DNA修复基因XPD751单核苷酸多态性与 结直肠癌化疗疗效的相关性

 目的 研究结直肠癌患者DNA修复基因XPD751单核苷酸多态性与铂类药物化疗敏感度的关系。方法 经病理学确诊的晚期结直肠癌患者98例,均行草酸铂联合5-氟尿嘧啶的方案（FOLFOX）治疗。所有病例化疗前抽取静脉血并提取DNA,采用多聚酶链反应 限制性片段长度多态性分析（PCR RFLP）技术检测XPD751单核苷酸多态性。比较不同基因型与化疗疗效的关系。结果 （1）XPD751 Lys/Lys、Lys/Gln和Gln/Gln基因型频度分别为76（77.55%）、17（17.35%）和5（5.10%）。（2）XPD751 Lys/Lys、Lys/Gln 和Gln/Gln基因型有效率分别为50.00%、29.41%和20%,比较Lys/Lys、Lys/Gln的有效率,两者之间的差异有统计学意义（χ²=4.04,P<0.05）。在调整性别、年龄及不同转移部位的影响后,XPD751 Lys/Gln基因型患者化疗失败的可能性是Lys/Lys 基因型患者的3.8倍,OR=3.8,95%CI为0.985~14.698。结论 DNA修复基因XPD751单核苷酸多态性与结直肠癌对FOLFOX方案化疗敏感度相关,检测XPD751单核苷酸多态性可能成为预测结直肠癌患者接受FOLFOX方案化疗敏感度的指标。     

晚期结直肠癌中DNMT3b基因多态性与FOLFOX4方案化疗疗效的关系

目的 探讨DNA甲基转移酶3b（DNMT3b）基因单核苷酸多态性（SNPs）与晚期结直肠癌患者应用FOLFOX4方案化疗疗效的关系。方法 采用SNP预测软件筛选HapMap数据库中国汉族人群DNMT3b基因的4个标签SNPs（rs6119954、rs4911107、rs4911259、rs8118663）及启动子区2个SNPs（rs1569686、rs2424913）,采用直接测序法检测178例晚期结直肠癌患者外周血DNA中以上SNPs位点的基因分布情况;采用RECIST 1.1标准评价以上患者接受FOLFOX方案化疗4个周期的近期疗效,并将患者分为有效组（CR+PR）和无效组（SD+PD）,分析不同化疗效果与临床病理参数（年龄、性别、部位、肿瘤大小、病理类型和分化程度）及以上SNPs位点基因型、等位基因的关系。结果 178例晚期结直肠癌患者DNMT3b rs6119954、rs1569686、rs4911107、rs4911259、rs8118663和rs2424913基因多态性位点各基因型分布与预测值的差异均无统计学意义（P>0.05）,符合Hardy-Weinberg平衡。178例晚期结直肠癌患者经4个周期化疗后,获CR 4例、PR 45例、SD 88例、PD 41例,故分为有效49例和无效129例。FOLFOX4化疗效果与年龄、性别、部位、肿瘤大小及病理类型均无关,而与分化程度有关（P<0.05）。rs6119954及rs2424913中携带突变等位基因者的化疗有效率较低,且化疗无效的风险升高,以上差异均有统计学意义（P<0.05）;其余SNPs位点基因分布与疗效及无效风险均无关（P>0.05）。结论 DNMT3b rs6119954及rs2424913与晚期结直肠癌患者FOLFOX4方案的疗效有关,且携带rs6119954 A或rs2424913 T等位基因者化疗无效的风险较高,对于预测晚期结直肠癌患者FOLFOX4方案的效果可能具有一定价值。     

结直肠癌miRNA相关基因单核苷酸多态性与预后相关性研究现状

目的:总结microRNA(miRNA)相关基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与结直肠癌患者预后的相关性研究,探讨miRNA相关基因SNPs在结直肠癌患者中的预后价值。方法:应用Medline及PubMed全文数据库检索系统,以"miRNA、单核苷酸多态性、癌症和预后"等为关键词,检索2008-07-2013-10的相关文献。纳入标准:1)miRNA相关基因SNP在癌症中的研究现状;2)miRNA相关基因SNP与结直肠癌患者预后的相关性研究。符合要求并纳入分析的文献39篇。结果:miRNAs是一类非编码小RNAs,可以与靶基因mRNA分子3′非翻译区域特异性结合来负调控蛋白表达。miRNA的突变、缺失或表达水平异常与肿瘤的发生发展密切相关。miRNAs表达水平的异常可作为结直肠癌预后相关的标志。编码miRNA的基因及相关的靶基因结合位点中也存在SNP,其可能通过miRNA转录、miRNA前体形成以及miRNA与mRNA的结合这3种不同的机制影响miRNA的调控,从而来影响结直肠癌患者的预后。miRNA相关基因SNPs(pre-miR-423的rs6505162、pre-miR-608的rs4919510、mir608的rs4919510、mir219-1的rs213210以及let-7f-2的rs17276588),在结直肠癌患者中的预后价值可能与肿瘤分期及治疗有关。结论:miRNA相关基因SNPs可作为预测结直肠癌患者预后的替代标志。     

MTHFR基因多态性与结直肠癌的相关性

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一.亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的关键酶,近年来许多研究显示其基因多态性与结直肠癌的发病率、相关抗肿瘤药物的疗效及预后相关,但结论尚不完全一致,有待更多临床研究证实.     

东北地区汉族人群XPD单核苷酸多态性与结肠癌易感相关性的研究

目的:研究核苷酸切除修复基因XPD单核苷酸多态性与东北地区汉族人群结肠癌风险的关系.方法:以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法分析170例结肠癌患者标本XPD基因Asp312Asn和Lys751Gln多态性.比较不同基因型与结肠癌风险的关系.结果:Lys751Gln多态在结肠癌患者中的分布和正常对照组差异无统计学意义,与结肠癌风险无关.结肠癌患者中Asp/Asn和Asn/Asn基因型频率明显高于正常对照组,P=0.016;与携带312 Asp/Asp基因型者比较,携带至少1个312 Asn等位基因者(即Asp/Asn和Asn/Asn基因型)罹患结肠癌的风险增加2.11倍(95%CI:1.21～3.66).结论:XPD基因Asp312Asn多态是东北地区汉族人群结肠癌遗传易感因素.     

DNA修复基因XPD XPC XRCC4基因多态性与结直肠癌易感性的关联性研究

  目的  探讨DNA修复基因XPD rs13181（codon751A/C,Lys751Gln）、rs238406（codon156C/A,Arg156Arg）、XPC rs2279017（i11C/A）和XRCC4 rs3734091（codon247T/C,Ala247Ser）的单核苷酸多态性与结直肠癌易感性的关系。  方法  采用TaqMan技术对2013年4月至2016年1月北京肿瘤医院收治的338例结直肠癌患者（病例组）和315例健康者（对照组）进行多态位点基因型的检测。  结果  XPD rs13181基因型GT和等位基因G增加个体结直肠癌的发病风险（GT>TT,adjusted OR=1.69,95%CI:1.15~2.47,P=0.007;G>T,adjusted OR=1.77,95%CI:1.19~2.64,P=0.005）;XRCC4 rs3734091基因型GT和等位基因T增加个体结直肠癌的易感性（GT>GG,adjusted OR=9.02,95%CI:5.61~14.50,P＜0.001;T>G,adjusted OR=4.06,95%CI:2.49~6.61,P＜0.001）;XPD rs13181和rs238406的单倍体型GT显著降低结直肠癌的发病风险（adjusted OR=0.39,95%CI:0.18~0.85,P=0.018）。XPCrs2279017等位基因G和XRCC4 rs3734091等位基因T的联合效应（adjusted OR=28.43,95%CI:6.85~117.95,P＜0.001）以及XPD rs13181等位基因G和XRCC4 rs3734091等位基因T的联合效应（adjusted OR=10.24,95%CI:4.69~22.35,P＜0.001）显著增加个体结直肠癌的易感性。  结论  XPD rs13181和XRCC4 rs3734091位点的多态性与结直肠癌的易感性相关。      

FOLFOX方案一线治疗转移性结直肠癌的人工神经网络疗效预测模型构建

目的构建预测FOLFOX方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)疗效的人工神经网络模型。方法从美国国家生物信息中心的基因表达汇编(GEO)数据库获取1组FOLFOX方案一线治疗mCRC的数据(GSE104645)作为训练集,其中FOLFOX方案疗效敏感组(完全缓解和部分缓解患者)31例,耐药组(疾病稳定和疾病进展患者)23例。将训练集样本按7∶3分为内部训练样本和内部测试样本。以福建医科大学附属协和医院结直肠外科采用FOLFOX方案一线治疗的30例mCRC患者的芯片数据集(GSE69657)作为外部验证样本,其中敏感组13例,耐药组17例。运用R 3.5.1软件Combat包对两套矩阵的表达值进行批间差校正。运用GEO2R平台对GSE104645中敏感组和耐药组的基因表达进行差异分析,以P<0.05且|log2FC|>0.33(FC为差异倍数)为阈值,筛选FOLFOX方案的耐药基因和敏感基因。采用多层感知器方法对GSE104645数据集进行FOLFOX方案疗效的人工神经网络模型构建。然后,以外部验证样本进行回代验证。采用受试者工作特征(ROC)曲线对所建模型的预测能力进行评价。结果基于GSE104645数据集,共筛选出2076个差异基因,其中822个基因在耐药组上调,1254个基因下调,下调基因为敏感基因。基因本体论(GO)分析显示,差异基因主要富集在物质代谢的调控过程中。所构建的人工神经网络模型共纳入39个基因,包含2个隐藏层。其在训练集中预测训练样本和测试样本的准确度分别为75.7%和76.5%,ROC曲线下面积为0.875。回代验证显示,外部验证样本的ROC曲线下面积为0.778。结论基于芯片数据成功建立了人工神经网络预测模型,模型稳定性好,预测FOLFOX方案一线治疗mCRC疗效的效能强。与奥沙利铂耐药相关的基因功能主要富集在物质代谢的调控过程中。     

ERCC2/XPD基因312位点单核苷酸多态与肺癌发病关联的Meta分析

目的 核苷酸切除修复交叉互补基因2/人类着色性干皮病基因D(excision repair cross complementation group2/Dxeroderma pigmentosum group D,ERCC2/XPD)单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism,SNP)与肺癌发病相关联.本研究通过对近15年间发表的相关文献进行Meta分析,评价ERCC2/XPD Asp312Asn位点SNP与肺癌发病的关联.方法 检索2000-01-2014-05年PubMed、中国知网(CNKI)、维普资讯网(cqVIP)和万方全文数据库中关于ERCC2/XPD基因312位点SNP与肺癌发病关联的病例对照研究.按拟定的入选标准和排除标准进行筛选,提取符合纳入标准文献的相关数据,采用RevMan 4.2软件计算合并相对危险度(OR值)及其95％可信区间(95％CI),同时绘制漏斗图,估计发表偏倚的影响.结果 共纳入国内外文献20篇,累计病例组7 525例,对照组8 570例.Asp/Asn versusAsp/Asp异质性检验结果显示,x2=19.97,P=0.40.采用固定效应模型分析,合并OR=1.02,95％CI为0.94～1.10,P=0.65.Asn/Asn versus Asp/Asp异质性检验结果显示,x2=20.99,P=0.28.采用固定效应模型分析,合并OR=1.22,95％CI为1.07～1.40,P=0.004.根据种族分组后,结果显示,无论在高加索人群,还是亚洲人群中携带Asn/Asn基因型个体与肺癌发病升高均有关,差异有统计学意义,P＜0.05.结论 ERCC2/XPD基因312位点多态与肺癌发病风险相关联,携带312位点Asn/Asn基因型的个体,其肺癌发病风险显著高于携带Asp/Asp基因型的个体,按种族进行分层分析后,此关联仍然存在.     

单核苷酸多态性的遗传变异与结直肠癌相关性研究进展

第二代测序技术和人类基因组计划的完成有助于发现基因组单个核苷酸变异的多样化,大量碱基突变位点成为遗传性疾病、基因-环境相关性疾病的易感位点。结直肠癌作为常见的恶性肿瘤,其发病率在中青年人群中持续上升,因此有必要探索结直肠癌早期筛查和诊断的可靠方式。单核苷酸多态性在所有遗传变异中最为丰富,同时也影响结直肠癌发生及进展和临床诊疗效果。深入探究单核苷酸多态性与结直肠癌相关性有助于对结直肠癌预防、诊断、治疗等方向提供新的思路。     

miR-155侧翼序列rs767649A/T多态性与结直肠癌的相关性分析

摘 要：［目的］分析miR-155侧翼序列rs767649A/T多态性与结直肠癌的相关性。［方法］ 收集154例结直肠癌和203名健康对照人群外周静脉血样本,TaqMan探针法分析rs767649A/T多态性。［结果］ TT基因型显著增加了结直肠癌的发病风险（TT与AA相比：OR=2.11,95%CI：1.12～3.98,P=0.02;TT与AA/AT相比：OR=1.92,95%CI：1.09～3.38,P=0.02）。与A等位基因对比,T等位基因显著增加了结直肠癌的发病风险（OR=1.40,95%CI：1.04～1.90,P=0.03）。分层分析显示,rs767649A/T多态性与结直肠癌临床分期、分化程度和淋巴结转移等临床特征均无关。［结论］　miR-155侧翼序列rs767649A/T多态性可能是结直肠癌发病的危险因素。     

XPD Lys751Gln and Asp312Asn Polymorphisms and Gastric Cancer Susceptibility: A Meta-analysis of Case-control Studies

Background: Published data regarding the association between xeroderma pigmentosum group D (XPD)Lys751Gln and Asp312Asn polymorphisms and gastric cancer susceptibility havew been inconclusive. Thismeta-analysis was therefore performed toobtain a more precise estimation of any relationship. Materials andMethods: A comprehensive literature search was conducted to identify all case–control studies of Lys751Glnand Asp312Asn polymorphisms and susceptibility to gastric cancer. Summary odds ratios (ORs) and its95% confidence intervals (95% CIs) were calculated using a random-effects model with the software STATA(version10.0). Results: A total of 12 case-control studies including 3,147 cases and 4,736 controls were included.Overall, no significant associations were found in some models (for Lys751Gln: Lys/Gln vs Lys/Lys: OR=1.144,95% CI=0.851–1.541, Gln/Gln vs Lys/Lys: OR=1.215, 95% CI = 0.740–1.955, dominant model: OR=1.137,95% CI=0.818–1.582; recessive model: OR=1.123, 95% CI=0.765–1.650; for Asp312Asn: Asp/Asn vs Asp/Asp:OR=1.180, 95% CI=0.646–2.154, dominant model: OR=1.380, 95% CI = 0.812–2.346), but significantly elevatedsusceptibility was found for Asp312Asn polymorphism in some models (Asn/Asn vs Asp/Asp: OR=2.045, 95%CI=1.254–3.335, recessive model: OR=1.805, 95% CI =1.219–2.672 ), for the additive model, the XPD Lys751Glnand Asp312Asn polymorphisms were not significantly associated with gastric cancer susceptibility. In stratifiedanalyses, significantly elevated susceptibility was found for some models in the Chinese population. Conclusion:This meta-analysis suggested the XPD Asp312Asn polymorphism might be a potential biomarker of gastriccancer susceptibility in overall population, while both XPD Lys751Gln and Asp312Asn polymorphisms mightbe risk factors of gastric cancer susceptibility in Chinese.     

XPD Lys751Gln and Asp312Asn Polymorphisms and Susceptibility to Skin Cancer: A Meta-Analysis of 17 Casecontrol Studies

Background: Numerous studies have explored the influence of XPD Lys751Gln and/or Asp312Asn polymorphisms on skin cancer susceptibility. However, the results remain inconclusive. To derive a more precise estimation, we conducted a comprehensive search to identify all available published studies and performed a meta-analysis. Materials and Methods: Electronic literature searches of the PubMed, CBM and CNKI databases were performed up to March 2014. Odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs) were applied to assess the strength of associations. Results: Seventeen case-control studies were included with a total sample size of 6, 113 cases and 11, 074 controls for the XPD Lys751Gln polymorphism, and 10 studies (3, 840cases and 7, 637 controls) for the XPD Asp312Asn polymorphism were pooled for analysis. Overall, no significantassociations were found between the XPD Lys751Gln polymorphism and skin cancer risk in any genetic model. On stratified analysis by tumor type, XPD Lys751Gln polymorphism was not associated with increased risk of non-melanoma skin cancer, but was significantly related with increased risk of cutaneous melanoma (Gln/Gln vs Lys/Lys: OR=1.15, 95%CI=1.02-1.29, p=0.023; dominant model: OR=1.09, 95%CI=1.01-1.18, p=0.036). For the XPD Asp312Asn polymorphism, no significant association with skin cancer risk was observed in overall or subgroup analyses. Conclusions: The present meta-analysis suggests that the XPD Lys751Gln polymorphism may contribute to the risk of cutaneous melanoma from currently available evidence. Further investigations are needed to obtain more insight into possible roles of these two polymorphisms in skin carcinogenesis.     

XPD基因单核苷酸多态性与食管鳞状细胞癌、贲门腺癌发病风险的关联研究

目的：探讨DNA修复基因XPD第10外显子Asp312Asn及第23外显子Lys751Gln单核苷酸多态性（SNP）与河北省食管癌、贲门癌高发区磁县和涉县人群食管鳞状细胞癌（ESCC）、贲门腺癌（GCA）发病风险的关系。方法：采用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析方法检测327例ESCC患者、253例GCA患者和612例健康对照的XPD基因第10外显子Asp312Asn及第23外显子Lys751Gln的SNP基因型，并比较不同基因型以及单体型与ESCC、GCA发病风险的关系。结果：ESCC、GCA患者组中消化道肿瘤家族史阳性个体比例明显高于对照组，上消化道肿瘤家族史可增加ESCC、GCA的发病风险（经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR=1．80和1．75，95％CI=1．36～2．38和1．29～2．36）。根据吸烟状况和上消化道肿瘤家族史进行分层分析发现，与A／A基因型相比，携带C等位基因（A／C或C／C基因型）可显著降低非吸烟个体GCA的发病风险（经性别、年龄和上消化道肿瘤家族史校正后的OR=0．50，95％CI=0．26～0．98）。结论：XPD基因Asp312Asn、Lys751Gln SNP可能与河北省食管癌、贲门癌高发区磁县和涉县人群ESCC、GCA的发病风险无关，但分层分析发现携带第23外显子A／C或C／C基因型可能降低非吸烟个体GCA的发病风险。     

XPD基因751位点单核苷酸多态与肺癌遗传易感性关联的Meta分析

目的：人类着色性干皮病基因D（XPD）是核苷酸切除修复途径中的关键基因之一,其单核苷酸多态（SNP）与肺癌的遗传易感性相关联,但研究结论不一,本研究拟采用Meta分析的方法对2000 —2014年间发表的相关文献进行综合,评价XPD基因751位点SNP与肺癌遗传易感性的关联。方法：检索PubMed、CNKI（中国知网）、cqVIP（维普资讯网）、万方全文数据库中关于XPD基因Lys751Gln位点多态与肺癌遗传易感性关联的病例对照研究。按照拟定标准筛查并纳入符合标准的文献,采用RevMan 4.2软件对入选文献进行异质性检验,计算合并相对危险度（OR值）及其95%可信区间（95%CI）,同时绘制漏斗图,估计发表偏倚的影响。结果：共纳入28篇国内外文献,累计病例9012例,对照10542例,杂合基因型Lys/Gln与野生基因型Lys/Lys相比较,采用随机效应模型计算合并OR值为1.18,95%CI（1.07,1.31）,P=0.001;突变基因型Gln/Gln与野生基因型Lys/Lys相比较,采用固定效应模型分析计算合并OR值为1.28,95%CI（1.14,1.44）,P<0.01。亚组分析结果显示高加索人群中,XPD基因751位点多态与肺癌遗传易感性相关联。结论：XPD基因751位点Gln/Lys和Gln/Gln基因型的个体,其肺癌发病风险显著增加。     

ERCC1和XPD单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的关系

目的：探讨DNA修复基因ERCC1 C118T和XPD Lys751Gln单核苷酸多态性与非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma,NSCLC）患者对含铂方案化疗敏感性的关系。方法：选择经病理确诊为NSCLC的患者73例,在实施化疗前采取静脉血,提取DNA,行DNA测序、用PCR-RFLP方法检测ERCC1 C118T和XPD Lys751Gln基因型。所有患者均经含铂方案化疗,观察疗效,统计临床获益率,分析NSCLC患者ERCC1和XPD单核苷酸多态性与含铂方案化疗敏感性的关系。结果：ERCC1 C118TC/C、C/T和T/T基因型临床获益率分别为94.9%、71.4%和83.8%。基因型C/C临床获益率明显高于C/T、T/T（P〈0.05）。XPD Lys751Gln基因型Lys/Lys、Lys/Gln临床获益率分别为80.3%和75.0%。基因型Lys/Lys与Lys/Gln临床获益率间的差异无统计学意义（P=0.702）。未检测到XPD Gln/Gln基因型。ERCC1 C118T、XPD Lys751Gln多态之间在对含铂方案的化疗敏感性方面无协同作用（P=0.134和P=0.236）。结论：DNA修复基因ERCC1 C118T单核苷酸多态性与NSCLC含铂方案化疗的敏感性有关,可作为预测NSCLC患者铂类药物化疗敏感性的参考指标之一。     

APE1单核苷酸多态性与卵巢癌易感性关系的研究

目的：探讨中国西北地区汉族妇女脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APE1）单核苷酸多态性与卵巢癌易感性的关系.方法：采用病例对照研究,应用PCR及直接测序法检测116例卵巢癌患者及141例健康妇女APE1位点rs1760944和rs1130409的单核苷酸多态性（SNP）.结果：rs1130409位点的TG和GG基因型相对于TT基因型,降低了患卵巢癌的风险.进一步分析发现等位基因G相对于等位基因T,显著降低患卵巢癌的风险.按年龄、初潮年龄、孕次、产次、是否绝经进行分层分析,发现rs 1130409的TG/GG基因型比TT基因型在年龄≥50岁、初潮年龄≥15岁、孕次≥3次、产次≥3次和已绝经的女性中的保护作用更加显著.但是,未发现rs1760944的多态性与卵巢癌易感性相关.单倍体分析中,APE1T/G和G/G单倍体相对于T/T单倍体降低患卵巢癌风险.结论：APE1基因单核苷酸多态性与中国西北地区汉族妇女卵巢癌易感性密切相关.