猪鼻黏膜作为鼻腔给药离体实验用黏膜的可行性实验研究

目的：以水蛭素为模型药物，考察猪鼻黏膜作为鼻腔给药离体实验用黏膜的可行性。方法：以同位素示踪法标记和测定水蛭素，采用Valia-Chien水平扩散池法，以兔鼻黏膜作对照，计算猪鼻黏膜和兔鼻黏膜的累积渗透量和渗透系数。结果：离体猪鼻黏膜与离体兔鼻黏膜比较，渗透系数无显著性差异（P〈0．05）。结论：猪鼻黏膜可以作为鼻腔给药离体实验用黏膜。     

水蛭素鼻腔给药的影响因素研究

目的:探讨蛋白多肽类中药水蛭素的经鼻吸收特性及其影响因素。方法:用离体蟾蜍上颚黏膜模型,评价水蛭素的鼻纤毛毒性;采用Valia-Chien水平扩散池实验与在体大鼠鼻腔灌流实验,观察水蛭素鼻腔给药的吸收特性以及药物浓度、pH值等因素对吸收的影响。结果:Valia-Chien水平扩散池实验和在体大鼠鼻腔灌流实验显示水蛭素能够透过鼻黏膜吸收;介质pH值、药物浓度等因素均能影响水蛭素的吸收,但水蛭素的浓度与渗透系数、吸收速度间线性关系不明显,水蛭素浓度为0.6mg·mL^-1时,鼻黏膜吸收较好。结论:水蛭素对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛影响较小,并且能透过鼻黏膜吸收;药物的浓度和介质的pH值对鼻黏膜的吸收均有影响。     

中药挥发油对水蛭素经鼻给药的影响研究

 目的以水蛭素为模型药物,探讨中药挥发油对蛋白/多肽类药经鼻黏膜吸收的影响,并考察中药挥发油的鼻纤毛毒性。方法用离体蟾蜍上颚黏膜模型,评价水蛭素及中药挥发油的鼻纤毛毒性;以同位素示踪法测定水蛭素,以离体猪鼻黏膜Valia-Chien水平扩散池法与在体大鼠鼻腔灌流实验,考察部分中药挥发油对水蛭素透鼻黏膜吸收的影响。结果离体实验结果表明,3%冰片和3%薄荷油对水蛭素鼻黏膜吸收促进作用较显著;在体实验结果表明,3%冰片和3%薄荷油组水蛭素的血药浓度显著高于阴性对照组,3%冰片和3%薄荷油组水蛭素的肾脏分布显著高于阴性对照组及其他实验组。纤毛毒性实验结果显示,中药挥发油对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛影响由小到大的顺序为:1%冰片<1%薄荷油<3%冰片<1%石菖蒲油<1%细辛油<5%冰片<3%石菖蒲油<5%细辛油<5%薄荷油<5%石菖蒲油<3%细辛油<3%薄荷油。结论3%薄荷油和3%冰片对水蛭素透鼻黏膜吸收有较显著促进作用;中药挥发油对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛均有不同程度的影响,但纤毛运动相对百分率大于60%,毒性较小。     

动物种属差异及黏膜部位对灯盏乙素经离体鼻黏膜渗透性的影响

目的:考察动物种属差异及黏膜部位对药物经鼻黏膜渗透性的影响。方法:灯盏乙素为模型药物,采用立式扩散池,分别以新鲜的离体犬、小型猪、家猪离体鼻黏膜为渗透屏障,药物置于鼻黏膜上方,以pH6.8 PBS为接收液,进行渗透试验(n=4),HPLC法测定灯盏乙素。结果:灯盏乙素经犬、小型猪、家猪鼻黏膜渗透系数分别为(16.162±1.957)×10-3cm/min,(13.697±0.605)×10-3cm/min,(4.740±0.211)×10-3cm/min;灯盏乙素经上述动物离体鼻黏膜的渗透系数之间均存在显著性差异。灯盏乙素经离体家猪鼻中膈前部与鼻中膈黏膜的渗透系数分别为(0.194±0.004)×10-3cm/min、(4.740±0.211)×10-3cm/min,两者比较,具有显著性差异。结论:灯盏乙素可经上述离体鼻黏膜渗透,但渗透系数存在种属差异;灯盏乙素经同一动物鼻黏膜不同部位的渗透性亦存在差异。     

灯盏乙素淀粉微球经离体鼻黏膜的渗透性评价

目的:研究灯盏乙素淀粉微球经动物离体鼻黏膜的渗透性。方法:采用立式扩散池,分别以新鲜的离体犬、小型猪、家猪鼻黏膜为渗透屏障,灯盏乙素淀粉微球(以灯盏乙素计0.25 mg)置于鼻黏膜上方,以空白pH 6.8 PBS为接收液,进行渗透试验(n=4),HPLC测定灯盏乙素。结果:灯盏乙素淀粉微球经离体犬、小型猪、家猪鼻黏膜渗透系数分别为(5.295±0.637)×10-2,(4.065±1.140)×10-2,(1.855±0.150)×10-2m.L-1;灯盏乙素淀粉微球不同动物离体鼻黏膜渗透系数大小顺序为犬>小型猪>家猪;灯盏乙素淀粉微球经犬与家猪离体鼻黏膜的渗透系数、经小型猪与家猪离体鼻黏膜的渗透系数之间存在显著性差异。结论:灯盏乙素淀粉微球中药物可经上述离体鼻黏膜渗透;渗透系数可能存在种属之间的差异。     

重组水蛭素鼻腔喷雾剂及辅料的鼻黏膜毒性评价

目的:考察重组水蛭素鼻腔喷雾剂及其辅料的鼻黏膜毒性作用。方法:采用在体蟾蜍上腭模型法,光学显微镜下观察纤毛持续运动时间,考察辅料和重组水蛭素的纤毛毒性作用;采用病理学检查法考察长期给予家兔重组水蛭素鼻腔喷雾剂对鼻黏膜结构的影响。结果和结论:辅料SDS,Brij35,azone,lecithin,EDTA,menthol,ni-pagin,thiomersal可显著抑制纤毛运动(与PRS组比较P<0.05),而HP-β-CD,tween80,甘草酸单胺盐,benzalkoniumbromide,sodiumbenzoate及黏附性材料对纤毛运动影响较小;重组水蛭素鼻腔喷雾剂长期给药对鼻黏膜结构有一定影响,但此作用可在停止给药后恢复。表明辅料SDS,Brij35,azone,lecithin,EDTA,menthol,nipagin,thiomersal等的纤毛毒性较大;而HP-β-CD,tween80,甘草酸单胺盐,benzalkoniumbromide,sodiumbenzoate及黏附性材料的纤毛毒性较小,可用于鼻腔给药;黏附性材料壳聚糖可能会加重某些辅料的纤毛毒性;重组水蛭素鼻腔给药具有可行性。     

灯盏花素经鼻给药吸收特性研究

目的研究灯盏花素的离体、在体经鼻吸收特性,为灯盏花素的鼻腔给药制剂设计提供依据。方法采用V-C扩散池,以新鲜犬鼻黏膜为渗透屏障,以含灯盏花乙素0.25、0.50、1.25 mg/mL的灯盏花素PBS液(pH 6.5)为释放液,以空白PBS为接收液,进行渗透试验;采用大鼠鼻腔循环灌流法,以1.01、1.70、4.48 mg/mL灯盏花素PBS溶液(pH 6.5)作为鼻腔循环液,HPLC法测定灯盏乙素,进行在体鼻黏膜吸收试验。结果灯盏花素高、中、低质量浓度组的犬鼻黏膜渗透系数分别为3.6×10-5、1.272×10-3、1.856×10-3cm/min(n=3)。随着灯盏花素的质量浓度增加,其渗透系数呈剂量依赖性增加;高、中、低质量浓度灯盏花素的大鼠在体吸收速度常数分别为4.5×10-3、2.3×10-3、1.7×10-3min-1,随质量浓度的增加,鼻黏膜吸收量逐渐增加,但其吸收速度常数较小。结论灯盏花素可经鼻吸收,质量浓度对其吸收的影响较大,适合制备成经鼻给药的新制剂。     

天麻素淀粉微球的鼻黏膜局部安全性评价

目的:考察天麻素淀粉微球的鼻黏膜局部安全性。方法:以天麻素原料等为对照,采用蟾蜍上颚黏膜离体法和在体法评价天麻素淀粉微球对黏膜完整性及黏膜纤毛运动的影响;将大鼠随机分成生理盐水组、空白淀粉微球组、天麻素低、中、高剂量组、天麻素淀粉微球低、中、高剂量组和脱氧胆酸钠组,共9组,观察给药后各组大鼠鼻黏膜形态学变化,以扫描电镜观察各组大鼠的鼻黏膜超微结构。结果:蟾蜍上颚黏膜离体试验中,天麻素原料药组、空白淀粉微球组和天麻素淀粉微球组的纤毛持续运动相对百分率分别为92.92%、97.49%和93.01%;在体试验结果显示,天麻素淀粉微球给药后,蟾蜍上颚黏膜完整,相对于生理盐水组,纤毛持续摆动时间的相对百分率达93.69%;天麻素淀粉微球低、中、高剂量给药,大鼠鼻黏膜均未出现充血红肿现象,且纤毛运动活跃,排列致密整齐,无脱落倒伏。结论:天麻素淀粉微球对鼻黏膜无黏膜毒性、局部安全性较好。     

新型载药体系的鼻黏膜毒性和鼻腔黏膜吸收的研究

目的:鼻腔给药是一种传统的给药方式,一般以治疗局部疾病为主。近年来的研究更是证明鼻黏膜给药是一种快速高效吸收的给药方式。老年性痴呆是一个重大的社会和医学难题。基于成功研究的可显著抑制乙酰胆碱酯酶活性,用于治疗老年性痴呆的新型载药体系,本研究探讨该新型载药体系采用经鼻给药模式给药时的安全性。方法:运用离体动物模型法和体鼻腔灌流法对两种纳米载药胶束的鼻黏膜纤毛毒性和鼻腔黏膜吸收作用进行研究。结果:所有药液组及空白组对离体蟾蜍上腭黏膜纤毛运动持续时间的影响与0.9%氯化钠注射液组比较,差异均具有统计学意义(P 0.05),纤毛持续运动时间减少;空白载体组对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动时间有轻微影响,但负载了药物,形成纳米体系后,形态发生了变化,对纤毛持续运动时间影响变小。结论:两种载药体系对鼻黏膜纤毛的毒性低,且促进了药物经鼻给药的吸收。     

以青稞β-葡聚糖为基质的白藜芦醇鼻用凝胶剂研究

目的:探索以青稞β-葡聚糖为基质的白藜芦醇鼻用凝胶剂的给药性能、体外释放及渗透鼻黏膜的性能。方法:通过考察pH、黏度、凝胶强度、持水性和黏膜黏附性来评价该凝胶剂鼻腔给药的适用性,用特制的鼻腔给药装置考察给药方便性,按《中国药典》法测定体外释放度,用猪鼻黏膜按Frantz扩散池法测定对鼻黏膜的渗透性,并用多个药物释放数学模型探讨该凝胶剂的体外释放和渗透鼻黏膜的机制。结果:凝胶强度和黏度等参数的测定结果表明该凝胶剂具有柔软、易涂展、持水性好、黏度大但呈假塑性流动、黏附性好、pH与鼻腔pH相近等特点;体外试验8 h,累积释放度和渗透猪鼻黏膜累积透过率分别为93.86%,62.46%,释药机制均符合Weibull模型。结论:白藜芦醇青稞β-葡聚糖凝胶剂对鼻腔黏膜有很好的相容性,并具有良好的黏附和释药性能,用特制鼻腔给药装置可实现给药方便性。     

中药复方对鼻窦炎伴息肉术后上颌窦口黏膜恢复的影响

目的观察中药复方制剂冲洗内窥镜鼻窦手术（endoscopic sinus surgery,ESS）后术腔,对黏膜恢复的作用。方法78例（140侧）均为本科行ESS的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者。试验组40例（70侧）术后每天用中药制剂冲洗鼻腔,对照组38例（70侧）不使用。两组分别于ESS术后2～3、8～11、13～15周钳取上颌窦开口后壁的黏膜组织进行观察。结果内镜下试验组在ESS术后2～3、8～11、13～15周,黏稠涕、黏膜水肿肥厚、窦口堵塞、窦内血性分泌物、粘连等项目与对照组比较,侧次差异均有显著性（P〈0．05,P〈0．01）;光镜下试验组鳞状上皮化生、纤维组织增生等指标与对照组比较,侧次差异亦有显著性（P〈0．05）。电镜下试验组炎性细胞浸润、纤维减少排列紊乱、微绒毛和短纤毛等指标与对照组比较,侧次差异有显著性（P〈0．01）。结论中药制剂用于ESS术后冲洗鼻腔,可加快促进术腔黏膜恢复,安全易于操作。     

中药别敏对大鼠鼻黏膜血管通透性的影响

目的探讨中药别敏治疗变应性鼻炎的作用是否与鼻黏膜血管通透性改变有关。方法中药组及模型组大鼠于第1、7天腹腔注射卵蛋白和氢氧化铝凝胶混悬液,使BN大鼠致敏;中药组大鼠第8～17天灌服中药别敏混悬液;第18天进行鼻腔灌流,测定灌流液中的Evens blue的浓度,以观察中药别敏对该模型鼻黏膜血管通透性的影响。结果（1）模型组大鼠灌流液中伊文氏蓝浓度明显高于正常组,两者之间差异具有显著性（P〈0．01）。（2）中药组大鼠灌流液中伊文氏蓝浓度明显低于模型组,两者之间差异具有显著性（P〈0．01）。结论中药别敏具有明显改善致敏BN大鼠鼻黏膜血管通透性作用。表明别敏具有缓解变应性鼻炎临床症状的作用,可能与改善鼻黏膜血管通透性有关。     

慢性鼻炎鼻黏膜中一氧化氮合酶表达与中医证型相关性研究

目的:研究通过比较正常对照组(鼻中隔偏曲患者)和慢性鼻炎中医各证型患者下鼻甲黏膜中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的表达,以探讨NOS表达与慢性鼻炎中医各证型间的相关性。方法:取符合诊断标准的慢性鼻炎患者及鼻中隔偏曲患者的部分下鼻甲,并将慢性鼻炎组患者按照中医辨证分为肺虚邪滞(气虚证)和气滞血瘀(血瘀证)两型,应用免疫组织化学方法,观察内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在正常对照组和慢性鼻炎气虚组、慢性鼻炎血瘀组下鼻甲黏膜中的分布和表达。结果:HE染色显示:慢性鼻炎组表层上皮细胞增厚,基底膜增厚,腺体增生,血管扩张,而正常组无此表现。eNOS免疫组化显示阳性染色为棕黄色,正常鼻黏膜和慢性鼻炎鼻黏膜均有表达,主要集中于表层上皮细胞、腺体上皮细胞胞质中,血管内皮细胞胞浆中也有少量表达;iN0S免疫组化则显示慢性鼻炎表层上皮细胞、腺体上皮细胞、血管内皮细胞胞质,部分炎性细胞呈阳性反应;而正常鼻黏膜iNOS i无此表达。每张切片在高倍镜下随机取5张图片,经过图像分析及SPSS11.5统计显示,慢性鼻炎组和正常对照组eNOS表达无明显差异,慢性鼻炎组iNOS表达高于正常组,慢性鼻炎组中血瘀组iNOS表达高于气虚组。结论:正常人鼻黏膜中存在NOS的表达,eNOS在正常鼻黏膜和慢性鼻炎患者鼻黏膜中均有表达,运用统计方法计算显示三者间无明显差异;慢性鼻炎鼻黏膜中iNOS表达明显高于正常,提示iNOS在慢性鼻炎发病机制中有重要作用,可能与慢性鼻炎的黏膜水肿、增生、腺体分泌有关。慢性鼻炎组中血瘀组iNOS表达高于气虚组,且两者间存在相关性,提示iNOS一定程度上对中医辨证有一定参考意义。     

“化湿通窍液”雾化对慢性鼻-鼻窦炎鼻内镜术后临床疗效及鼻黏膜炎症细胞的影响

目的：探讨“化湿通窍液”雾化吸入对鼻内镜术后患者鼻黏膜转归的影响,并观察术后患者鼻黏膜形态和功能恢复的规律。方法：将经鼻内镜手术治疗的慢性鼻-鼻窦炎（伴有鼻息肉）患者60例随机分为治疗组、对照组各30例,对照组采用生理盐水冲洗鼻腔、术腔;治疗组在对照组治疗的基础上行“化湿通窍液”雾化术腔的方法。观察治疗前后2组患者症状、体征的改变、鼻黏膜纤毛传输速度的变化以及术腔清洁时间、术腔黏膜上皮化时间、炎性细胞数目变化情况。结果：2组在症状、体征、鼻黏膜纤毛传输速度,术腔清洁时间、术腔黏膜上皮化时间、炎性细胞数目等方面相比差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：术后使用中药“化湿通窍液”雾化术腔能更有效地消除鼻黏膜水肿,促进术腔血液循环、分泌物吸收及术腔黏膜再生修复,加快炎症消退,临床疗效明显优于单纯生理盐水冲洗。     

鼻炎喷剂对变应性鼻炎大鼠鼻黏膜黏附分子的影响

目的:观察鼻炎喷剂对变应性鼻炎(AR)模型大鼠鼻黏膜黏附分子的影响,探讨其治疗变应性鼻炎的作用机制。方法:采用卵蛋白喷雾法致敏造成大鼠AR模型,鼻炎喷剂鼻腔给药。用免疫组化法测定鼻黏膜中黏附分子ICAM-1、VCAM-1的表达。结果:模型组黏膜上皮细胞、固有层炎性细胞及血管内皮细胞均大量地表达ICAM-1,而鼻炎喷剂各剂量及立复汀喷雾组均能降低ICAM-1在鼻黏膜中表达。模型组鼻黏膜固有层血管内皮及上皮细胞有较强的VCAM-1阳性着色,鼻炎喷剂各剂量组均有一定降低VCAM-1在鼻黏膜中表达的作用。立复汀喷雾组无明显作用。结论:鼻炎喷剂治疗AR的作用途径之一是通过抑制鼻黏膜的黏附分子,从而影响炎症细胞的聚集和迁移。     

成骨生长肽鼻喷剂的研制简

 目的 研制成骨生长肽(OGP)鼻喷剂并考察其吸收特性。 方法 采用大鼠鼻腔灌流模型, 以成骨生长肽在大鼠鼻腔的下降量为指标, 运用正交试验, 筛选吸收促进剂;优化蛋白酶抑制剂及其剂量, 考察并验证最佳处方及其稳定性。并采用扫描电镜观察经成骨生长肽鼻喷剂灌流4 h后大鼠鼻黏膜纤毛形态的改变, 进行局部安全性评价。 结果 成骨生长肽鼻喷剂的最佳处方为含成骨生长肽0.2 mg·mL^-1、枸橼酸5 mg·mL^-1、羟丙基-β-环糊精10 mg·mL^-1、聚山梨酯-80 30 mg·mL^-1及杆菌肽锌 5 mg·mL^-1的pH3邻苯二甲酸氢钾缓冲溶液;该鼻喷剂对鼻黏膜刺激性较小。 结论 成骨生长肽鼻喷剂在大鼠鼻腔具有良好的吸收、质量稳定。     

升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷大鼠在体鼻循环吸收研究

对升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷大鼠在体鼻黏膜吸收特性,为头痛宁鼻腔喷雾剂的给药方式提供依据。采用大鼠在体鼻腔循环灌流法,以pH为6的缓冲溶液配制的高、中、低浓度的升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷混合溶液作为鼻腔循环液,进行大鼠在体鼻黏膜吸收试验,用HPLC测定各循环液中待测成分的浓度,并考察了不同pH条件下升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷的吸收速率。结果显示,升麻素苷高、中、低浓度的大鼠在体吸收速率常数为(0.588±0.041)×10~(-3),(0.547±0.023)×10~(-3),(0.592±0.063)×10~(-3)min~(-1)。5-O-甲基维斯阿米醇苷高中低浓度的吸收速率常数为(0.438±0.041)×10~(-3),(0.407±0.023)×10~(-3),(0.412±0.063)×10~(-3)min~(-1)。高、中、低组间无显著性差异。两者在pH为6的情况下吸收情况较其他p H条件好。推测头痛宁鼻腔喷雾剂中的主要活性成分可经鼻黏膜吸收,制成鼻腔喷雾剂是可行的,头痛宁鼻腔喷雾剂p H控制在6是科学合理的。