环孢素A、甲氨喋呤、霉酚酚酸酯联合抗胸腺细胞球蛋白预防HLA不全相合移植的移植物抗宿主病

目的 评价环孢素A(CsA) 甲氨喋呤(MTX) 霉酚酸酯(MMF) 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)四联方案预防人类白细胞抗原(HLA)不全相合移植中的移植物抗宿主病(GVHD)的疗效. 方法 10例白血病和2例骨髓增生异常综合征患者分别接受HLA不全相合造血干细胞移植(HSCT).预处理方案应用Flu Bu CTX;HLA1-3个位点不和. 结果 11例患者获得造血重建,急性GVHD(aGVHD)发生率7/11,慢性GVHD(cGVHD)发生率6/10,最长随访时间26个月,死亡率4/12. 结论 CsA MTX MMF ATG可有效预防HLA不全相合移植中的GVHD,不影响造血重建,不增加移植相关死亡率和感染率.     

环孢素A＋甲氨蝶呤＋霉酚酸酯＋抗胸腺细胞球蛋白四联方案预防无关供体造血干细胞移植中的移植物抗宿主病

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of quadruple therapy with cyclosporine (CsA), methotrexate (MTX), mycophenolate mofetil (MMF) and low-dose antithymocyte globulin (ATG) for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis in unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation (URD-HSCT). METHODS: Thirteen patients with leukemia received URD-HSCT, of whom 11 had HLA genotypes and 2 had mismatch for 1 genetic locus. Another 11 leukemia patients all serologically matched underwent related donor (RD)-HSCT. Total body irradiation (TBI) plus cyclophosphamide (CTX) was adopted in 19 cases and modified BuCY conditioning regimen (hydroxyurea, busulfan, Ara-C, Cyclophosphamide ) in the other 5 cases. All the patients received CsA+MTX protocal for GVHD prophylaxis, and in those undergoing URD-HSCT, additional MMF and low-dose ATG were used. RESULTS: The incidence and severity of regimen-related toxicity differed little between unrelated and related transplantation. Acute GVHD (aGVHD) occurred in 46.2% of the patients undergoing URD- HSCT and in 55.6% of those with RD-HSCT, respectively. Four patients had chronic GVHD (cGVHD), in the 7 ones who could be followed up after URD-HSCT; 6 of the 9 patients with RD-HSCT developed cGVHD postoperatively. One patient with URD-HSCT died of hemorrhagic cystitis and another with RD-HSCT died of cytomegalovirus (CMV) pneumonia. The at one-year disease-free survival rate was 87.5% and 90.9% in patients with unrelated and related transplantation respectively. Significant difference was not noted in the positivity rate of CMV antigen between the patients receiving URD-HSCT or RD-HSCT. CONCLUSION: CsA+MTX in combination with MMF and low-dose ATG may decrease the incidence and severity of aGVHD without increasing transplant-related mortality or CMV infection.     

环孢素A+甲氨蝶呤+霉酚酸酯+抗胸腺细胞球蛋白四联方案预防无关供体造血干细胞移植中的移植物抗宿主病

目的评价环孢素A(CsA) 甲氨蝶呤(MTX) 霉酚酸酯(MMF)和低剂量抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预防无关供体造血干细胞移植(URD-HSCT)中移植物抗宿主病(GVHD)的疗效。方法13与11例白血病患者分别接受URD-HSCT和相关供体(RD)-HSCT。移植预处理方案:19例应用全身放疗 环磷酰胺方案、5例应用改良BuCY(羟基脲、马利兰、阿糖胞苷、环磷酰胺)方案;无关移植病人供体与受体之间HLA-A、B、DR基因位点完全相合11例,1个基因位点不合2例。所有相关移植病人供体与受体之间血清学位点均为全相合;预防GVHD方案:所有病人均接受CsA MTX方案,行URD-HSCT病人在CsA MTX方案基础上加用MMF和ATG。结果移植后所有患者均获得造血重建,移植中预处理相关毒性(RRT)发生率和程度在无关与相关移植中二者无差异(P>0.05);急性GVHD(aGVHD)在无关与相关移植病人分别为46.2%和55.6%,在可统计的慢性GVHD(cGVHD)病人中,无关移植是4/7例,相关移植6/9例;无关与相关移植病人中分别有1例死于移植相关并发症,移植后1年估计无病生存率在无关与相关移植分别为87.5%和90.9%;移植后巨细胞病毒(CMV)抗原阳性率在无关与相关移植无差异(P>0.05)。结论CsA MTX MMF ATG四联方案预防URD-HSCT中GVHD能降低aGVHD的发生及其程度,不增加移植后相关死亡率和CMV感染率。     

霉酚酸脂联合环孢素和甲氨蝶呤预防外周血干细胞移植后急性移植物抗宿主病

目的　比较环孢素A(CsA)和短程甲氨蝶呤 (MTX)加或不加用短程霉酚酸脂 (MMF)预防急性移植物抗宿主病 (aGVHD)的效果。方法　人类白细胞抗原 (HLA)相合的异基因外周血造血干细胞移植 (allo PBSCT) 39例 ,常规环磷酰胺和全身照射为主进行预处理。GVHD预防分二组 :CsA +MTX组 2 6例 ,应用小剂量CsA(2mg·kg-1·d-1)和短程MTX(分别在移植后 1、3、6和 11d) ;MMF +CsA+MTX组 13例 ,在CsA和MTX基础上加用短程MMF 2g/d ,移植后口服 1～ 2 8d ,但MTX只在移植后1、3、6d应用。结果　两组患者移植后均顺利重建造血 ,中性粒细胞和血小板恢复时间的差异无显著意义 (P >0 0 5 ) ;MMF +CsA +MTX组aGVHD的发生率为 7 6 % ,未见II度以上aGVHD ,明显低于CsA+MTX组 (46 2 % ,P <0 0 5 ) ,CsA +MTX组II度以上aGVHD为 2 3 0 %。MMF +CsA +MTX组重度粘膜炎发生率 (15 4 % )亦明显低于CsA +MTX组 (30 8% )明显减少。结论　短程MMF联合CsA和短程MTX方案对allo PBSCT后的aGVHD的预防效果明显优于常规CsA和短程MTX ,其对慢性GVHD和移植后复发率的影响有待于进一步随访观察     

环孢素联合霉酚酸酯预防异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病

[目的]探讨环孢素联合霉酚酸酯在异基因造血干细胞移植预防移植物抗宿主病(GVHD)的效果.[方法]回顾性分析了2001年1月至2004年6月进行异基因造血干细胞移植的28例儿童患者GVHD发生,其中14例应用环孢素联合霉酚酸酯为主的方案预防急性GVHD(称为霉酚酸酯预防组),14例未使用霉酚酸酯(称为无霉酚酸酯预防组).[结果]霉酚酸酯预防组中,急性GVHD和慢性GVHD的发生率分别为71.43%(10/14)和14.29%(2/14%);无霉酚酸酯预防组中,急性GVHD和慢性GVHD的发生率为100%和71.43%(10/14).在6例异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)患者中使用霉酚酸酯预防组的cGVHD发生率为16.67%(1/6),明显低于无霉酚酸酯组100%(5/5).[结论]环孢素联合霉酚酸酯在异基因造血干细胞移植预防GVHD显示出一定的优越性,尤其在allo-PBSCT后减少慢性GVHD的发生作用更明显.     

同期同胞人类白细胞抗原全相合与亲缘间单倍体相合外周血造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的对比观察

慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）后的晚期主要并发症,也是严重影响患者生活质量甚至导致患者移植后疾病非复发死亡的主要原因之一。随着同胞全相合、非血缘全相合、亲缘间单倍体相合allo HSCT,尤其是异基因外周血造血干细胞移植（allogeneic peripheral blood stem cell transplantation, allo PBSCT）在临床中的应用,以及非清髓移植后或复发后供者淋巴细胞输注,使得cGVHD的发生率呈上升趋势。 本研究回顾性分析了华北理工大学附属医院自2005年5月至2014年5月期间收治的56例生存期超过1年以上的allo HSCT患者（其中同胞全相合17例,亲缘间单倍体移植21例）, 现将cGVHD发生率及严重程度报道于下。     

造血干细胞移植中HLA-DP不相合对移植物抗宿主病的影响

【目的】探讨HLA DP座位免疫基因与造血干细胞移植 (HSCT)中移植物抗宿主病 (GVHD)发生程度的相关性。【方法】采用PCR SSP HLA DPB1基因分型方法和Thomas分度标准对已知HLA A、B、DR全相同的 12例同胞 (SiblingDonor,SD)、4例无关供者 (Unrelat edDonor,UD)和 1例父亲 (FatherDonor ,FD)捐髓的HSCT进行回顾性的调查。【结果】 12例SD中GVHD 0～Ⅲ°,HLA DPB1不相吻合率约为 4% ( 1/2 4) ,其中DP相同者的受者发生GVHD最强达到Ⅱ°。DP不同者仅为Ⅰ°,4例UD中GVHDⅡ°～Ⅳ°,HLA DPB不吻合率约为 37%( 3/8) ,其中 1例仅有DP不相同和DP相同受者的GVHD均为Ⅱ° ;而DP不相同基础上 ,1例CW 亦不相同为Ⅲ° ,另 1例DR低分辨率相同但高分辨率不相同 ( 0 40 4∶0 40 5 )和DQ不相同则发生Ⅳ°。父亲捐髓的受者GVHD为Ⅰ°,HLA DP为半相合。【结论】 17例造血干细胞移植回顾性分析显示 ,在HLA A、B、DR全相同的条件下 ,SD HLA DP配合与否与GVHD之间无相关性 ,UD HLA DP配合与GVHD显著关联 ;HLA非全相同的亲缘捐髓和无关捐髓的供受者应做HLA DPB1基因配型以准确预测和预防GVHD。     

应用霉酚酸酯治疗异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病

目的 回顾性分析总结霉酚酸酯(MMF)联合环孢素A或普乐可复(CsA/FKS06)治疗异基因造血干细胞移植后急、慢性移植物抗宿主病(GVHD)的安全性和有效性.方法 44例患者中,确诊白血病的38例;骨髓异常增生综合征(MDS)4例,重症再生障碍性贫血(SAA)2例,移植方式包括同胞相合移植23例,亲缘间配型不合移植21例.预处理方案,白血病和MDS患者采用改良马利兰加环磷酰胺(BuCy)预处理方案;SAA患者采用cy加抗胸腺细胞球蛋白(ATG)方案.GVHD预防采用标准的CsA加短程甲氨蝶呤(MTX)联合MMF的预防方案.急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)诊断和分级采用国际公认标准.MMF分别作为一线联合CsA/FKS06及皮质激素(PSE)抗GVHD治疗,以及二线挽救性抗GVHD联合治疗.结果 移植后15例患者诊为aGVHD,29例诊为cGVHD.19例(44.1%)患者应用MMF联作为一线抗GVHD治疗;25例作为二线挽救性治疗.aGVHD总有效率80%,完全有效(CR)33.33%,部分有效(PR)46.66%,其中一线治疗有效率70%,二线治疗有效率100%,有效病例中58.3%的患者实现PSE减量.cGVHD总有效率86.2%,其中CR 41.37%,PR 44.83%,一线治疗有效率100%,二线治疗有效率84.21%,有效病例中70.83%患者实现PSE减量.应用MMF联合方案过程中7例出现副作用,均为可逆性.感染并发症34.09%,仅1例因并发肺部感染和间质性肺炎而死亡.中位随访期22(10～65)个月,36例(81.82%)患者存活.结论 MMF联合CsA/FK506可有效治疗aGVHD和cGVHD,并具有较好的耐受性.     

移植物抗白血病和移植物抗宿主病的可分离性及分离策略

造血干细胞移植 (ＨＳＣＴ)已成为目前治疗白血病及某些实体瘤的有效方法之一 ,但移植相关并发症和移植物抗宿主病 (ＧＶＨＤ)的发生使ＨＳＣＴ应用受到限制。而ＧＶＨＤ的预防措施如Ｔ细胞去除ＴＣＤ)和免疫抑制剂的应用同时也减弱移植物抗白血病 (ＧＶＬ)效应和有效植活。明确ＧＶＬ发生机制及如何将ＧＶＬ与ＧＶＨＤ分离成为当前研究热点。本文对异基因ＨＳＣＴ中ＧＶＬ的发生机制及ＧＶＬ与ＧＶＨＤ的分离策略作一综述。1　ＧＶＬ与ＧＶＨＤ的可分离性　　以往认为ＧＶＬ是ＧＶＨＤ的副效应 ,二者关系密切 ,预防和治疗ＧＶＨＤ的措施不…     

移植物抗宿主病的细胞治疗

异基因造血干细胞移植是目前治疗血液系统恶性疾病的有效方法.以前认为其成功机制在于移植前后的化疗或放疗对肿瘤细胞的杀伤作用.目前一致认为,供体T细胞可以诱导杀死恶性细胞,即移植物抗白血病反应(GVL),是异基因造血干细胞移植成功治疗血液系统恶性疾病的关键所在.但是,供体淋巴细胞在杀死受体恶性细胞的同时,可以识别受体细胞表面的主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原,损害受体正常组织,即移植物抗宿主病(GVHD).GVHD是导致异基因造血干细胞移植患者发病和病死的主要原因,成为阻碍移植成功的关键因素.     

小剂量环孢素A预防移植物抗宿主病初步探讨

[目的]探讨小剂量环孢素A预防HLA相合亲缘造血干细胞移植移植物抗宿主病的效果.[方法]对13例白血病HLA相合亲缘造血干细胞移植采用小剂量环孢素A(1～2 mg.kg-1.d-1))联合短程氨甲喋呤预防移植物抗宿主病.[结果]13例中8例发生急性移植物抗宿主病(62%),Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率分别为54%及8%;可评价的12例中9例发生慢性移植物抗宿主病(75%).13例患者中2例白血病复发(15%),长期无病生存率为69%.[结论]小剂量环孢素A联合短程氨甲喋呤预防移植物抗宿主病,发生轻、中度移植物抗宿主病的危险性可能增加,但白血病复发率减少.     

脐血移植移植物抗宿主病与抗白血病研究进展

脐血含有丰富的造血干祖细胞 ,加之脐血具有来源广泛、采集方便、对供者无损伤等特点使得脐血移植 (ｃｏｒｄｂｌｏｏｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔ,ＣＢＴ)越来越受到各国研究人员的关注。自 1989年全世界首例脐血干细胞移植成功以来[1] ,到 2 0 0 0年各国脐血移植已超过 10 0 0例[2 ] 。干细胞移植后移植物抗宿主病(ＧＶＨＤ)与移植物抗白血病 (ＧＶＬ)是决定移植是否成功和降低移植后复发率、提高无病生存率的关键因素。现就脐血移植后ＧＶＨＤ和ＧＶＬ研究进展做一综述。1　 脐血移植ＧＶＨＤ研究进展1.1　ＧＶＨＤ临床发生率　 2 0 0 1年Ｒｏ…     

移植物抗宿主病的发生及其早期预测分析

目的 为了探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)后移植物抗宿主病(GVHD)及不明原因水肿与GVHD的关系及其临床意义。方法 对29例allo-HSCT的白血病惠者进行了随访观察；将发生急性GVHD(aGVHD)或慢性GVHD(cGVHD)前有无水肿的病例分为水肿组与非水肿组进行对比分析。结果 29例病人均顺利植入，15例中17例次发生GVHD，其中8例aGVHD，7例为Ⅰ、Ⅱ度，1例为肠道Ⅳ度aGVHD；9例(其中2例为aGVHD转变)cGVHD中，5／9例为局限性皮肤或口腔黏膜cGVHD，4／9例为广泛性皮肤cGVHD。17例次GVHD中，4例aGVHD和1例cGVHD患者，发生GVHD前均有不明原因的水肿，其部位为颜面及双下肢，其中4例为轻度一过性水肿，1例为中等度持续性水肿，发生时间为 23～ 150d。水肿与GVHD发生时的间隔时间为7～12d。所有病例随访15个月(3～106个月)，15例GVHD病人中，14例病情控制或稳定，仅1例Ⅳ度aGVHD死亡。结论 水肿与GVHD似乎有关联，特别是aGVHD。allo-PBSCT后不明原因的水肿可能为GVHD预测指征，防治GVHD有积极意义。     

异基因造血干细胞移植后肠道移植物抗宿主病

目的 观察异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)的临床特征、治疗及转归. 方法 15例(6例急性髓系白血病,5例急性淋巴细胞白血病,3例慢性髓系白血病和1例多发性骨髓瘤)患者行allo-HSCT.预处理方案包括:4例氟达拉滨(Flu)+阿糖胞苷(Ara-c)+全身放疗(TBI)+环磷酰胺(CY)、5例TBI+ CY+依托泊苷(VP-16)、2例TBI+ CY、4例白消安(Bu)+CY.以环孢素A、霉酚酸酯、抗淋巴细胞球蛋白加短程甲氨蝶呤预防aGVHD. 结果 15例患者发生肠道aGVHD的中位时间为移植后39(19-143)d,Ⅲ度aGVHD 8例,Ⅳ度aGVHD7例.经治疗,7例患者获得完全缓解,3例部分缓解,5例疗效欠佳,治疗总有效率为66.7％. 结论 肠道aGVHD是allo-HSCT后常见的最严重并发症之一,有效治疗直接关系到疾病的预后.     

异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的诊治

目的：探讨异基因造血干细胞移植后并急性移植物抗宿主病(aGVHD)的特点及有效防治。方法：2例(急性粒细胞白血病、急性粒单细胞白血病各1例)采用改良的马利兰、环磷酰胺方案进行预处理后，输注供者骨髓血或外周血干细胞。1例(慢性粒细胞白血病)予马法兰 阿糖胞苷 环磷酰胺 足叶乙甙方案预处理，回输外周血干细胞。aGVHD的预防均用环胞菌素A、甲氨蝶呤，出现GVHD后加用甲基强的松龙治疗。结果：移植后均获造血重建，发生较为严重的aGVHD2例。结论：联合各种免疫抑制剂，能有效防治GVHD，使患者获得长期造血重建。     

慢性移植物抗宿主病的临床研究进展

慢性移植物抗宿主病（cGVHD)是影响造血干细胞移植预后的主要后期并 发症之一，随着外周血造血干细胞移植及供体淋巴细胞输注等治疗技术的广泛应用，cGVHD已日益成为影响移植后期生存的主要因素之一。传统的免疫抑制治疗疗效差、并发症多，已不能满足临床的需要。近年来，随着包括霉酚酸酯、雷帕霉素（rapamycina)、infliximab等在内的大量新型免疫抑制剂及其不组合的应用，以及体外光照免疫疗法等新疗法的开展，cGVHD的临床治疗取得了令人鼓舞的进展，为最终治愈该并发症带来了希望。     

移植物抗宿主病的防治对策

造血干细胞移植 (ＨＳＣＴ) ,包括骨髓移植的主要合并症仍是排斥、移植物抗宿主病 (ＧＶＨＤ)与感染。这三者中尤以后二者最为突出。因为感染常在ＧＶＨＤ和治疗ＧＶＨＤ所继发的免疫功能低下的基础上发生 ,因此ＧＶＨＤ实际上是ＨＳＣＴ最主要的合并症 ,亦是影响移植成败的关键问题。近年来 ,非血缘关系的移植在国内外日益普及 ,单倍型相同或ＨＬＡ位点不相合的ＨＳＣＴ亦逐步增加。这些ＨＳＣＴ与更高组织相容性白细胞抗原相合的有血缘关系的ＨＳＣＴ相比 ,重症急性ＧＶＨＤ的发病率更高。因此 ,ＧＶＨＤ的防治问题显得日益重要。首先 ,理…     

异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病与肺损伤的关系

目的 分析研究异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(Agvhd)患者CT影像学特征和Agvhd诱导肺损伤的发病机制.方法 对47例Ⅱ～Ⅳ度Agvhd患者进行胸部CT检查及Agvhd发生时血清干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)测定,4例抗Agvhd治疗后肺损伤疗效不佳患者进行肺组织活检,生存期＞6个月的患者定期肺功能和CT检查.结果 47例患者在Agvhd后3 d内CT显示20例异常,其中17例疑诊为Agvhd诱导肺损伤(5例弥漫性间质渗出、7例弥漫性间质和肺泡渗出、5例弥漫性间质和部分小叶肺泡渗出);此外,9例患者有双侧胸腔和心包积液,4例伴心肌肥厚.血清IFN-γ和TNF-a水平在有肺损伤和无肺损伤患者分别为:(6.9±1.8)μg/L、(400±102)μg/L和(6.3±1.2)μg/L、(428±83)μg/,L,两者比较差异无统计学意义(均P＞0.05).肺组织病理显示组织结构破坏、上皮细胞损伤、间质纤维化和以T细胞或巨噬细胞为主的浸润.Agvhd治疗与肺损伤治疗有效率呈正相关(r=0.771,P=0.01).结论 肺是Agvhd作用的靶器官之一,T细胞、巨噬细胞和IFN-Γtnf-α与Agvhd造成肺损伤有关,Agvhd肺损伤可迁延为晚期非感染性肺损伤.     

HLA配型不合情况下造血干细胞移植的新方法

目的:采用新方法进行非体外去除T细胞的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)配型不合造血干细胞移植.方法:58例血液恶性肿瘤患者,33例为高危或难治复发白血病,接受了至少一个HLA位点不合的家庭供者造血干细胞移植.移植物为经粒细胞集落刺激因子(granulocyte clony-stimulating factor, G-CSF)动员的骨髓以及外周血造血干细胞,而无需体外去除T细胞.移植物抗宿主病(graft-versus-host-disease, GVHD)预防采用环孢菌素A 霉酚酸酯 短程甲氨喋呤方案.结果:所有患者均获得持久、完全供者植入.58例患者中发生Ⅱ度及以上急性GVHD 22例(37.9%),其中Ⅲ度和Ⅳ度急性GVHD分别为2例和1例,其严重程度与HLA不合程度无相关;42例可评估患者中,慢性GVHD为26例(61.9%),广泛型和局限型分别为11例和15例.复发9例,除1例外均为复发、难治白血病患者.死亡14例,其中7例死于疾病复发,另7例死于移植相关合并症,其中严重感染和间质性肺炎各2例,巨细胞病毒性脑炎、病毒型肝炎和急性GVHD死亡各1例.中位随访10月(2～37.5月),58例患者中42例无病存活(disease-free survival, DFS),高危患者2年DFS明显低于标危患者,分别为63.2%和77.6%(P= 0.04).DFS与供受者间HLA配型不合程度、急性GVHD严重程度及回输干细胞数量无关.结论:(1)无需体外去除T细胞的新方法可克服HLA屏障、安全有效地用于HLA不合的移植;(2)G-CSF动员的外周血干细胞可安全用于HLA不合的造血干细胞移植.