The effect of bunazosin on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats

In order to estimate the long-term hemodynamic and histologic effects of bunazosin hydrochloride on primary pulmonary hypertension (PPH), for which effective internal therapy has not yet been proposed, we produced subacute pulmonary hypertension in 6 week old Sprague-Dawley rats by injecting one dose of monocrotaline. Bunazosin (10 mg/kg) was administered intraperitoneally every day and bodyweight and hemodynamic parameters were measured. Right ventricle (RV) and left ventricle with septum (LV + S) were weighed separately. Medial thickness of the small pulmonary artery was calculated. In the bunazosin group, the increase of right ventricular systolic pressure (RVSP) as pulmonary arterial systolic pressure and the ratio of RVSP to pulmonary flow were limited, without causing systemic hypotension, compared to the control group. Weight ratio of RV/(LV + S) had a tendency to be limited in the bunazosin group. As for medial thickness, there was no significant difference between the two groups. It may be concluded that bunazosin hydrochloride should be considered for clinical trials in treatment of PPH in humans.     

Cardiac atrial natriuretic peptide in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats

To determine the time course and potential triggers for synthesis of atrial natriuretic peptide (ANP) in right ventricle during the development of right ventricular hypertrophy (RVH), we measured mean right atrial pressure, right ventricular systolic pressure (RVSP), immunoreactive ANP (iANP) concentrations in plasma, and cardiac iANP concentrations and contents of monocrotaline (MCT)-induced pulmonary hypertensive rats treated with a subcutaneous injection of MCT (40 mg/kg). Following the development of RVH and pulmonary hypertension, iANP concentrations in plasma and iANP concentrations and contents in ventricular tissues increased with time. At the third week after treatment, iANP concentrations in MCT rats increased 6-fold in plasma, 57-fold in the right ventricular free wall, 20-fold in the ventricular septum and 10-fold in the left ventricular free wall compared with those in controls. At the third week, iANP contents of total ventricular tissues in MCT and control rats were 29% and 0.8%, respectively, of the corresponding atrial contents. The iANP concentrations and contents of right ventricular free walls in MCT rats were greater than those of any other parts of ventricular tissues. The iANP concentrations in right ventricular free walls were very closely related to RVSP (r = 0.93, P < 0.001). In MCT rats, iANP concentrations in right atrial tissues decreased with time. This study shows that ventricular ANP contributes to the amount of ANP stored within the heart in MCT rats and that pressure overload may be one of the triggers for ANP synthesis in the right ventricle.     

肺动脉高压时EVE动态变化及与肺血管重建过程关系的实验研究

为探讨肺动脉高压时内源性血管弹性蛋白酶 (EVE)的动态变化及其与肺血管重建之间的关系 ,利用野百合碱建立大鼠肺高压模型 ,于实验第2、8、14、21天 ,使用荧光分光光度计检测肺动脉的弹性蛋白离解活性 ,通过右心导管法测定肺动脉压力 ;并在上述时间点 ,对周围肺动脉进行组织病理学分析。结果显示 ,肺动脉的弹性蛋白离解活性在注射野百合碱后的第2天即明显升高(3.87±0.45) ,第8天降为正常 (0.18±0.02) ,第14天再次出现升高现象 (1.45±0.18) ,并一直持续到第21天(1.91±0.22) ;而肌性肺动脉的比例增加在注射野百合碱后第8天出现(32.67±4.23) ,肺动脉中膜的增厚 (4.20±0.37)及肺动脉压力的增高 (21.00±2.10)在第14天后出现。提示EVE活性的早期升高可能是肺动脉高压的一种重要触发因素 ;EVE活性的第2次升高可能与肺高压的进展有关     

肺动脉高压大鼠模型肺血管维甲酸受体的变化

目的阐明维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)变化与肺动脉高压发病机制的关系,并评价全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,atRA)对肺高压肺血管重建过程的逆转作用。方法选择3周龄SD大鼠72只,将其平均分为3组,试验组1为野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱导建立SD大鼠肺动脉高压模型;试验组2为MCT诱导建立SD大鼠,同时给予atRA 10 mg/(kg.d)灌胃;对照组为生理盐水组。分别于实验第7、14、21、28天每组取6只大鼠,测肺动脉压力后处死;实时定量RT-PCR检测主动脉、肺动脉及肺组织中RAR受体数量与mRNA水平。结果肺动脉高压时,肺血管中RAR各亚型(α、β、γ)转录水平均有下降,且随肺动脉高压加重下降更为明显。结论 RAR可能参与了肺动脉高压的发病机制。     

钙通道在肺动脉高压发病机制中的研究进展

肺动脉高压是一类严重的进展性疾病,最终导致患者右心衰竭,甚至死亡。肺血管收缩、肺血管重构、血栓形成和血管硬化等诸多原因导致肺动脉高压的发生。众多研究表明,Ca~(2+)信号在维持血管张力和调控血管平滑肌细胞增殖、凋亡等过程中发挥了重要作用,而这一信号转导机制主要由钙通道来调节操纵。文章综述钙通道在肺动脉高压发病机制中的研究进展。     

雾化吸入硝酸甘油对高肺血流量大鼠肺动脉压力及肺动脉胶原代谢影响的研究

目的 探讨雾化吸入硝酸甘油对高肺血流大鼠肺动脉压力、肺动脉结构及肺动脉胶原代谢的影响。方法 24只健康雄性Wistar大鼠随机分为对照组(n＝11)、分流组(n＝6)和吸入组(n＝7)。对分流组和吸入组大鼠开腹行腹主动脉—下腔静脉分流术。12周后分流组和吸入组大鼠分别雾化吸入生理盐水和硝酸甘油3周。以右心导管测定肺动脉压，颈动脉插管测定体循环压，检测右心室肥厚，用图像分析与处理系统观测肺血管结构变化，用免疫组织化学法检测大鼠肺动脉平滑肌细胞胶原蛋白Ⅰ(collagen Ⅰ)及胶原蛋白Ⅲ(collagen Ⅲ)的表达。结果 分流组大鼠肺动脉平均压(PAMP)、右心室体重(RV/BW)和右心室／左心室 空间隔(RV／LV S)明显高于对照组(P＜0．01)，且分流组大鼠中、小型肺肌型动脉相对中膜面积及厚度增加，肺动脉平滑肌细胞collagen Ⅰ、Ⅲ蛋白表达增加。吸入组大鼠mSBP未受影响，PAMP明显低于分流组(P＜0.01)，RV/BW和RV／(LV S)与分流组比较无显著差异(P＞0．05)，吸入组大鼠肺血管重建缓解，collagenⅠ、Ⅲ蛋白表达成少。结论 长期雾化吸入硝酸甘油可缓解高肺血流量所致肺动脉高压和肺血管结构重建。     

L—精氨酸对高肺血流量所致肺动脉高压的防治作用

目的 探讨L－精氨酸对高肺血流量所致肺动脉高压的防治作用。方法 21只雄性SD大鼠随机分为对照组（n=6)、分流组（n=7)和分流＋L－精氨酸组（n=8)。对分流组和分流＋L－精氨酸组大鼠行腹主动脉－下腔静脉分流术。11周后以右心导管法测定肺动脉平均压（mPAP)。检测右心室／体重（RV／BW）和右心室／左心室＋室间隔（RV/LV S)比值。并且观测肺血管结构的变化。结果 分流组大鼠mPAP、RV／BW及RV/(LV S）比值明显高于对照组（P均＜0．01）,且分流组大鼠肺小血管肌化程度明显增强,肺中、小肌型动脉相对中膜面积及厚度明显增加。而分流＋L－精氨酸组大鼠mPAP、RV／BW及RV／LV＋S比值明显低于分流组（P均＜0．05）,L－精氨酸缓解了肺血管结构重建的形成。结论 L－精氨酸对高肺血流量所致肺血管结构重建及肺动脉高压有重要的调节作用。     

长期雾化吸入硝酸甘油对高肺血流大鼠肺动脉压力及肺血管结构重建的影响

目的探讨长期雾化吸入硝酸甘油对高肺血流大鼠肺动脉压力、肺血管结构的作用及其机制。方法24只健康雄性Wistar大鼠随机分为对照组、分流组和吸入组。对分流组和吸入组大鼠开腹行腹主动脉-下腔静脉分流术,12周后两组大鼠分别雾化吸入生理盐水和硝酸甘油3周。以右心导管法测定肺动脉压,颈动脉插管测定体循环压,检测右心室肥厚,观测肺血管显微及超微结构变化,用免疫组织化学法检测大鼠肺动脉人类尾加压素Ⅱ(hUⅡ)的表达。结果分流组大鼠肺动脉平均压(PAMP)和右心室/左心室 室间隔重量比值(RV/LV S)明显高于对照组(P<0.01),且分流组大鼠肺小血管肌化程度明显增强(P<0.01),中、小型肺肌型动脉相对厚度(RMT)增加,肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞hUⅡ表达明显增强。吸入组大鼠mSBP未受影响,PAMP明显低于分流组(P<0.01),RV/(LV S)高于对照组(P<0.01),但与分流组比较差异无显著性(P>0.01),吸入组大鼠肺小血管肌化程度明显改善,小型肺肌型动脉RMT及小型肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞hUⅡ减少。结论长期雾化吸入硝酸甘油可缓解高肺血流量所致肺动脉高压和肺血管结构的重建,其对肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞hUⅡ表达的抑制作用,可能参与高肺血流量所致肺血管结构重建和肺动脉高压的调节。     

法舒地尔对大鼠低氧性肺动脉高压及其肺血管结构重建的影响

目的 探讨Rho激酶抑制剂法舒地尔对大鼠低氧性肺动脉高压(HPH)及其肺血管结构重建的影响.方法 采用常压间断低氧法建立大鼠HPH模型.雄性SD大鼠24只,随机均分为对照组、模型组和法舒地尔干预组.测各组大鼠平均肺动脉压力(mPAP)、平均颈动脉压力(mCAP)、右心室肥厚指数(RVHI);光镜下结合图像分析进行肺血管结构重建观察;透射电镜观察肺小动脉内皮细胞超微结构的变化.结果 ①模型组mPAP、RVHI、肺小动脉管壁厚度与外径比值(WT%)、管壁面积与管总面积比值(WA%)分别为(31.38±1.98)mmHg、0.47±0.03、(31.13±5.74)%、(54.93±3.34)%均明显高于对照组(15.25±0.91)mmHg、0.25±0.02、(13.24±2.03)%、(31.81±3.62)%,P均＜0.01;管腔面积与管总面积比值(LA%)为(45.07±3.34)%,明显低于对照组(68.20±3.62)%,P＜0.01;透射电镜显示模型组肺小动脉内皮细胞损伤明显,内皮细胞周围平滑肌细胞增生、肿胀,胶原纤维增生.②法舒地尔干预组mPAP、RVHI、WT%、WA%分别为(16.63±1.53)mmHg、0.27±0.02、(17.08±2.24)%、(37.30±3.69)%显著低于模型组(P＜0.01),LA%为(62.70±3.69)%明显高于模型组(P＜0.01).法舒地尔干预后肺小动脉内皮细胞损伤、平滑肌细胞及胶原纤维增生均明显减轻.③各组间mCAP差异无统计学意义(F=1.239,P＞0.05).结论 法舒地尔对低氧所致的肺动脉高压、右心室肥厚及肺血管结构重建具有较好的预防和逆转作用.     

内源性一氧化碳对缺氧性肺动脉高压与肺血管结构调节的研究

目的 研究内源性一氧化碳（CO）对缺氧性肺动脉高压（PH）和肺血管结构的调节作用。方法 将18只Wistar大鼠随机分为对照组、低氧组、低氧＋ZnPP组。均以右心导管法测定肺动脉压力；对肺组织进行弹力纤维染色，测定肌型动脉百分比，以及肺中、小动脉的相对中膜面积（RMA）、厚度（RMT）；采用免疫组织化学法检测Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达，核酸原位杂交法检测肺动脉Ⅲ型前胶原[Pro－α1（Ⅲ）胶原]mRNA表达。结果 鼠肌型动脉百分比和肺中、小型动脉RNA及PTM均明显增高；ZnPP促使低氧上述肺血管结构重建指标增高更加显著（P均＜0．01）。低氧大鼠肺动脉Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白及Pro－α1（Ⅲ）胶原mRNA表达均显著增高，ZnPP促使低氧大鼠动脉Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白及Pro－α1（Ⅲ）胶原mRNA表达更加明显（P均＜0．01）。结论 内源性CO在缺氧性PH和肺血管结构重建形成中发挥着重要的保护作用，其机制至少部分与CO对低氧大鼠肺动脉胶原蛋白合成的调节有关。     

内源性硫化氢对大鼠高肺血流性肺动脉高压的调节作用

目的应用内源性硫化氢(hydrogensulfide,H2S)生成酶胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionineγ-lyase,CSE)的抑制剂炔丙基甘氨酸(propargylglycine,PPG),探讨H2S在大鼠高肺血流性肺动脉高压形成中的作用。方法雄性SD大鼠25只,体重120～140g,随机分为分流组(n=9)、分流 PPG组(n=8)和假手术组(n=8)。分流组及分流 PPG组大鼠经腹主动脉—下腔静脉穿刺术建立高肺血流动物模型,分流 PPG组大鼠腹腔内注射PPG37.5mg/(kg·d),分流组与假手术组大鼠每日给予等量生理盐水。分流术后4周,采用右心导管法测量各组大鼠肺动脉平均压(meanpulmonarypressure,MPAP),用敏感硫电极法测量大鼠血浆和肺组织H2S含量,分别计算大鼠心脏组织右心室/左心室 室间隔(rightventricle/leftventricle septum,RV/LV SP)和心脏重量/体重(heartweight/baseweight,HW/BW)的值。结果分流术后4周,分流组大鼠MPAP与假手术组比较差别无显著性;分流 PPG组大鼠MPAP较分流组及假手术组分别升高了17.70%和21.79%(P<0.05);分流组血浆H2S含量比假手术组明显升高(50.12±6.13vs45.16±5.56,P<0.05);分流 PPG组大鼠血浆H2S含量明显低于分流组和假手术组(38.56±4.98vs50.12±6.13、38.56±4.98vs45.16±5.56,P均<0.05);分流 PPG组大鼠RV/LV SP和HW/BW明显高于分流组和假手术组(0.33±0.03vs0.30±0.03、0.33±0.03vs0.29±0.02,P<0.05)。结论内源性H2S在高肺血流性肺动脉高压形成过程中发挥保护性调节作用。     

同源异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠实验性肺动脉高压的治疗作用

目的探讨同源异体骨髓来源的间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)移植对大鼠实验性肺动脉高压的治疗效果及作用机制。方法体外分离、培养并纯化SD大鼠骨髓MSCs。健康雄性SD大鼠随机分为3组,正常对照组(n=15)、肺动脉高压组(n=30)、MSCs移植组(n=20)。肺动脉高压组和MSCs移植组大鼠一次性项背部皮下注射野百合碱(50 mg/kg),复制肺动脉高压模型。三组大鼠同等条件饲养。3周后,MSCs移植组大鼠经舌下静脉注射5×106/ml的经Hoechst 33342标记的MSCs细胞悬液1 ml,肺动脉高压组大鼠予等量L-DMEM液,正常对照组不作任何处理。移植后28 d,观察三组大鼠的平均肺动脉压力(mPAP)、右心指数、血气及肺小动脉的微观结构的改变。结果肺动脉高压模型大鼠用MSCs移植28 d后,该组动物生存率为100%,平均肺动脉压力明显降低、右心指数下降,动脉血气指标等均有明显改善,与肺动脉高压组相比差异有统计学意义(P0.01)。荧光显微镜观察到Hoechst 33342标记的MSCs在肺内定植且分化成大量新生血管并形成侧支循环,肺动脉重构得到有效逆转。结论MSCs移植可有效减轻并逆转野百合碱诱导的肺动脉高压的进程,其治疗作用机制可能与MSCs分化形成新生血管和改善肺小动脉血管重构有关。     

肺动脉高压的治疗现状与进展

肺动脉高压是一种威胁儿童生命的严重疾病.近10年来有关肺动脉高压的治疗取得了很大进展.目前有3类药物(前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂)在肺动脉高压患者治疗研究中取得很大进步,但多中心的随机对照研究尚待加强.房间隔切开术和心肺移植对于内科治疗无效的肺动脉高压患儿有一定疗效.     

高频振荡通气下吸人低氧建立大鼠急性肺动脉高压模型

目的观察高频振荡通气(HFO)下吸入12%的氧建立大鼠急性缺氧性肺动脉高压模型的可行性.方法动物麻醉后气管插管,在HFO下给大鼠吸入12%的氧,连续观察肺动脉压(PAP)的变化,测定吸入12%的氧气后5、10、15、30和40min各时间点PAP值,观察基础和吸入12%氧气后的血液气体交换.结果18只大鼠进入实验组,均在30min内达到低氧肺动脉高压的诊断标准①PaO2＜8 kPa,(2)PAP升高幅度〉25%.MPAP下降15min较基础值有显著差异(t=-2.90,P＜0.05);②HR变化较基础值无差异(t=0.32,P〉0.05),PaCO2和肺内动静脉分流(Qs/Qt)均无显著性差异(分别为t=0.25,t=0.70,P＞0.05).结论HFO下吸入12%的氧30min,可复制稳定的急性缺氧大鼠肺动脉高压模型.     

硫化氢对低氧性肺动脉高压调节作用的研究

目的　研究硫化氢对低氧性肺动脉高压 (HPH)的调节作用。方法　Wistar大鼠随机分为对照组(n =8)、低氧组 (n =5 )、低氧 +NaHS组 (n =7)。低氧处理采用常压低氧方法 ,控制氧浓度在 (10± 0 .5 ) % ,每天 6h ,共持续 2 1d。低氧 +NaHS组每天低氧前腹腔注射NaHS 14μmol/kg。采用右心导管法测定肺动脉压 ,称量右心室游离壁和左室 +室间隔的湿重比值作为右心室肥厚指标。结果　低氧组大鼠经 3周低氧后形成明显肺动脉高压 (PH) ,伴右心室肥厚。与低氧组相比 ,低氧 +NaHS组大鼠的肺动脉压显著降低 ,右心室肥厚程度明显减轻。结论　硫化氢对大鼠HPH有抑制作用     

不同剂量野百合碱诱导SD幼鼠右室阻力负荷性心力衰竭模型的比较

目的采用不同剂量野百合碱(monocrota line,MCT)诱导SD幼鼠右心衰竭模型,探讨适合的右心衰竭模型制作方法。方法清洁级SD雄性幼鼠125只,随机分为G0、G1、G2、G3、G4组,每组各25只SD幼鼠。G1～G4组幼鼠分别一次性腹腔注射MCT 30、40、50、60 mg/kg,诱导制作右心衰竭动物模型;G0组为对照组,给予生理盐水腹腔注射。腹腔注射后每2周1次,采用彩色多普勒超声仪测SD幼鼠右心室横径、三尖瓣反流速度、肺动脉压、射血分数(EF值)、缩短分数(FS值),共检测6周,4次;随后处死SD幼鼠,取心脏、肺组织病理切片对比观察。结果 G0组SD幼鼠无死亡,G1、G2、G3组SD幼鼠的死亡率远远低于G4组。各组SD幼鼠右心室横径逐渐增大,G1～G4组较G0组更明显(P<0.01);G0组SD幼鼠各时期的三尖瓣反流速度、肺动脉压无明显改变,而G1～G4组逐渐增高(P<0.01)。G1组SD幼鼠肺动脉仅出现轻度新生内膜病变,心脏组织病理切片无明显改变;G2组SD幼鼠肺动脉可见较明显新生内膜病变,心脏组织病理切片可见明显炎性细胞浸润;G3、G4组SD幼鼠肺组织病理切片可见中小动脉中膜明显增厚和小动脉肌化,部分肺组织远端小动脉闭塞,肺泡内可见心衰细胞,右室心肌细胞肥大伴纤维组织增生。结论 50 mg/kg MCT可成功诱导建立肺动脉高压致右心衰竭模型,其病理变化可更好模拟重度肺动脉高压致右心衰竭,且实验动物有较高的生存率。     

Oxygen therapy in preterm infants with pulmonary hypertension

Premature neonates <34 weeks gestation can present with early-onset, late-onset and bronchopulmonary dysplasia (BPD) associated pulmonary hypertension (PHT), with clinical, echocardiographic, and histological features similar to term infants with PHT. Changes in pulmonary vascular resistance (PVR) in response to oxygen are diminished in preterm infants compared to term. Studies from preterm lambs and human infants with BPD have shown that PaO₂ > 30–55 mm Hg promotes pulmonary vasodilation. Targeting saturations of 80–85% by 5 min, 85–95% by 10 min during resuscitation and 90–95% during the postnatal course are appropriate targets for routine management of preterm infants. Among preterm infants with PHT, avoiding hypoxia/hyperoxia by titrating supplemental oxygen to maintain saturations in low to mid 90s with alarm limits at 90 and 97% seems to be a reasonable approach pending further studies. Further high-quality evidence generated from randomized trials is required to guide oxygen therapy in preterm PHT.     

Persistent pulmonary arterial hypertension of the new born

Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) characterised by right to left shunting with intense cyanosis is difficult to manage, and in the best of centres carries a 40–60 percent mortality. We report our one year's experience of managing six neonates with PPHN. There were 5 males and 1 female with mean birth weight of 2.59±0.487 kg and gestation period 39±2.0 wks and 1 minute Apgar score 2.8±2.1. Four to six babies were born by cesarean section and 3–6 babies had aspiration pneumonia. All babies presented within 12 hours of age (mean 5.08±5 hrs) with intense cyanosis and respiratory distress. Diagnosis were confirmed in all by (a) hyperoxia test, (b) simultaneous determination of preductal and postductal paO₂ (c) contrast echocardiography and (d) hyperoxia-hyperventilation test. Babies were managed with hyperventilation using mean ventilatory rates of 100±45 per minute, an inspired oxygen concentration of 100%, peak inspiratory pressures 27±9 cm of H₂O, and expiratory pressures 5±1.6 cms of H₂O, and mean air way pressures of 10.4±2.7 cms H₂O. Alkali therapy was used in 3 of the six babies whereas low dose dopamine was infused in all six babies. Inspite of aggressive ventilatory therapy, only 3 out of 6 babies could be salvaged.     

硫化氢对低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉增殖细胞核抗原及Bcl-2的调节作用

目的　探讨硫化氢 (H2 S)对低氧性肺动脉高压 (HPH)大鼠肺动脉结构重建和肺动脉平滑肌细胞增殖、凋亡的调节作用。方法　选取体重 180～ 2 0 0g的健康雄性Wistar大鼠 2 4只 ,随机分为常氧组、低氧组、低氧 硫氢化钠 (NaHS)组。监测其血液动力学变化及肺动脉结构重建 ,采用免疫组织化学方法检测增殖细胞核抗原 (PCNA)和Bcl 2凋亡蛋白表达 ,并对肺动脉平滑肌细胞增殖与凋亡进行定位和半定量分析。结果　低氧组大鼠平均肺动脉压 (mPAP)明显升高 (P <0 .0 1) ,右室 / (左室 室间隔 )比值显著增加 (P <0 .0 1) ,肺动脉相对中膜厚度 (RMT)和相对中膜面积 (RMA)增加 (P均 <0 .0 1) ;NaHS可明显降低肺动脉压力及抑制肺动脉重建 (P <0 .0 1)。低氧组大鼠肺小动脉平滑肌细胞PCNA和Bcl 2凋亡蛋白表达分别较对照组增高 (P <0 .0 1) ;NaHS可明显下调肺小动脉平滑肌细胞PCNA和Bcl 2蛋白表达 (P <0 .0 1)。结论　新型气体信号分子H2 S可降低肺动脉压力 ,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖 ,在HPH及肺血管结构重建的形成中发挥重要作用