Fas/FasL与肿瘤局部及全身性免疫抑制

Ｆａｓ（ＣＤ９５）及其配体（ＦａｓＬ）属ＴＮＦ和ＮＧＦ受体家族,Ｆａｓ在多种质细胞表面均有表达。Ｆａｓ与ＦａｓＬ结合可引起多种细胞产生凋亡。近年来研究发现ＦａｓＬ在多种种瘤细胞的表面和细胞质中表达,同时已证实肿瘤周围激活的淋巴细胞表面有Ｆａｓ的表达,而这些淋巴细胞的凋亡异常增加,因此推测表达ＦｓａＬ的肿瘤细胞能诱发淋巴细胞的异常凋亡或抑制其功能,肿瘤细胞表面表达的ＦａｓＬ可能在局部免疫抑制中起着重     

Fas/FasL在肿瘤免疫逃避中作用的研究进展

Ｆａｓ/ＦａｓＬ属于肿瘤坏死因子 /神经生长因子 (ＴＮＦ/ＮＧＦ )受体家族 ,ＦａｓＬ与Ｆａｓ的交联及信号传导 ,有诱发细胞凋亡、维持机体自身稳定和保持内环境平衡等重要作用。近年研究表明多种肿瘤细胞Ｆａｓ表达水平下调或缺失 ,借以逃避宿主免疫细胞诱导的凋亡 ;而ＦａｓＬ表达水平往往升高 ,促使瘤细胞杀死与之接触的免疫活性细胞 ,两者协同通过营造局部免疫豁免 (ｉｍ ｍｕｎｅｐｒｉｖｉｌｅｇｅ)来逃脱机体的免疫监视。本文主要就Ｆａｓ系统在肿瘤免疫逃避中作用的研究进展作一综述。1　Ｆａｓ/ＦａｓＬ的分子生物学特点1989年 ,…     

FasL在激活骨髓细胞的表达研究

目的 探讨ＦａｓＬ在ＡＢＭ杀伤肿瘤细胞效应中的作用。方法 应用抗ＣＤ３单克隆抗体体外激活骨髓细胞,采用免疫荧光标记、流式细胞仪检测、观察了不同条件下ＡＢＭ细胞表达ＦａｓＬ的表达。结论ＡＢＭ 杀伤肿瘤细胞的机制与Ｆａｓ／ＦａｓＬ介导的肿瘤细胞凋亡有关。     

Fas系统与肿瘤免疫逃逸

虽然机体有一系列的免疫监视机制，但肿瘤仍能发生并持续发展，原因是肿瘤细胞存在多种免疫逃逸机制。近年研究显示，与凋亡相关的Ｆａｓ／ＦａｓＬ系统在肿瘤免疫逃逸中有重要作用，研究人员证实在许多肿瘤组织内均有高水平的ＦａｓＬ的表达，而表达Ｆａｓ的淋巴细胞浸润肿瘤组织中不仅未能杀伤肿瘤细胞，反被诱导凋亡，这一发现，不仅为认识肿瘤免疫逃逸提供了新途径，而且能部分解释肿瘤病人伴随的免疫功能低下。     

ＲｈｏＡ小干扰ＲＮＡ抑制乳腺癌细胞株ＭＣＦ-７及其裸鼠皮下移植瘤的实验研究

目的　观察ＲｈｏＡ小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲｈｏＡ）对乳腺癌细胞株ＭＣＦ-７增殖、迁移、周期和凋亡的影响以及对裸鼠移植瘤生长的影响。方法　ｓｉＲｈｏＡＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００介导下转染乳腺癌细胞ＭＣＦ-７,转染４８ｈ后,采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ技术检测ＲｈｏＡ蛋白的表达,ＭＴＴ实验检测ｓｉＲｈｏＡ转染细胞的增殖变化,损伤刮擦实验检测ｓｉＲｈｏＡ转染细胞的迁移能力,流式细胞仪检测ｓｉＲｈｏＡ转染细胞的周期和凋亡,裸鼠移植瘤实验检测ｓｉＲｈｏＡ对肿瘤生长的影响。结果　成功转染ｓｉＲｈｏＡ的肿瘤细胞,Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ显示ＲｈｏＡ蛋白表达在ＭＣＦ-７细胞中明显下降;ｓｉＲｈｏＡ对ＭＣＦ-７细胞的增殖、迁移均有显著的抑制作用并能促进肿瘤细胞凋亡及细胞周期中Ｓ期细胞减少,Ｇ１／Ｇ０期细胞增加;裸鼠移植瘤内重复注射ｓｉＲｈｏＡ后肿瘤生长明显减缓。结论　ｓｉＲｈｏＡ能够明显抑制ＲｈｏＡ基因在乳腺癌细胞ＭＣＦ-７中的表达,部分逆转ＭＣＦ-７的恶性生物学行为并抑制裸鼠移植瘤的生长。     

脂肪酸合成酶在肿瘤细胞中的作用

脂肪酸合成酶( fatty acid synthase,FASN)是重要的生物合成酶,是肿瘤脂质生成的一种关键酶,在催化脂肪酸合成的过程中发挥重要作用。FASN在许多肿瘤细胞中过表达而在相应的正常细胞中却不表达。有证据表明FASN是一个代谢性癌基因,在癌细胞中高表达,在肿瘤生长和存活中有重要的作用。最初发现的肿瘤细胞特殊代谢表型称Warburg效应。异常脂肪酸代谢与肿瘤生长、存活及侵袭相关,表明异常脂肪酸代谢为肿瘤生长提供了至关重要的物质和能量来源。FASN的过度表达与肿瘤的发生、演变、侵袭和预后有关。在多种肿瘤中观察到脂肪酸代谢途径中FASN的表达和活性提高,并且与不良预后密切相关,通过下调这些代谢酶的表达或利用特异性抑制剂抑制代谢酶活性,可抑制肿瘤的生长。研究发现,利用FASN抑制剂可明显抑制肿瘤的复发和转移。通过抑制FASN的酶活性而导致肿瘤细胞脂类饥饿,从而有效地抑制癌细胞增殖,促使其脱离恶性分裂周期并走向凋亡。正确认识FASN在肿瘤细胞中的表达调节,研究新的FASN抑制剂,可为肿瘤治疗提供新的方案。本文就脂肪酸合成酶及脂肪酸合成酶抑制剂在肿瘤细胞中的作用作一综述。     

SREBP-1 及其抑制剂调节肿瘤代谢的研究进展

脂类作为三大营养物质之一,参与能量的供应和储存、细胞的构建和作为活性分子参与细胞生命活动。脂类代 谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一,主要表现为脂肪酸从头合成及氧化代谢活跃,这些改变与肿瘤信号通路增强,相关代 谢酶改变等密切相关。目前,脂代谢通路中相关酶及转录因子成为肿瘤治疗的潜在药物靶点。SREBP-1 是细胞内调控脂类 代谢的关键转录因子,主要调控胆固醇和脂肪酸合成中关键酶基因的表达,调节脂质新生。SREBP-1 及其调控的脂肪酸合 成途径通常在正常组织和细胞中的表达和活性较低,在肿瘤细胞中,SREBP-1 被激活,其下游基因的表达也升高,在加快 胞内脂肪酸和胆固醇合成的同时,还通过细胞内各信号通路影响肿瘤细胞脂代谢、糖代谢以及氨基酸代谢,为维持肿瘤细 胞的增殖和转移提供额外的能源和物质。运用遗传和药理手段抑制肿瘤细胞中SREBP-1 的表达和活化,可显著抑制体内 和体外多种肿瘤细胞的增殖和迁移。因此,SREBP-1 将是一个有潜力的针对肿瘤细胞脂代谢的肿瘤治疗靶标。本文综述了 SREBP-1 在肿瘤中的异常表达对肿瘤信号通路和物质代谢的影响以及 SREBP-1 抑制剂在肿瘤中的研究进展。     

单克隆抗体PD4诱导人胃癌细胞系MGC-803的凋亡

目的凋亡（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）是一种区别于坏死的细胞生理性死亡方式。肿瘤发生与凋亡的异常有十分密切的关系。单克隆抗体ＰＤ４能识别胃癌细胞表面的分子量为４００００的分子（Ｐ４０）。本研究是为了观察单抗ＰＤ４是否具有诱导胃癌细胞凋亡的作用。方法我们应用流式细胞术和末端脱氧核苷酸标记及ＤＮＡ电泳法观察单抗ＰＤ４对胃癌细胞ＭＧＣ－８０３增殖周期的影响以及对细胞杀伤作用的方式,并检测了ＭＧＣ－８０３细胞表面Ｆａｓ抗原的表达情况。结果ＰＤ４有阻滞细胞周期、通过诱发凋亡而抑制肿瘤细胞生长的作用,且ＭＧＣ－８０３细胞Ｆａｓ抗原表达为阴性。结论Ｐ４０是一个与细胞凋亡或增殖有关、且不同于Ｆａｓ的肿瘤相关抗原,他的分子克隆有助于抗体诱导细胞凋亡机制的阐明。     

72例膀胱移行细胞癌中Fas和FaslL的表达

目的：探讨细胞凋亡基因Ｆａｓ和ＦａｓＬ在膀胱癌保作用及与肿瘤生物学行为和预后之间关系。方法：应用免疫组化方法检测１６例正常膀胱粘膜和７２例膀胱移行细胞癌标本中Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达。结果：膀胱癌中Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达均显著低于正常膀胱粘 中表达；Ｆａｓ表达与肿瘤分级、分期和复发之间均密切相关，但ＦａｓＬ表达与三者之间均无相关性。结论：Ｆａｓ和ＦａｓＬ系统异常可能是膀胱癌发生发展过程中免疫逃避的重要因     

蛋白质组学研究的主要策略及其在肿瘤研究中的应用

恶性肿瘤无限增殖的主要原因是细胞凋亡调控障碍。Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是新近发现的凋亡抑制蛋白家族 (ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎ ,ＩＡＰ)成员[1] ,特异性表达人类多种常见肿瘤中 ,而不存在于正常成人组织 ,能抑制ｃａｓｐａｓｅ活性而发挥抗凋亡作用[2 ] 。有研究表明[3 4 ] ,应用反义策略阻断ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 ,诱导凋亡的发生 ,已成为肿瘤治疗的新亮点。本文构建了ｓｕｒｖｉｖｉｎ反义ＲＮＡ真核表达载体 ,为降低肿瘤细胞ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达 ,进一步研究肿瘤细胞…     

bcl-2硫代反义寡核苷酸提高肺癌细胞对Fas介导细胞毒作用的敏感性

Ｆａｓ系统介导的细胞凋亡是细胞免疫反应所致细胞毒作用的重要途径。有研究证明 ,即使小细胞肺癌细胞存在Ｆａｓ蛋白的表达 ,而且肿瘤侵袭淋巴细胞中有相应的ＦａｓＬ ,也不会诱导癌细胞发生大量凋亡[1 ] 。这可能与肺癌细胞中ｂｃｌ 2基因高表达有关 ,但目前研究尚少。我们用ｂｃｌ 2硫代反义寡核苷酸抑制小细胞肺癌细胞系的ｂｃｌ 2基因表达 ,观察激活型Ｆａｓ抗体对其凋亡的诱导作用 ,以探讨ｂｃｌ 2反义寡核苷酸用于肺癌治疗的价值。一、材料与方法1 小细胞肺癌细胞系∶细胞株ＮＣＩ Ｈ6 9,同时表达ｂｃｌ 2蛋白和Ｆａｓ蛋白。2 硫代…     

逆转录病毒载体介导的反义白介素1β转换酶（ICE）部分？…

激活了细胞在机体清除肿瘤细胞起主要作用。然后激活Ｔ细胞在杀灭肿瘤细胞的同时也伴有自身凋亡，在肿瘤治疗中难以达到足够数量激活的Ｔ细胞来杀灭肿瘤细胞，因此，阻断激活Ｔ细胞凋亡，增加激活Ｔ细胞数量，有望提高肿瘤免疫治疗的疗效。本研究应用ＣＤ３诱导Ｊｕｒｋａｔ细胞系凋亡作为激活Ｔ细胞凋亡模型。应用逆转录病毒载体将反义ＩＣＥ转染Ｊｕｒｋａｔ，观察反义ＩＣＥ对ＣＤ３及抗Ｆａｓ单抗诱发Ｊｕｒｋａｔ细胞的凋亡影响     

急性白血病化疗前后Fas抗原和凋亡率测定及其意义

凋亡调控与造血系统肿瘤的关系是目前研究的热点,Ｆａｓ抗原在白血病及淋巴瘤均有表达,Ｆａｓ抗原可介导细胞凋亡;化疗引起白血病细胞凋亡增高。本文测定急性白血病Ｆａｓ抗原表达率与凋亡率在化疗前后的变化,了解Ｆａｓ抗原与凋亡率的关系。１　材料与方法１．１病例 收集本院血液科初发急性白血病患者４６例,急性淋巴细胞白血病（急淋）２１例,急性粒细胞白血病（急粒）２５例,其中男性３２例,女性１４例,所有患者均经血象和骨髓象确诊,骨髓中白血病细胞占５０％～８９％,设１２例献血员做对照。１．２试剂 抗Ｆａｓ单抗购自法…     

Fas系统与肿瘤免疫逃逸的研究进展

Fas，又名ＣＤ９５或ＡＰＯ１，是细胞凋亡信号受体，通过与ＦasL结合诱导细胞凋亡。肿瘤细胞既可通过表达FasL的Ｔ细胞凋亡而逃逸免疫监视；又可通过cFLIP调控ＤＩＳＣ水平，上调凋亡抑制基因及诱导Ｆas基因突变等抑制Ｆas介导的细胞凋亡。基于上述机制，可从免疫细胞层面和肿瘤细胞层面两方面调节肿瘤免疫治疗。免疫细胞抗肿瘤凋亡作用可采用激动性抗体阻断其Fas表达、FasL基因或Fas反义寡核苷酸或抗凋亡基因的转入、利用细胞因子保护作用及Caspase蛋白酶抑制剂阻断其凋亡。在肿瘤细胞方面，应用抗Fas抗体、FasL反义寡核苷酸、Fas或Ｂax基因转入肿瘤细胞及某些化疗药物与细胞因子等作用，增加肿瘤细胞Fas敏感性，使之容易被免疫细胞诱导凋亡。     

Fas／FasL系统在肿瘤细胞耐药中的作用

目的：探讨凋亡基因Ｆａｓ／ＦａｓＬ对肿瘤细胞耐药性的影响。方法：多发性骨髓瘤敏感株ＲＰＭＩ８２２６和耐药株和ＲＰＭＩ８２２６／Ｄｏｘ４０分别和Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、ＣＨ－１１作用，在不同时间和浓度下观察二株细胞的Ｆａｓ／ＦａｓＬ的表达和死亡情况。结果：Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ能上调Ｆａｓ／ＦａｓＬ在敏感株肿瘤细胞表面的表达，从而激发ＰＣＤ，而耐药株则无此作用，结论：耐药细胞通过改变其Ｆａｓ／Ｆａｓ     

TRAIL联合化疗药物诱导肝癌细胞凋亡的实验研究

肿瘤坏死因子相关凋亡配体 (ＴＮＦｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｄ ,ＴＲＡＩＬ)是ＴＮＦ家族的成员之一 ,与ＴＮＦ和ＦＡＳＬ不同的是 ,它仅诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡 ,对正常细胞则无明显的杀伤作用[1] 。而最近研究发现 ,人重组ＬＺ ＴＲＡＩＬ在体外能诱导人正常肝细胞凋亡[2 ] ,但其明显的肝脏毒性限制了它的肿瘤治疗作用。我们通过观察人重组ＴＲＡＩＬ蛋白及其联合化疗药物阿霉素、丝裂霉素及 5 氟尿嘧啶对肝癌细胞ＳＭＭＣ772 1、ＢＥＬ74 0 2及人正常肝细胞Ｌ0 2的凋亡诱导作…     

人类非小细胞肺癌Fas配体基因转录水平的表达及其临床意义

在肿瘤免疫中人们过去认为ＦａｓＬ Ｆａｓ途径是细胞毒Ｔ淋巴细胞 (ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ,ＣＴＬ)杀伤肿瘤的重要机制之一 ,但最近研究发现人类的某些肿瘤细胞表达Ｆａｓ配体 (ＦａｓＬ)。我们曾报道国人非小细胞肺癌 (ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ,ＮＳＣＬＣ)细胞表面ＦａｓＬ蛋白特异性表达[1] ,为进一步研究 ,我们用ＲＴ ＰＣＲ方法检测了 32例手术切除的ＮＳＣＬＣ样本中ＦａｓＬ基因在转录水平的表达情况 ,现报告如下。1　材料与方法1.1　材料　标本取自我科及重庆医科大学第一附属医院胸外科…     

睾丸肿瘤细胞凋亡相关基因及研究现状

睾丸肿瘤细胞的凋亡是一个多基因参与的复杂过程 ,受HTERT、P53、Bc1_2、MDM_2和C_myc等多种肿瘤相关基因的调控。目前研究发现端酶粒活性与细胞凋亡存在密切关系 ,药物诱导凋亡时端粒酶活性下降 ;大部分的研究也发现P53基因是一种肿瘤抑制基因(TSG) ,对睾丸肿瘤的生长有负性调节作用 ,与细胞凋亡密切相关 ;而在多步骤致癌作用的过程中Bc1_2基因异常表达可能赋予细胞抵抗凋亡信号的能力 ;MDM_2蛋白表达与睾丸肿瘤局部浸润、淋巴结转移及远端转移呈正相关 ;C_myc基因编码的P62蛋白过量表达可能参与正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化过程 ,降低其水平可诱导细胞发生凋亡 ;另外 ,Ras、Fas/Fas_L睾丸肿瘤凋亡过程中亦发挥重要作用。     

辐射诱导细胞凋亡在妇科肿瘤中的研究进展

 细胞凋亡是细胞在生理或病理因素的刺激下由基因调控的有序性自杀过程 ,放射治疗是妇科恶性肿瘤的主要治疗手段之一。探索辐射诱导凋亡的机制 ,凋亡与肿瘤细胞的辐射敏感性及抗性的关系 ,以及通过对凋亡的生物调节来改变肿瘤的放射敏感性是肿瘤放疗的关键。本文就此在妇科肿瘤中的相关研究作一综述。1　辐射诱导凋亡的异质性　　离体及在体实验均显示辐射可诱发多数肿瘤细胞凋亡 ,增加凋亡指数 (ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｅｘ ,ＡＩ) ,但有的即使给予较高射线剂量也不会发生凋亡。此外即便是同一类型肿瘤由于分化程度不同 ,辐射敏感性也可能不一样 ,这一现象称为凋亡的异质性。肿瘤细胞的凋亡异质性是我们运用放射治疗的理论依据。如何评估各肿瘤细胞的内在辐射敏感性一直是放射生物学家们研究的热点 ,但至今其机制尚不清楚 ,可能与细胞自发性凋亡本底水平 ,辐射时ＤＮＡ损伤程度及其修复动力学有关[1] 。2　辐射诱导凋亡的机制与辐射敏感性　　辐射诱导肿瘤细胞凋亡涉及众多的基因产物 ,可由不同的信号传导途径介导 ,并与细胞周期及细胞微环境密切相关。肿瘤辐射敏感性可能取决于细胞凋亡生化机制的恰当运行 ,而辐射抗性则与凋亡信号传导障碍 ,基因及其产物表达...     

术前化疗诱导乳腺癌细胞凋亡的临床意义

目的 研究乳腺癌术前化疗是否能引起肿瘤细胞的细胞凋亡,以及肿瘤细胞凋亡的改变是否和术前化疗的疗效及生存率有关。方法 应用原位杂交和免疫组化法,检测术前化疗和对照肝瘤细胞的凋亡指数（ＡＩ）和肿瘤铁雌激纱受体状态,采用学生检验法（ｔａｉｌｅｄｓｔｕｄｅｎｔ‘ｓ ｔ－ｔｅｓｅ）。比较术前化疗组和对照组ＡＩ的差要用ａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ方法,计算术前化疗组和对照组的总生存率（ＯＳ）和无病生存率（ＲＦＳ）