B7-H1与肿瘤相关巨噬细胞的相互作用及其意义

恶性肿瘤的免疫逃逸以及肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞上程序性细胞死亡1(PD-1)受体的高表达可能是导致免疫监视失效的原因。负性协同刺激分子B7-H1是PD-1的配体,在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。B7-H1在食管癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中高表达,其表达与临床病理状况和预后相关,B7-H1蛋白表达越高,T分期越高,预后越差,说明B7-H1可以作为恶性肿瘤预后的一种标志。现就B7-H1的结构、表达、生物学功能及其与肿瘤相关巨噬细胞的关系予以综述。     

小鼠膜型B7-H1分子激活同种异体Tr1细胞介导免疫抑制

目的:观察小鼠膜型B7-H1分子对同种异体CD4+T细胞分化和功能的影响,探讨B7-H1诱导免疫抑制的作用机制。方法:用经稳定转染而高表达膜型B7-H1分子的小鼠1B4.B6细胞刺激同种异体小鼠初始CD4+T细胞,检测被激活的CD4+T细胞的细胞因子分泌格局、免疫功能及Foxp3的表达。结果:与转染空载体的对照细胞相比,高表达B7-H1的1B4.B6细胞刺激同种异体CD4+T细胞产生高水平白细胞介素10(interleukin 10,IL-10)和干扰素γ(interferonγ,IFN-γ)、极低水平IL-4和IL-2。活化的CD4+T细胞具有免疫抑制活性,不表达Foxp3。结论:稳定转染B7-H1的1B4.B6细胞可通过其表面高表达的B7-H1分子诱导同种异体Ⅰ型调节性T细胞(type 1 regulatory T cells,Tr1)的分化。     

免疫检查点B7-H3表位疫苗的设计及其抗肿瘤活性

B7-H3是在多种肿瘤表面过表达的免疫检查点分子,是肿瘤免疫治疗的理想靶点。利用本实验室前期设计的硝基化T细胞表位为基础,构建了可靶向免疫检查点B7-H3的表位疫苗。该疫苗能在CT26结肠癌模型中显著抑制肿瘤生长,且与PD-L1蛋白疫苗有明显的协同作用。B7-H3疫苗可以增加脾脏T淋巴细胞中CD4⁺ T细胞的比例和肿瘤浸润T淋巴细胞中CD8⁺ T细胞的比例,同时减少肿瘤浸润CD4⁺ T淋巴细胞中抑制性Treg细胞的比例,有效改善肿瘤免疫抑制微环境。研究结果提示,B7-H3表位疫苗可以作为有效的肿瘤疫苗候选分子。     

B7-H4与肿瘤发生、发展关系的研究进展

B7-H4作为B7家族的一员,是一种负性协同共刺激分子,在多种肿瘤细胞、专职抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞上异常高表达,并通过抑制T细胞介导的免疫应答反应参与肿瘤的免疫逃逸。近年来通过对B7-H4作用机制的研究证实,B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及抗凋亡能力,从而促进肿瘤的进展,这些特性使B7-H4有望成为新型分子标志物和分子靶向治疗的靶点,在肿瘤转化医学研究中具有重要意义。但其具体机制尚未完全阐明,还有待进一步研究。     

TGF-β在肿瘤免疫微环境中的作用及研究进展

肿瘤免疫微环境被视为肿瘤"第七大标记性特征",肿瘤免疫逃逸与肿瘤发生和转移密切相关。作为肿瘤免疫逃逸的主要调控因子,TGF-β可抑制多种免疫细胞在肿瘤组织中增殖分化,表现为诱导肿瘤相关巨噬细胞和TAN极化,阻断树突状细胞的成熟,促进调节性T细胞的产生,还可以募集髓系抑制性细胞,加强TGF-β信号在肿瘤微环境中的促癌作用。因此抑制TGF-β的功能,重建抗肿瘤免疫环境将成为治疗肿瘤的一个重要策略。本文对TGF-β在肿瘤免疫微环境中的相关作用及研究进展进行综述。     

乳腺癌B7-H4的表达与FOXP3+Treg细胞浸润及淋巴结转移的相关性研究

目的：研究B7同源体4（B7 homolog 4,B7-H4）在人乳腺癌组织的表达及其与肿瘤内FOXP3+调节性T细胞（Treg）浸润数量和淋巴结转移的相关性。方法：应用SP免疫组织化学法检测B7-H4蛋白在16例正常乳腺组织和79例乳腺癌组织的表达;间接免疫荧光双标染色法观察64例浸润性乳腺癌组织中CD3+ T细胞和FOXP3+ Treg的浸润情况;统计学分析B7-H4的表达与癌间质浸润的FOXP3+ Treg数量和淋巴结转移的相关性。结果：B7-H4在正常乳腺组织、导管内癌和浸润性乳腺癌的阳性表达率分别为6.3%、40.0%和78.1%,其在浸润性乳腺癌中的表达明显高于正常乳腺组织和导管内癌组（P=0.000,P=0.009）,但在正常乳腺组织和导管内癌间未见明显差异（P=0.037）;B7-H4的表达与乳腺癌间质浸润的FOXP3+ Treg数量正相关（P=0.368,P=0.003）,而与浸润的CD3+ T细胞数量负相关（rs=-0.316,P=0.011）;但B7-H4的表达与乳腺癌的淋巴结转移无关（P >0.05）。结论：B7-H4在乳腺癌异常高表达且与肿瘤局部免疫抑制有关,但与淋巴结转移无明显相关性。     

结直肠癌组织中B7-H1和B7-H4表达与Foxp3+调节性T细胞浸润的关联性

目的：探讨B7-H1和B7-H4在结直肠癌（CRC）组织中的表达及其与肿瘤中Foxp3⁺调节性T细胞（Treg）浸润的关系,为判定CRC的生物学行为及预后提供依据。方法：免疫组织化学法检测56例CRC患者肿瘤标本及癌旁正常组织样本中B7-H1、B7-H4蛋白的表达和Treg的浸润情况,并与CRC患者的临床病理特征进行关联性分析。结果：CRC患者CRC组织中B7-H1阳性表达率高于癌旁正常组织（χ²=72.34,P<0.01）。不同浸润深度的CRC组织中B7-H1表达频数比较差异有统计学意义（P<0.01）;淋巴结转移阳性者CRC组织中B7-H1高表达频数高于淋巴结转移阴性者（P<0.01）;Duke's分期C+D者CRC组织中B7-H1高表达频数高于Duke's分期A+B者（P<0.01）。CRC组织中B7-H4阳性表达率高于癌旁正常组织（χ²=78.92,P<0.01）。不同浸润深度的CRC组织中B7-H4高表达频数比较差异有统计学意义（P<0.05）,淋巴结转移阳性者CRC组织中B7-H4高表达频数高于淋巴结转移阴性者（P<0.05）;肿瘤组织中Treg阳性细胞数明显高于癌旁正常组织（P<0.01）;分化程度不同CRC组织中Treg阳性细胞数比较差异有统计学意义（P<0.01）;淋巴结转移阳性者CRC组织中Treg阳性细胞数高于淋巴结转移阴性者（P<0.01）。Treg浸润与B7-H1的表达有相关性（P<0.01,Cramer's=0.463）,Treg浸润与B7-H4的表达有相关性（P<0.05,Cramer's=0.320）。结论：B7-H1和B7-H4在CRC组织中呈异常高表达,并与肿瘤中Treg浸润增加有关,可作为评估CRC预后的指标。     

胃癌组织中B7-H4的表达及其与临床病理特征的相关性分析

目的:探讨胃癌组织中B7-H4的表达及其与临床病理特征的相关性。方法:选取80例临床病理确诊的胃癌患者为研究对象,收集患者胃癌组织及癌旁正常组织,应用免疫组织化学染色法检测样本组织中B7-H4的表达,分析其与临床病理特征的关系。结果:B7-H4在胃癌组织中呈弥漫性分布,主要表达于肿瘤细胞的胞浆和(或)胞膜中,而B7-H4在癌旁正常组织中不表达或呈弱阳性表达;B7-H4在胃癌组织中的阳性表达率为81.25%,明显高于癌旁正常组织的28.75%,差异有统计学意义(P<0.05);B7-H4的阳性表达与肿瘤分化程度、临床分期、浸润程度及淋巴结转移密切相关,肿瘤分化程度越低,临床分期越高,有深层浸润和淋巴结转移的胃癌组织中B7-H4的阳性表达率越高。结论:B7-H4在胃癌组织中呈高表达,其与胃癌的临床病理特征存在相关性,探究B7-H4在胃癌肿瘤微环境中的阳性表达,对预测胃癌的发生、发展及免疫治疗具有重要意义。     

食管鳞状细胞癌组织中B7-H1蛋白和mRNA的表达

目的:探讨食管鳞状细胞癌组织中B7-H1蛋白和mRNA的表达及其与肿瘤转移的关系.方法:应用免疫组织化学技术和RT-PCR技术检测54例食管鳞状细胞癌组织以及8例癌旁正常食管黏膜组织中B7-H1蛋白和mRNA的表达,分析B7-H1的表达与食管鳞状细胞癌患者临床病理特征的关系.结果:食管鳞状细胞癌组织中B7-H1蛋白和mRNA的阳性表达率分别为48.2%和31.5%,而癌旁正常食管黏膜组织中无B7-H1蛋白和mRNA的表达.B7-H1蛋白和mRNA的阳性表达率与食管鳞状细胞癌的浸润深度、淋巴结转移、远处转移及pTNM分期有关(P<0.05).结论:检测食管鳞状细胞癌组织中B7-H1的表达对判断其浸润、转移及病情进展有一定的价值.     

肿瘤相关免疫抑制性细胞的研究进展

肿瘤相关调节性T细胞、髓系来源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞、调节性树突状细胞等免疫抑制细胞在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应。这些细胞在肿瘤源性因子等因素的影响下分化成熟、产生效应,并可迁移至其他部位,参与肿瘤的转移。在肿瘤免疫中,对这些肿瘤相关免疫抑制细胞的研究能够为发展新的抗肿瘤免疫治疗提供依据。     

Costimulatory molecule B7-H1 on the immune escape of bladder cancer and its clinical significance

B7-H1, a recently described member of the B7 family of costimulatory molecules, is thought to be involved in tumor immune escape by inducing T-cell apoptosis. In order to investigate the relationship between B7-H1 and immune escape of bladder cancer, B7-H1 expression in 50 cases of bladder cancer was detected by using immunohistochemical method. Survival curves were con- structed using the Kaplan-Meier method and independent prognostic factors were evaluated using the Cox regression model. Our results showed that the positive rate of B7-H1 immunostaining in normal bladder tissue and bladder cancer was 0 and 72% respectively. The expression of B7-H1 was strongly associated with the pathological grade, clinical stage and recurrence （P〈0.05）. The survival rate was significantly lower in patients with B7-H1 positive group than in those with B7-H1 negative group and multi-variable analysis revealed that B7-H1 could be regarded as an independent factor in evaluating the prognosis of bladder cancer. It is concluded that the expression of B7-H1 is strongly associated with neoplastic progression and prognosis of bladder cancer. The manipulation of B7-H1 may become a beneficial target for immunotherapy in human bladder cancer.     

协同刺激分子B7-H4在恶性肿瘤中的表达意义

协同刺激分子B7-H4是B7家族中的一个新成员,它能通过抑制T细胞的增殖、细胞因子的产生和细胞周期负性调控T细胞的免疫应答,同时大量表达B7-H4可以促进上皮细胞的恶性转化,保护表皮细胞免于失巢凋亡,在肿瘤的发生、进展和转归中发挥重要作用。研究B7-H4在恶性肿瘤中的表达及意义对于临床诊断具有重要作用,也为新的分子靶点治疗恶性肿瘤提供新的策略。     

T1期肾透明细胞癌组织中B7-H4的表达与预后的关系

目的:研究B7-H4在T1期肾癌组织中的表达及其评估预后的价值?方法:检测并统计102例肾癌标本中B7-H4的表达率?肾癌患者临床特征及术后复发率等?结果:B7-H4表达阳性及阴性组在临床及病理特征方面无统计学差异;无瘤生存率和转移率方面阳性组明显高于阴性组,具有统计学差异;多变量分析中,肾癌术后复发方面,肿瘤大小?临床分期及B7-H4阳性表达具有显著相关性(P < 0.05)?结论:B7-H4的表达与肾透明细胞癌的发生发展及免疫逃避密切相关,在评估肾癌患者预后方面具有一定价值?     

SIRT7在胰腺癌中的表达及其与免疫浸润水平相关性分析

目的 探索沉默信息调节因子2同源蛋白7(silent information regulator 2 homolog protein 7,SIRT7)在胰腺癌中的表达及其与肿瘤免疫浸润水平的相关性。方法 收集Oncomine数据库和GEPIA数据库中SIRT7 mRNA在胰腺癌中的表达情况。收集27例临床组织标本进行免疫组织化学染色,检测SIRT7蛋白水平表达情况。分析SIRT7与胰腺癌免疫浸润水平的关系。利用cBioPortal平台中胰腺癌样本的RNA测序数据,分析SIRT7基因突变情况。利用STRING数据库预测胰腺癌中与SIRT7相互作用的蛋白并进行基因富集分析。结果 Oncomine、GEPIA数据库分析及临床组织标本免疫组织化学结果均显示在胰腺癌组织中SIRT7的转录与蛋白表达水平高于癌旁组织。SIRT7表达水平与胰腺癌肿瘤浸润的效应记忆CD8⁺T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞等表达呈负相关,与辅助性T细胞17呈正相关。cBioPortal平台检索到的749例胰腺癌样本中13例发生SIRT7基因变异,总变异率为1.73%。组蛋白脱乙酰酶1/2...     

大鼠共刺激分子B7 cDNA的克隆和骨肉瘤细胞转染

目的：为了研究共测激分子B7增强针对大鼠骨肉瘤的特异性细胞免疫反应，首先需获得大鼠B7分子的cDNA克隆，方法：应用反转录PCR的方法，从大鼠脾细胞mRNA中扩增特异性片段，结果：经测序表明，所获得的cDNA克隆与已经发表的B7－1和B7－2的c-DNA序列完全一致，并将其表达载体转染UMR－106细胞系，结论：成功获得大鼠B7共刺激分子的cDNA克隆，其转染的UMR－106大鼠骨肉瘤细胞可用于免疫诱导研究。     

生物信息学分析MGP基因在卵巢癌中的表达情况及其与肿瘤免疫浸润和患者预后的关系

 目的 应用生物信息学方法探讨羧基谷氨酸蛋白（matrix gamma linolenic acid protein,MGP）基因在卵巢癌组织中的表达情况,并分析MGP与肿瘤免疫浸润及患者预后的关系。方法 通过The Cancer Genome Atlas（TCGA）和Genotype-Tissue Expression（GTEx）数据库比较MGP mRNA在卵巢癌患者与正常卵巢组织中的表达差异。通过Gene Set Enrichment Analysis（GSEA）方法分析MGP是否参与调控信号通路。使用Tumor IMmune Estimation Resource（TIMER）网站分析卵巢癌患者中MGP基因表达情况与肿瘤微环境免疫细胞浸润的关系,并进一步验证其与卵巢癌患者预后的关系。结果 与正常卵巢组织相比,MGP mRNA在卵巢癌组织中低表达;MGP高表达的卵巢癌组织样本显著富集在自然杀伤细胞介导细胞毒性、CCR5、NKT、IL-17、TH1/TH2等相关信号通路上。在卵巢癌组织中,MGP表达水平与CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞浸润水平呈显著正相关。Kaplan-Meier和log-rank检验结果显示,CD4+ T细胞、巨噬细胞浸润水平和MGP表达水平与患者预后密切相关（P < 0.05）。COX回归模型分析显示,患者年龄、巨噬细胞、中性粒细胞浸润水平、MGP表达水平与患者预后呈正相关,而CD8、CD4 T细胞浸润水平与患者预后呈负相关（P < 0.05）。结论 在卵巢癌组织中,MGP高表达与患者预后差密切相关,MGP高表达与CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞浸润水平呈显著正相关。