PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用

原发性肝癌(肝癌)是肝移植主要适应证之一,但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效.程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种免疫抑制分子,PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用.近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段...     

PD-1抑制剂用于肝癌肝移植术前治疗的安全性探讨

目的 探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂用于原发性肝癌(肝癌)肝移植术前治疗的安全性.方法 回顾性分析7例术前应用PD-1抑制剂的肝癌肝移植受者的临床资料,总结受者免疫相关不良反应(irAE)发生情况及预后情况,评估PD-1抑制剂在肝癌肝移植受者中使用的安全性.结果 7例肝癌肝移植受者术前使用PD-1抑制剂,使...     

不同抗肿瘤治疗方法对肝癌肝移植术后复发转移的疗效比较

目的 分析不同抗肿瘤治疗方法对原发性肝癌(肝癌)肝移植术后复发转移的疗效.方法 回顾性分析145例肝癌肝移植受者的临床资料.分析肝癌肝移植受者术后总体生存情况及复发转移情况.比较不同抗肿瘤治疗方法治疗复发转移受者的效果.结果 65例受者(44.8％)发生了复发转移,中位复发时间为6个月.其中1例复发后再次行肝移植,因肠...     

炎症生物标志物对肝癌肝移植预后的预测作用

肝细胞癌(肝癌)肝移植术后肿瘤复发是影响受者远期生存的主要问题。术前精确评估和合理选择移植受者是影响肝癌移植受者远期预后的关键因素。中性粒细胞、淋巴细胞、C-反应蛋白、血小板、纤维蛋白原(FIB)等是提示机体炎症反应的生物学指标,多项研究发现此类生物学指标不仅可以代表炎症反应,也可将其整合以用于预测肝癌肝移植术后肿瘤复发和受者长期生存率,这其中主要包括中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、格拉斯哥预后评分(GPS)、FIB、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、预后营养指数(PNI)等。本文就炎症生物标志物对肝癌肝移植预后的预测作用的研究进展做一综述。     

肝癌肝移植术后复发转移的防治策略和靶向免疫治疗

随着肝移植技术的发展和成熟,肝移植已成为治疗肝细胞癌(肝癌)的重要治疗手段之一,术后肿瘤复发转移是影响受者长期生存的重要原因之一,研究肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的防治策略是提高肝癌肝移植受者临床疗效的关键.对肝癌肝移植受者肿瘤复发转移进行密切监测、积极预防、早期诊断,综合手术治疗、局部治疗特别是靶向免疫治疗等在内的多种...     

BZW2和IVD在肝癌组织中的表达及其对肝癌肝移植受者预后的影响

目的 探讨碱性亮氨酸拉链和W2结构域2(BZW2)及异戊酰辅酶A脱氢酶(IVD)在肝细胞癌(肝癌)中的表达及其对肝移植受者预后的影响.方法 回顾性分析87例肝癌肝移植受者的病理标本及临床资料,分析肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移情况.采用免疫组织化学染色检测BZW2和IVD的表达情况,分析BZW2和IVD与肝癌临床病理参...     

肝癌肝移植受者的选择标准

肝细胞肝癌(简称肝癌)是肝移植的主要适应证之一,但肝移植术后肝癌的复发和转移严重制约了肝移植治疗的效果.如何降低移植术后肝癌的复发率和提高长期生存率成为各个移植中心非常关心的问题.对于肝癌肝移植受者的选择,世界上各个肝移植中心纷纷提出了各自的标准.     

微血管侵犯对肝癌肝移植受者预后影响的临床研究

目的 探讨微血管侵犯(MVI)对原发性肝癌(肝癌)肝移植受者预后的影响.方法 回顾性分析177例肝癌肝移植受者的临床资料,根据术后病理学检查结果分为MVI阳性组(64例)和MVI阴性组(113例).比较MVI阴性组和MVI阳性组受者的临床资料;分析肝癌肝移植受者的预后及危险因素.结果 177例受者中,64例(36.2％...     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,居肿瘤发病率第6位,病死率第4位[1-3]。我国每年新发肝癌46.6万人,死亡42.2万人,分别达到全球的55.4%和53.9%[4]。肝移植术是目前肝癌合并失代偿肝硬化的有效治疗方式,其术后复发转移是影响受者长期生存的重要因素,肝癌肝移植术后一旦发生复发转移,疾病将迅速进展[5-7]。近年来,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗在中晚期肝癌系统治疗中取得突破性进展,但其在肝移植患者上的应用仍然存在争议[8]。ICIs虽然起到抗肿瘤作用,但其增强免疫功能的作用也可能增加排斥反应的风险。本文从肝癌肝移植术前、术后应用ICIs的研究进展方面进行综述,并探讨肝癌肝移植应用ICIs的治疗策略。     

6例免疫检查点抑制剂挽救性治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的初步评价

目的探讨免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)治疗对于肝癌肝移植术后肿瘤复发受者的安全性和有效性。方法对浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰(杭州)医院2015年9月至2018年6月收治的使用ICI治疗的6例肝癌肝移植术后肿瘤复发受者的临床资料进行回顾性研究。分析评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗后, 移植物排斥反应的发生情况及总体有效率、无进展生存期和总生存期等临床结果。结果 6例受者中, 使用纳武利尤单抗(Nivolumab)者4例, 度伐利尤单抗(Durvalumab)者2例;中位疗程为8.3个(2～31)个周期。疾病稳定3例, 疾病进展3例。疾病稳定3例的无进展生存期分别为1.5、16.2、18.0个月, 复发后中位生存期为19.75个(10.8～37.8)个月。出现急性排斥反应1例, 排斥反应发生的时间为应用PD-1抑制剂后第28天, 受者接受了大剂量糖皮质激素与兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白冲击治疗, 但最终还是因急性排斥反应导致的肝功能衰竭而死亡。结论 ICI可以作为肝癌肝移植术后肿瘤复发的挽救性治疗手段之一, 但也可能诱发严重的急...     

YTHDF1单核苷酸多态性在符合杭州标准肝移植受者术后肝癌复发中的预测价值

目的探讨YTHDF1单核苷酸多态性(SNP)在符合杭州标准肝移植受者术后肝癌复发中的预测价值。 方法回顾性分析2015年1月1日至2019年5月31日在浙江大学医学院附属第一医院接受肝癌肝移植并符合杭州标准的139例受者临床资料,中位年龄54岁(30～73岁),其中男性120例,女性19例。在1 000 Genmoes Project数据库中,设定人群为汉族、最小等位基因频率>5%及r²>0.8,利用Haploview软件筛选出标签单核苷酸多态性(tagSNP)。采用配对样本Wilcoxon检验比较YTHDF1在肝癌及癌旁组织中的表达差异,采用Kaplan-Meier方法绘制rs68041888 G携带型和非携带型肝癌肝移植受者术后无复发生存曲线并比较无复发生存时间,采用Cox比例风险回归模型进行肝癌肝移植术后肿瘤复发影响因素分析,采用卡方检验或Fisher确切概率法比较肿瘤复发与未复发组受者YTHDF1 tagSNP基因型分布。P<0.05为差异有统计学意义。 结果随访至2020年5月31日,139例肝癌肝移植受者平均无复发生存时间为(43.9±2.0)个月(1～56个月),其中28例肝癌复发。YTHDF1在肝癌组织中的表达水平高于癌旁组织,评分中位数分别为6分(4～9分)和3分(1～6分),差异有统计学意义(Z＝4.087,P<0.05)。28例复发组受者rs68041888位点的G/A型、G/G型和A/A型分别为8、13和7例,111例未复发组受者中则分别为42、61和8例,两组基因型分布差异有统计学意义(χ²＝0.025,P<0.05)。其余tagSNP基因型分布差异均无统计学意义(P均>0.05)。rs68041888 G非携带型(位点为A/A型)受者肝癌复发比例高于携带型(位点为G/A型、G/G型),分别为46.7%(7/15)和16.9%(21/124),差异有统计学意义(P＝0.018)。rs68041888 G携带型与非携带型受者术后1年无复发生存比例分别为87.1%(108/124)和66.7%(10/15),无复发生存时间分别为(45.6±2.1)和(27.9±5.2)个月,差异有统计学意义(χ²＝5.980,P＝0.014)。复发组术前AFP≤400 μg/L和rs68041888 G携带型受者比例分别为71.4%(20/28)、75.0%(21/28),均低于未复发组受者[91.0%(101/111)、92.8(103/111)],差异均有统计学意义(χ²＝5.955和5.621,P均<0.05) 。其余指标差异均无统计学有意义(P均>0.05)。将单因素分析中P<0.10的变量纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。结果显示,术前AFP、肿瘤数量、组织学分级和rs68041888 G携带与否与肿瘤复发有关(RR＝5.024、2.352、2.523和3.693,P均<0.05)。 结论在符合杭州标准的肝癌肝移植受者中,rs68041888 G非携带型受者肿瘤复发风险较高。rs68041888基因型对肝移植术后肝癌复发的预测具有潜在价值。     

利用综合治疗措施进一步提高肝癌肝移植疗效

超标准原发性肝癌(肝癌)病人的肝移植机会、符合标准的肝癌病人等待肝移植期间因肝癌进展脱失和肝癌肝移植术后复发是当前肝癌肝移植面临的重要问题.近年来仑伐替尼等系统治疗药物及其联合其它治疗的综合治疗在晚期肝癌治疗中获得了突破性疗效,也为肝癌肝移植的降期治疗、桥接治疗和肿瘤复发防治带来了新的希望.基于系统治疗药物的综合治疗可...     

肝癌肝移植术后肿瘤复发相关蛋白的鉴定及生物信息学分析

目的 鉴定肝癌肝移植术后肿瘤复发相关蛋白并进行相关生物信息学分析.方法 取肝癌肝移植术后3年患者原发瘤标本,根据肿瘤复发情况,分为复发组(10例)和未复发组(10例).用双向电泳对两组总蛋白进行分离,质谱鉴定差异蛋白;用Gene Ontology和MetaCore软件进行生物信息学分析;用蛋白印迹法测定核纤层蛋白A/C(lamin A/C)的表达.结果 共鉴定出37个差异蛋白,相对于未复发组,复发组中表达上调2倍以上的蛋白16个,表达下调2倍以上的蛋白21个.按Gene Ontology进行分类发现它们主要分布于细胞浆(27％)和细胞器(24％);主要参与体内催化反应(38％)和结合反应(24％)等生物学功能.MetaCore数据库分析,发现多种蛋白参与细胞凋亡、细胞死亡、细胞发育过程的信号调控网络.我们应用蛋白免疫印迹对lamin A/C在两组间的差异表达情况进行了再验证,验证结果与质谱结果吻合.结论 肝癌肝移植术后转移复发与多种蛋白表达改变相关,lamin A/C可能为移植后肿瘤转移复发的潜在分子靶点.     

肝移植治疗原发性肝癌切除术后肝内复发七例

目的 探讨对原发性肝癌切除术后肝内复发患者进行肝移植手术的适应证和围手术期的治疗经验.方法 回顾性分析2000年9月至2005年9月间7例原发性肝癌切除术后肝内复发的患者接受原位肝移植治疗的临床资料,其中男性6例,女性1例,平均年龄43.7岁,肝移植术前均经病理学检查确诊为原发性肝癌,肿瘤组织学分级为高、中分化,肝癌切除术后无瘤期为6～31个月,均未发生肿瘤细胞侵犯大血管和肝外转移.所有患者均采用改良背驮式肝移植术.术后采用他克莫司(或西罗莫司)+霉酚酸酯+激素的三联免疫抑制方案.观察肝移植术后受者并发症及存活率情况.总结肝移植治疗原发性肝癌切除术后肝内复发的经验.结果 所有受者肝移植手术过程顺利,围手术期无死亡.1例术后22 h发生腹腔出血,1例术后13 d发生腹腔感染,1例术后4个月发生门静脉血栓,其余未发生严重并发症,7例受者均顺利出院.有3例受者分别于移植术后9、13及19个月时,因肿瘤复发而死亡,其余4例均长期无瘤存活,最长已达52个月.受者的1、2年存活率分别为85.7%和57.1%.结论 肝移植能有效治疗原发性肝癌切除术后肝内复发,受者适应证的选择和围手术期的辅助治疗非常关键.     

肝癌肝移植术后脑转移的治疗经验

目的探讨肝移植术后肝癌脑转移的发病特点和预后影响因素。方法回顾性分析天津市第一中心医院2000年至2020年间17例肝移植术后出现肝癌脑转移的受者。所有受者原发病均为乙型肝炎肝硬化合并肝细胞癌。移植前肝癌均超过米兰标准。免疫抑制方案术后早期为巴利昔单抗+吗替麦考酚酯+钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)+糖皮质激素, 并逐步停用糖皮质激素及吗替麦考酚酯。3例受者肿瘤复发后接受了西罗莫司免疫治疗, 并停用CNIs药物。其中1例同时使用索拉非尼抗肿瘤治疗。结果所有受者均合并其他脏器转移, 包括16例肺转移(94.1%), 5例骨转移(29.4%), 6例肝转移(35.3%)。确诊脑转移后中位生存时间为7个月, 1年累积存活率为29.4%。移植术后中位生存时间为14个月, 1年累积存活率为64.7%。7例行脑转移灶切除手术受者中, 2例术后1个月内死亡, 死亡原因为脑出血。5例术后存活, 最长存活时间为214个月, 中位生存时间为9个月。结论肝癌肝移植术后脑转移预后差。但通过早发现及合理治疗, 能够延长受者生存时间, 甚至取得长期生存。脑转移多伴有肺转移, 发现肺转移瘤则提示需要关注颅内的病变情况。     

肝癌肝移植术后肝癌复发研究新进展

肝癌肝移植术后肝癌复发是影响受者预后的重要原因。研究影响肝癌肝移植术后肝癌复发的因素,降低复发率是提升受者生存的关键。近年来,国内外学者从移植术前、术中、术后三个方面开展了大量研究,并发现受者选择标准、降期治疗、生物标志物、术中出血量、供肝缺血时间、免疫抑制剂方案、全身辅助治疗等因素可影响复发。这些研究成果对于肝癌肝移植术后肝癌复发的防治具有重要意义。     

肝癌患者活体供肝移植后肿瘤复发的相关因素

肝移植能够去除肝脏肿瘤,同时治愈肝硬化,具有传统的肿瘤切除术无法比拟的优势,所以肝移植被认为是肝癌合并肝硬化患者较理想的治疗方法.由于尸体供肝来源相对缺乏,现在,国际上各大肝移植中心已较多的选择活体供肝移植(LDLT)治疗肝癌[1,2].随着LDLT增多及术后随访时间的延长,肿瘤的复发和转移逐渐成为影响肝癌受者术后存活率的主要因素之一.     

不同肝功能Child-Pugh分级对肝癌肝移植受者预后的影响

目的探讨不同Child-Pugh分级对肝细胞癌(肝癌)肝移植受者术后肝癌复发和生存的影响。方法回顾性分析125例接受肝移植的肝癌受者临床资料,用Kaplan-Meier方法计算肝癌肝移植受者术后3年的无瘤生存率(DFS)和总生存率(OS)。采用Cox比例风险回归模型分析可能影响肝癌肝移植受者术后复发及生存的独立危险因素。结果中位随访时间为25.6个月,3年总的DFS和OS分别为68.4%和65.7%。Child-Pugh A、B级肝癌患者(113例)的3年DFS和OS分别是68.6%和66.2%,Child-Pugh C级肝癌患者(12例)的3年DFS和OS分别是66.7%和65.6%,两者差异均无统计学意义(均为P0.05)。Cox回归分析结果表明,血管侵犯(P=0.001)和肿瘤数目3个(P=0.025)是影响肝癌肝移植受者复发的独立危险因素。甲胎蛋白(AFP)400μg/L(P=0.035)、血管侵犯(P=0.031)和肿瘤数目3个(P=0.008)是影响肝癌患者生存的独立危险因素。结论 Child-Pugh C级与A、B级肝癌患者肝移植术后预后无显著性差异,AFP、血管侵犯和肿瘤数目是影响肝癌患者肝移植术后预后的重要因素,肝移植可作为Child-Pugh C级肝癌患者的有效治疗手段。     

程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝癌肝移植术后复发诱发急性免疫性肝炎:附1例报告

目的探讨程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝细胞癌(肝癌)肝移植术后复发的安全性。方法回顾性分析1例因使用PD-1单克隆抗体(pembrolizumab)治疗肝癌肝移植后复发而诱发急性免疫性肝炎患者的临床资料。结果患者因原发性肝癌行肝移植术,术后4个月发现肝癌肺转移,术后12个月予pembrolizumab治疗(150 mg静脉滴注1次),治疗后第5日发现肝功能异常,行肝穿刺活组织检查病理提示轻至中度急性排斥反应。结合患者临床表现、实验室检查以及pembrolizumab的药物说明书,诊断为急性免疫性肝炎。给予肾上腺皮质激素及加强免疫抑制治疗,随访8个月患者带瘤生存,但肝功能仍持续异常。结论肝移植术后免疫抑制状态下不宜应用PD-1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂,有诱发免疫性肝炎的风险。     

卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝外复发性肝癌

目的探讨卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌的安全性和有效性。方法回顾性分析中山大学附属第三医院2020年5月至2020年12月收治的3例卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者的临床资料。此3例肝外复发受者经一线和二线靶向药物治疗后, 肿瘤出现进展。免疫组织化学检测证实移植肝正常组织PD-L1阴性后, 给予卡瑞利珠单抗进行挽救性治疗。通过监测3例治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及总胆红素水平变化, 并发症发生情况和治疗结局探讨治疗的安全性及有效性。结果随访时间为1.5～15.5个月, 无受者出现转氨酶和总胆红素急剧升高等急性排斥反应表现。出现头痛1例, 呕吐1例, 出现乏力和高血压1例, 上述症状均经治疗后缓解。截至2022年2月28日, 3例受者中, 死于肿瘤进展1例, 死于食管穿孔所致胸主动脉破裂出血1例, 存活1例。受者生存时间为11.0～15.5个月, 无进展生存时间为4～6个月。结论移植肝正常组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者使用卡瑞利珠单抗挽救性治疗, 可能可在...