胆固醇逆向转运关键蛋白介导药物和小分子调控脂代谢的机制研究

胆固醇逆向转运(RCT)异常导致脂代谢紊乱是动脉粥样硬化发病重要环节,探讨介导RCT的关键蛋白在脂代谢中的作用及调控机制对阐明动脉粥样硬化发病的分子机制具有重要意义。本期专题收集的论文探讨了利拉鲁肽、苦瓜素以及生长分化因子11对细胞胆固醇流出及介导RCT中关键蛋白三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)、ABCG1和B类Ⅰ型清道夫受体表达的影响,分别从不同角度阐释RCT关键蛋白参与药物或小分子物质调控胆固醇流出的分子机制。     

淋巴管参与胆固醇逆向转运

细胞需要胆固醇才能生存,但过量的胆固醇对细胞具有毒性,因此细胞需要调节胆固醇的稳态。细胞内胆固醇被转运到高密度脂蛋白载脂蛋白AI,会以胆固醇逆向转运的方式返回肝脏代谢。胆固醇逆向转运不仅是维持细胞胆固醇稳态所需的生理过程,而且对动脉粥样硬化发展起到潜在的抑制作用。目前的研究主要集中在细胞胆固醇流出的最初途径和最终代谢上,但关于胆固醇是如何离开血液却知之甚少。越来越多的研究表明,在胆固醇逆向转运过程中高密度脂蛋白需要通过淋巴管转运以返回到肝脏代谢。因此,研究高密度脂蛋白从血液流入外周组织的过程,以及它是怎样通过淋巴管转运对治疗动脉粥样硬化具有重要意义。本综述主要介绍淋巴管与胆固醇逆向转运之间的联系,为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病提供新的策略。     

磷脂转运蛋白在高密度脂蛋白代谢和胆固醇逆向转运中的生物学作用

磷脂转运蛋白(PLTP)活性与糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化等疾病明显相关的作用机制主要与其参与脂蛋白代谢有关。其中最引人注目的是PLTP在高密度脂蛋白(HDL)代谢和胆固醇逆向转运(RCT)中发挥的复杂生物学作用。PLTP可否通过影响HDL和RCT而发挥对动脉粥样硬化的作用?本文通过近年的文献复习并结合我们的相关工作与读者一同寻找答案和线索。     

小凹及小凹蛋白1：胆固醇逆向转运与炎症应答的共同分子平台

脂质紊乱和炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展中发挥了重要的作用。其中胆固醇的逆向转运能力是决定动脉粥样硬化进程与转归的关键。大量文献及研究结果显示,小凹以及小凹蛋白1既在荷脂细胞胆固醇流出中发挥转运中心和关键分子作用,也在炎症反应中发挥介导抗炎的信号转导作用。因此,小凹以及小凹蛋白1可能是荷脂细胞胆固醇逆向转运和炎症应答的共同分子平台。     

脂蛋白血管外循环与胆固醇逆向转运

胆固醇逆向转运是机体周围组织细胞胆固醇转运至肝脏转化排泄的重要生理过程，它在维持机体胆固醇平衡和防止动脉粥样硬化的发生和发展过程中起着重要的作用。脂蛋白是胆固醇的载体，血浆脂蛋白可以透过血管壁进入间质组织，通过与组织细胞直接接触接受细胞释出的胆固醇，再经淋巴液或直接返回血浆，并运至肝脏代谢。因此，脂蛋白血管外循环是胆固醇逆向转运重要组成部分。研究脂蛋白血管外循环的过程、特征以及代谢变化的规律，对心血管病的防治具有重要的理论和实践价值。     

参与负性调控胆固醇逆向转运的microRNA

加强胆固醇逆向转运(RCT)具有抗动脉粥样硬化作用,microRNA(miRNA)参与多种生物学过程的调控,研究发现多个miRNA参与RCT调控,其通过对RCT的关键蛋白ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和受体B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)的调控而发挥作用。目前已发现多种miRNA可抑制ABCA1和SR-BⅠ蛋白表达水平,进而抑制RCT和胆固醇流出,本文拟就负性调控RCT的miRNA进行综述。     

小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的研究进展

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究角度提供开展胆固醇逆向转运相关研究新的思维模式。     

miRNA在胆固醇逆向转运中的作用研究进展

胆固醇逆向转运(RCT)是体内清除胆固醇的唯一机制,对维持体内胆固醇稳态具有积极意义。miRNA是具有转录后调节基因表达能力的非编码RNA。现已在人体中鉴定出数百种miRNA,它们几乎参与所有过程的调节,包括胆固醇转运、新陈代谢和维持胆固醇稳态。由于它们的尺寸较小,并且能够特异性调节基因表达,因此miRNA逐渐成为调节血脂异常和其他脂质相关疾病的靶标。本文概述了可调节RCT的miRNA,主要包括miR-33、miR-19b、miR-144-3p、miR-223、miR-378等,重点介绍这些miRNA调节胆固醇代谢的机制,为防治动脉粥样硬化提供新思路。     

炎症调控胆固醇逆向转运的机制研究

胆固醇逆向转运(RCT)是促进细胞内胆固醇流出并转运至肝脏进行代谢的过程,其功能异常在动脉粥样硬化(As)的发生发展中起着关键作用。糖尿病、肥胖等慢性代谢性炎症疾病促进As的进展,而体内炎症、脂肪因子参与调控RCT是其重要的调控机制之一。本期专题收集的研究论文和综述探讨了糖基化终末产物Nε-羧甲基赖氨酸、核因子κB(NF-κB)、脂肪因子Visfatin等对细胞内胆固醇流出及介导RCT中关键蛋白三磷酸腺苷结合盒转运体A1、Sortilin、酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)等表达的影响,从不同角度阐释慢性代谢性炎症疾病调控RCT和心血管疾病发生发展的分子机制。     

高密度脂蛋白胆固醇亚类与冠心病的相关性

流行病学研究发现,血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的发生、发展呈负相关.根据不同的分离方法,HDL-C可分为多种亚类,HDL-C亚类在血中的相对含量及颗粒大小不断发生改变,认为与HDL-C的抗动脉粥样硬化作用有关.HDL-C各亚类主要通过促进细胞胆固醇的流出,参与胆固醇的酯化,将胆固醇转运到肝脏再循环或肠道清除来发挥作用.HDL-C亚类组成异常可能与动脉粥样硬化和CHD的发生、发展密切相关.     

增龄对大鼠血清卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性的影响

本文采用比色法对不同月龄大鼠血清卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性进行了测定。结果表明,20月龄组LCAT活性明显低于4月龄组(P<0.05),表明血清LCAT活性在老年时降低。LCAT活性下降可导致胆固醇酯化和HDL_3向HDL_2转化障碍,影响胆固醇的逆向转运,促进动脉粥样硬化的形成。     

胆固醇酯转运蛋白与动脉粥样硬化

胆固醇酯转运蛋白是胆固醇逆向运输的关键蛋白质，是血浆高密度脂蛋白水平的主要决定因素之一。关于胆固醇酯转运蛋白与动脉粥样硬化的关系目前尚有争论，现有研究资料表明它具有促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的双重作用。多数胆固醇酯转运蛋白基因的突变导致胆固醇酯转运蛋白水平下降，高密度脂蛋白水平上升，而使动脉粥样硬化风险降低；但在高密度脂蛋白水平正常或较低的个体，胆固醇酯转运蛋白水平的下降去使冠状动脉疾病的发病率升高，转基因动物的研究表明，胆固醇酯转运蛋白对动脉粥样硬化的影响与脂蛋白代谢背景有关。     

Preβ-1高密度脂蛋白与心血管疾病关系的研究进展

动脉粥样硬化是心血管疾病重要的病理生理基础,延缓和防治动脉粥样硬化对于减少和降低心血管疾病的发病率及死亡率具有重要意义。HDL(high density lipoprotein,HDL)通过参与介导胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT）在抗动脉粥样硬化的形成和进展中发挥了重要作用。Preβ-1高密度脂蛋白（Prebeta-1 high density lipoprotein,preβ1-HDL）作为HDL的一种亚类,是外周细胞移出胆固醇的最初接受体,直接参与了胆固醇逆向转运的起始步骤,并在随后胆固醇酯化及转运中起着重要作用。本文就preβ1-HDL的结构、代谢及其与心血管病的关系作一简要综述。     

泡沫细胞胆固醇逆向转运机制及药物干预研究

目的 人THP-1单核/巨噬细胞源性泡沫细胞为研究对象,探讨罗格列酮、洛伐他汀对三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ABC)A1表达和细胞内胆固醇含量的影响.方法 低密度脂蛋白(LDL)提取,Cu2+氧化法获得氧化型LDL(ox-LDL).建立泡沫细胞模型.Western blot检测洛伐他汀、罗格列酮对THP-1单核/巨噬细胞ABCA1蛋白表达的影响.泡沫细胞分9组,分别给予相应的干预因子,培养24 h,检测各组细胞内胆固醇含量.结果 与对照组比较,洛伐他汀组、罗格列酮组、各ABCA1单克隆抗体预处理组细胞内胆固醇含量无明显变化(P>0.05);而载脂蛋白(Apo)A-I组、洛伐他汀+ApoA-I组、罗格列酮+ApoA-I组显著降低(P<0.05).结论 胆固醇逆向转运需在ApoA-I和ABCA1蛋白共同参与下完成,并能降低细胞内胆固醇含量.罗格列酮能通过促进ABCA1蛋白表达介导胆固醇向胞外转运,使细胞内胆固醇含量进一步降低.     

胆固醇逆向转运与动脉粥样硬化的研究进展

血脂异常是动脉粥样硬化的一个重要危险因素.大量的流行病学研究和临床资料显示,血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与动脉粥样硬化的发生呈明显负相关.基础研究发现,虽然HDL的抗动脉粥样硬化作用可涉及多种机制,如减轻脂蛋白的氧化等,但其最主要的作用机制在于参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)过程.     

ATP结合盒转运蛋白A1研究进展

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要基础病理改变,而胆固醇在巨噬细胞内聚集和泡沫细胞形成是动脉粥样硬化的始动环节。ATP结合盒转运蛋白Al（ABCAl）是一种重要的胆固醇流出调节蛋白,能介导细胞内胆固醇逆向转运到细胞外,使之与载脂蛋白A-Ⅰ结合并包装形成高密度脂蛋白（HDL）的膜转运蛋白。因此,ABCAl是调节血浆HDL及细胞内胆固醇水平的重要膜蛋白,ABCAl的表达水平与动脉粥样硬化的发生关系密切。同时,细胞内脂质、核受体PPAR、LXR、RXR和细胞因子等对ABCAl蛋白表达具有凋控作用。本文将ABCAl研究进展作一综述。     

氢分子增强高密度脂蛋白介导的胆固醇排出功能:从动物实验到临床试验

高密度脂蛋白(HDL)具有介导胆固醇逆向转运、抗氧化等作用,从而抑制动脉粥样硬化。在代谢综合征、糖尿病、吸烟等情况下,HDL发生氧化修饰,HDL相关酶活性降低,导致其功能减弱。维生素E等抗氧化剂能减少HDL氧化修饰,增强HDL相关酶如对氧磷酶1等活性,但其长期使用的安全性有待验证。氢分子作为一种新型抗氧化剂,在多种氧化炎症性疾病中均发挥良好的作用。本课题组一直致力于氢分子与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究,发现氢分子能提高代谢综合征和高胆固醇血症动物和人的血浆高密度脂蛋白胆固醇水平,增强HDL相关酶活性及其介导的胆固醇排出功能。本文就氢分子对HDL生物学效应的动物实验和临床试验进行综述。     

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与胆固醇代谢

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(FABP4)主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达,与脂质分子一起,主要生理作用为参与细胞内部的脂肪酸转运和靶向定位。近来许多研究表明 FABP4与胆固醇代谢关系密切,FABP4可通过影响胆固醇代谢相关的关键基因转录来调节胆固醇的代谢、储存和转运。随着 FABP4抑制剂研究的深入,以 FABP4为靶点的药物有望成为预防和治疗肥胖、2型糖尿病、高胆固醇血症以及动脉粥样硬化等疾病的新策略。     

靶向肝X受体的抗动脉粥样硬化药物研究进展

肝X受体(LXR)是机体胆固醇稳态维持的重要调控因子,通过调控下游靶基因表达,参与调节各组织中的胆固醇代谢。LXR激动剂能够促进胆固醇逆向转运,发挥抗动脉粥样硬化作用,具有潜在治疗心血管疾病的作用。本文围绕近年来新型LXR激动剂,从不同来源、特点和作用机制等角度对其发挥抗动脉粥样硬化作用进行综述。     

高胰岛素血症家兔主要载脂蛋白及胆固醇逆向转运过程的变化

作者研究了高胰岛素血症家兔主要载脂蛋白(A_1、B)及胆固醇逆向转运过程(包括高密度脂蛋白摄取外周组织胆固醇,胆固醇酯化和胆固醇酯转移等3个步骤)的变化。结果显示:高水平胰岛素能显著降低血清和淋巴液Apo A_1浓度,抑制胆固醇逆向转运过程;随着胰岛素剂量的增大,这种影响程度越大;胰岛素对Apo B无明显影响;多项统计分析结果进一步表明:胰岛素对胆固醇逆向转运过程的每一步骤都分别具有不同程度的直接和间接抑制作用。