高危受者肝移植后采用个体化免疫抑制方案的意义。方法　根据受者术前情况的不同制定不同的免疫抑制方案 ,比较采用个体化免疫抑制方案的高危受者与采用常规免疫抑制方案的高危受者和普通受者肝移植术后肾功能衰竭、急性排斥反应、感染发生率 (包括细菌、真菌、巨细胞病毒感染 )以及院内死亡率。结果　采用个体化免疫抑制方案的高危受者肝移植术后肾功能衰竭、细菌及真菌感染的发生率以及院内死亡率均较采用常规免疫抑制方案的高危受者显著降低 (P<0 .0 5) ,与采用常规免疫抑制方案的普通受者相比 ,两个组上述指标的差异无显著性。结论　采用个体化免疫抑制方案较常规免疫抑制方案有更高的安全性 ,可以提高高危受者的肝移植成功率。     

恶性肿瘤患者维持性血液透析期间使用卡瑞利珠单抗导致严重皮疹伴瘙痒2例

恶性肿瘤合并肾衰竭的患者在透析中常需抗肿瘤治疗.在抗肿瘤药物中,程序性细胞死亡蛋白-1 (programmed death-1,PD-1)抑制剂能有效恢复T细胞对肿瘤杀伤功能,目前已成为晚期恶性肿瘤主要的治疗方式.由于PD-1抑制剂临床使用时间不长,对其不良反应存在认识不足,尤其是在血液透析这类特殊人群中,目前文献未见...     

小肠移植中应用单克隆抗体免疫诱导治疗的临床疗效观察

目的 研究人源化抗CD52单克隆抗体(阿来佐单抗)与抗CD25单克隆抗体(达利珠单抗)在小肠移植诱导治疗中的临床疗效.方法 回顾性分析2007年至2012年间1 1例小肠移植受者的临床资料,其中6例在小肠移植时使用了阿来佐单抗(阿来佐单抗组),5例应用了达利珠单抗(达利珠单抗组).观察术前和术后12周内受者外周血淋巴细胞及单核细胞的变化情况,术后3个月内排斥反应、感染的发生情况,以及受者肝、肾功能的变化情况.结果 阿来佐单抗组受者中,1例因发生急性心功能衰竭于术后13 d死亡,余5例术后8周内外周血淋巴细胞、单核细胞显著下降,8周后开始缓慢上升,外周血CD3+、CD4+及CD8+T淋巴细胞的百分比下降至给药前的5％,并在给药后8周内维持在稳定的低水平.达利珠单抗组受者中,1例因曲霉感染于术后25 d死亡,余4例受者淋巴细胞、单核细胞计数在给药后1d明显增加,1周后持续稳定在正常水平.术后3个月内,阿来佐单抗组检出轻度排斥反应1例,达利珠单抗组检出轻、中、重度排斥反应各1例,经及时抗排斥反应治疗后成功好转.11例受者术后3个月时血肌酐、尿素氮、丙氨酸转氨酶、胆红素总量与术前相比,无明显差异.结论 应用阿来佐单抗或达利珠单抗均可成功进行小肠移植免疫诱导,但阿来佐单抗诱导后的感染发生率更低.     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展及思考

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌综合治疗中的地位日益提高。肝癌肝移植受者特殊的免疫抑制状态和潜在的排斥反应风险导致这部分群体的免疫治疗仍处于早期探索阶段。通过预测排斥反应发生风险、优化免疫抑制方案、有效预防急性排斥反应和探寻最佳免疫检查点抑制剂, 肝癌肝移植受者将有望从免疫治疗中获益。     

不同抗肿瘤治疗方法对肝癌肝移植术后复发转移的疗效比较

目的 分析不同抗肿瘤治疗方法对原发性肝癌(肝癌)肝移植术后复发转移的疗效.方法 回顾性分析145例肝癌肝移植受者的临床资料.分析肝癌肝移植受者术后总体生存情况及复发转移情况.比较不同抗肿瘤治疗方法治疗复发转移受者的效果.结果 65例受者(44.8％)发生了复发转移,中位复发时间为6个月.其中1例复发后再次行肝移植,因肠...     

肝移植后并发严重感染时暂停使用免疫抑制剂11例

目的 探讨肝移植后并发严重感染时暂停使用免疫抑制剂的安全性及有效性.方法 11例肝移植患者,术后7例采用他克莫司(FK506)及甲泼尼龙(MP)预防排斥反应,4例采用FK506、霉酚酸酯(MMF)及MP预防排斥反应,因感染共13次暂停使用免疫抑制剂.感染发生于术后2～262 d,确诊后,根据药物敏感试验结果 使用敏感的抗细菌和(或)抗真菌药.停用MP及MMF,并降低FK506的用量,当感染无明显改善或继续发展时,完全停用免疫抑制剂.结果 13次停用免疫抑制剂的时间为5～26 d,平均为13.5 d.2005年5月之前的6例患者共8次停用免疫抑制剂.每次停用时间均少于10 d,6例中.仅1例痊愈出院,其余5例的感染未得到有效控制,死于多器官功能衰竭.2005年5月之后的5例.每次停用免疫抑制剂的时间超过20 d,5例中,2例分别由于肺动脉栓塞和肝动脉血栓形成合并严重感染,未能治愈外,其余3例痊愈出院,其中1例在停用免疫抑制剂后25 d,血丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶异常升高4倍以上,经肝脏穿刺活检证实为轻度急性排斥反应,在恢复使用原剂量的FK506后,肝功能逐渐恢复正常.结论肝移植后并发严重感染时可暂停使用免疫抑制剂,期间即使发生急性排斥反应,也较容易逆转.     

两剂激素联合两剂达利珠单抗及他克莫司的免疫抑制方案在肝移植中的应用

目的 探讨两剂激素联合两剂达利珠单抗及他克莫司(FK506)的免疫抑制方案在肝移植中应用的安全性及有效性.方法 中山大学附属第一医院器官移植中心2006年9月至2008年3月共实施成人肝移植74例,排除3例血型不合、4例围手术期死亡外,余67例纳人本研究,其中男性54例,女性13例,年龄28～66岁,平均(46.9±8.7)岁.将67例成人肝移植患者随机分为两组:传统免疫抑制方案(激素3个月撤离)组(n=35)和两剂激素免疫抑制方案组(n=32),比较两组术后代谢并发症、感染(含细菌、真菌及巨细胞病毒感染)及排斥反应的发生率的差异.结果 两组患者的术后早期高血糖发生率,高血糖患者使用胰岛素的平均剂量,随访期内糖尿病、高血压及感染的发生率的差异有统计学意义(P<0.05);术后早期高血压发生率及随访期内排斥反应的发生率和高脂血症发生率无明显差异(P0.05).结论 两剂激素的免疫抑制方案是安全有效的,其不增加急性排斥反应的发生率,并可显著减少长期使用激素引起的各种不良反应及并发症的发生.     

PD-1抗体在肝癌肝移植中的应用:风险与机会

程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)作为T细胞功能的重要免疫检查点信号,其通路的激活可抑制T细胞抗肿瘤活性。使用PD-1单克隆抗体可阻断该通路、恢复T细胞功能而形成治疗癌症的免疫机制。近年的临床数据显示,PD-1抗体能显著延长晚期肝癌患者的生存期,其应用范围已从晚期不可切除肝癌的二线治疗向术后辅助、术前新辅助及转化治疗等场景拓展。作为治疗肝癌的重要手段,肝移植使大量患者获得根治和长期生存。由于激发患者的免疫功能可能引发致命的排斥反应,PD-1抗体在肝癌肝移植患者中的应用受到特别关注。近年报道肝移植术前及术后使用PD-1抗体的文献屡屡可见,与此相关的研究、讨论和认识也在不断地积累和加深。     

肝硬化或肝癌伴银屑病患者肝移植术后治疗经验

目的总结患有银屑病的肝移植受者免疫抑制治疗的临床经验。方法以5例肝硬化或肝细胞癌(肝癌)伴银屑病的肝移植受者为研究对象,其乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物均阳性。术前采用诱导方案,术后早期采用他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+肾上腺皮质激素(激素)三联免疫抑制方案,1周内停用激素。3例乙型病毒性肝炎(乙肝)后肝硬化合并肝癌肝移植患者1个月内逐步转换为西罗莫司替代治疗;2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者一直采用FK506加或不加MMF方案。全部患者均予抗HBV治疗。分析其基本情况、银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)评分变化及术后免疫抑制剂治疗方案的调整情况。结果 5例患者肝移植术后至投稿日随访(8.3±1.5)年,均存活。与术前相比,患者术后6个月PASI评分明显降低(P0.05)。2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者在术后2年后出现银屑病复发,PASI评分显著升高,改为西罗莫司替代FK506的治疗方案后逐步下降,术后3年开始维持在稳定状态,无进展;3例乙肝后肝硬化合并肝癌肝移植受者无复发。结论以西罗莫司为主的免疫抑制治疗方案可有效控制肝移植受者的银屑病病情,对HBV阳性患者应同时进行抗HBV治疗。     

肝移植中应用巴利昔单抗诱导治疗的免疫抑制方案的疗效

目的 探讨肝移植中应用巴利昔单抗诱导治疗的免疫抑制方案的疗效。方法 2007年8月至2009年7月间139例成人肝移植受者接受含巴利昔单抗诱导的免疫抑制方案（诱导组）。以2006年1月至2006年12月间接受常规免疫抑制方案的106肝移植受者为对照组。术后随访12个月,记录两组受者排斥反应、代谢并发症的发生情况,以及患者的存活情况。结果 诱导组术后1个月内急性排斥反应、糖尿病、高血压及感染的发生率分别为7.9％、33.8％、21.6％和22.3％,对照组分别为15.1％、72.6％、40.6％和43.4％,差异有统计学意义(P＜0.05)。术后12个月内,诱导组急性排斥反应、移植后新发糖尿病、高血压以及高脂血症的发生率分别为10.8％、5.0％、4.3％和7.9％,而对照组分别为19.8％、9.4％、8.5％和14.2％,差异有统计学意义(P＜0.05)。诱导组和对照组术后1年的存活率分别为92.1％和88.7％(P＞0.05)。结论 免疫抑制方案中应用巴利昔单抗诱导治疗可以早期撤除皮质激素,并可降低急性排斥反应的发生率及减少使用皮质激素引起的不良反应。     

肝移植治疗原发性肝癌切除术后肝内复发七例

目的 探讨对原发性肝癌切除术后肝内复发患者进行肝移植手术的适应证和围手术期的治疗经验.方法 回顾性分析2000年9月至2005年9月间7例原发性肝癌切除术后肝内复发的患者接受原位肝移植治疗的临床资料,其中男性6例,女性1例,平均年龄43.7岁,肝移植术前均经病理学检查确诊为原发性肝癌,肿瘤组织学分级为高、中分化,肝癌切除术后无瘤期为6～31个月,均未发生肿瘤细胞侵犯大血管和肝外转移.所有患者均采用改良背驮式肝移植术.术后采用他克莫司(或西罗莫司)+霉酚酸酯+激素的三联免疫抑制方案.观察肝移植术后受者并发症及存活率情况.总结肝移植治疗原发性肝癌切除术后肝内复发的经验.结果 所有受者肝移植手术过程顺利,围手术期无死亡.1例术后22 h发生腹腔出血,1例术后13 d发生腹腔感染,1例术后4个月发生门静脉血栓,其余未发生严重并发症,7例受者均顺利出院.有3例受者分别于移植术后9、13及19个月时,因肿瘤复发而死亡,其余4例均长期无瘤存活,最长已达52个月.受者的1、2年存活率分别为85.7%和57.1%.结论 肝移植能有效治疗原发性肝癌切除术后肝内复发,受者适应证的选择和围手术期的辅助治疗非常关键.     

肝癌肝移植术后复发转移的防治策略和靶向免疫治疗

随着肝移植技术的发展和成熟,肝移植已成为治疗肝细胞癌(肝癌)的重要治疗手段之一,术后肿瘤复发转移是影响受者长期生存的重要原因之一,研究肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的防治策略是提高肝癌肝移植受者临床疗效的关键.对肝癌肝移植受者肿瘤复发转移进行密切监测、积极预防、早期诊断,综合手术治疗、局部治疗特别是靶向免疫治疗等在内的多种...     

程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝癌肝移植术后复发诱发急性免疫性肝炎:附1例报告

目的探讨程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝细胞癌(肝癌)肝移植术后复发的安全性。方法回顾性分析1例因使用PD-1单克隆抗体(pembrolizumab)治疗肝癌肝移植后复发而诱发急性免疫性肝炎患者的临床资料。结果患者因原发性肝癌行肝移植术,术后4个月发现肝癌肺转移,术后12个月予pembrolizumab治疗(150 mg静脉滴注1次),治疗后第5日发现肝功能异常,行肝穿刺活组织检查病理提示轻至中度急性排斥反应。结合患者临床表现、实验室检查以及pembrolizumab的药物说明书,诊断为急性免疫性肝炎。给予肾上腺皮质激素及加强免疫抑制治疗,随访8个月患者带瘤生存,但肝功能仍持续异常。结论肝移植术后免疫抑制状态下不宜应用PD-1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂,有诱发免疫性肝炎的风险。