抗疟新药咯萘啶及其类似物的合成

作者等根据一些抗疟药的构效关系,合成了一种新化合物2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5′-双(四氢吡咯次甲基)一4′-羟基苯胺基]苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅰ),代号7351,定名咯萘啶。它对红内期裂殖体的作用显著,毒性低。之后,又合成了它的类似物Ⅱ,这些类似物大多数对鼠疟Plasmodiumberghei的红内期均具有不同程度的作用,其中Ⅱ_1～6,9.10等的作用与Ⅰ相当。对子孢子诱发感染的鼠疟P.yoelii的作用以化合物Ⅰ、Ⅱ_{1,3,5,6,9,10,12,15}等为最强,优于伯喹对照组。值得注意的是,这类化合物既对血液转种的鼠疟P.berghei具有显著的作用,同时对子孢子感染的鼠疟P.yoelii也具有显著的作用。     

抗疟新药的研究:笨骈[g]喹嘛氨基酚双Mannich碱类化合物的合成

前文报道了一类具有对-氨基酚双Mannich碱的杂环类化合物,其中以4-[3,5-双(次甲基四氢吡咯基)-4-羟基苯胺基]苯骈[g]喹啉(I)对鼠伯氏疟原虫的作用最显著;鼠疟试验,未发现它与氯喹有交叉抗药性。这个化合物的母核是苯骈[g]喹啉,它与目前国外正在研究的一种抗疟新药dabequing的母核类同,前者为苯骈[g]喹啉环4位上接有双Mannich碱     

抗疟新药的研究:苯并[b][1,7]萘啶氨酚Mannich碱衍生物的合成

苯并[b][1,7]萘啶与苯并[b][1,5]萘啶互为异构体。后者是抗疟药咯萘啶(1)的母核。作者等以前者为母核,合成了七个类似于咯萘啶,具有单或双取代基的 Mannich 碱衍生物(2_(1～7))。经子孢子诱发感染的鼠疟 Plasmodium yoelii 或血液转种的 P.berghei 试验表明它们的作用低于1。     

抗疟药咯萘啶有关化合物的合成及抗疟活性比较

合成了咯萘啶(Ⅰ)的有关化合物Ⅱ～Ⅴ,以探讨抗疟药咯萘啶化学结构中母环1位上氮杂原子及吡咯烷基Mannich碱侧链的存在,对该化合物抗疟作用的关系。经对有抗药性的疟原虫体内试验,合成的有关化合物Ⅱ～Ⅴ以及抗疟药氯喹和阿的平等的抗疟作用,均不如咯萘啶。提示上述氮杂原子及Mannich碱铡链的存在,对咯萘啶的抗疟作用,起着重要的和不可缺少的作用。     

抗疟新药的研究——苯骈[b]1,5-萘啶衍生物的合成

作者等用2-取代基-7,10-二氯苯骈[b]1,5-萘啶分别与取代氨基烃基胺和取代胺在苯酚中作用,合成了2-取代基-7-氯-10-(取代氨基烃基氨基)苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅱ_1～10,表1)和相应的10-(取代氨基)-苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅱ_11～14,表1);将2-取代基-7,10-二氯苯骈[b]1,5-萘啶与取代苯酚的钾盐作用,又合成了相应的10-(取代苯氧基)苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅲ,表2)。在具有取代氨基烃基胺侧链的化合物中,以Ⅱ_2,6,10对血液转种的Plasmodium berghei和子孢子诱发感染的P.yoelii两种鼠疟原虫的作用最显著;具有N-甲基-N′-氨基哌嗪侧链的Ⅱ₁₁,经后一种鼠疟试验,也呈现了优于伯喹的显著的疗效;化合物Ⅲ_1,3,4,7,8仅对后一种模型呈现较弱的作用。     

冠心病药物的研究——Ⅲ.若干取代氨基苯酚的Mannich碱的合成

临床验证常咯啉(Ⅰ)对短阵室性心动过速和室性早搏等症状非常有效,但存在一些副作用。为了寻找优于常咯啉的新的抗心律失常药物,我们合成了一系列芳环或芳杂环的Mannich:碱化合物37个。化合物的制备系将各类相应的氯化物分别与对氨基酚缩合,所得的中间体再与甲醛及胺反应,得到预期的Mannich碱(列于表2～表4)。药理试验结果表明。化合物9,12,13,30和33均能对抗乌头碱型实验性心律失常,其中化合物9,12和13的作用较强,安全范围较大。药理结果将另文发表。     

冠心病药物的研究——Ⅲ.若干取代氨基苯酚的Mannich碱的合成

临床验证常咯啉(Ⅰ)对短阵室性心动过速和室性早搏等症状非常有效,但存在一些副作用。为了寻找优于常咯啉的新的抗心律失常药物,我们合成了一系列芳环或芳杂环的Mannich:碱化合物37个。化合物的制备系将各类相应的氯化物分别与对氨基酚缩合,所得的中间体再与甲醛及胺反应,得到预期的Mannich碱(列于表2～表4)。药理试验结果表明。化合物9,12,13,30和33均能对抗乌头碱型实验性心律失常,其中化合物9,12和13的作用较强,安全范围较大。药理结果将另文发表。     

伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)对咯萘啶抗药性的研究

用本所传代已二十余年、对药物敏感的伯氏鼠疟原虫作种源,每转种一代给小白鼠口服单次量咯萘啶。第1代剂量为8 mg/kg,其后剂量每代增加2 mg/kg。转种至第23代,剂量达2,400mg/kg时,虽部分小鼠死亡,存活小鼠的原虫血症仍不转阴,此时原虫的抗药性为亲代原虫的300倍以上。抗咯萘啶鼠疟原虫(RPB_2)对氯喹、喹哌、吡咯喹、M-6407、阿的平与青蒿素等有一定程度的交叉抗药性。用对亲代原虫有效量的3～10倍治疗RPB_2原虫时,不能使原虫血症转阴。如不再用药,连续转种5代,RPB_2可恢复对咯萘啶的敏感性。     

伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)对咯萘啶抗药性的研究

用本所传代已二十余年、对药物敏感的伯氏鼠疟原虫作种源,每转种一代给小白鼠口服单次量咯萘啶。第1代剂量为8 mg/kg,其后剂量每代增加2 mg/kg。转种至第23代,剂量达2,400mg/kg时,虽部分小鼠死亡,存活小鼠的原虫血症仍不转阴,此时原虫的抗药性为亲代原虫的300倍以上。抗咯萘啶鼠疟原虫(RPB₂)对氯喹、喹哌、吡咯喹、M-6407、阿的平与青蒿素等有一定程度的交叉抗药性。用对亲代原虫有效量的3～10倍治疗RPB₂原虫时,不能使原虫血症转阴。如不再用药,连续转种5代,RPB₂可恢复对咯萘啶的敏感性。     

疟疾防治药物的研究——Ⅻ.2,4-二取代-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

2,4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物有较强的抗疟作用,其中2,4-二氨基-6-[(3,4-二氯苄基)-N-亚硝基-氨基]喹唑啉(Ⅰ,硝喹)经国内研究已用于临床,对抗氯喹恶性疟也有较好的作用。为了进一步探讨其构效关系,作者合成了一系列2,4-二氨基2-氨基-4-羟基和2,4-二羟基-6-取代氨基喹唑啉类化合物。     

疟疾防治药物的研究——ⅩⅤ.双-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基)芳香类化合物的合成及其抗疟作用

A series of bis(2,4-diamino-quinazol-6-yl-substituted aminomethyl) aromatic derivatives were synthesized. Compounds Ⅱ_1～5 were synthesized by two ways. In the first, 2,4,6-triaminoquinazoline was condensed with the corresponding aryl dialdehydes to form Schiff bases which were reduced with sodium borohydride; the second used a new method in which 2,4,6-triaminoquinazoline was directly condensed with the corresponding aralkyl dihalides to afford the same products. The derivatives Ⅱ_6～16 were prepared by formylation, nitrosation or methylation respectively.The inhibition activities of the title compounds on dihydrofolate reductase in rat liver were assayed. The activities of formylated or nitrosated products were 6-9 times, and of methylated products were twofold as active as that of the parent compounds. Ⅱ₆, Ⅱ₉, Ⅱ₁₀ and Ⅱ₁₄ were nearly as potent as pyrimethamine. Primary antimalarial screening in mice showed that no one possessed significant activity.     

疟疾防治药物的研究——ⅩⅤ.双-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基)芳香类化合物的合成及其抗疟作用

某些2,4-二氨基喹唑啉类化合物因能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶而具有较好的抗疟作用,其中硝喹(Ⅰ)已在临床使用。它在体内的滞留时间较短,半衰期为27小时。鉴于多种对称型双取代化合物具有长效作用,作者设想在两个有效基团2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基间引入一个或两个苯基以提高其脂溶性,延缓排泄,增加在体内的滞留时间;并     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

氟喹诺酮C-3杂环化合物的设计、合成与抗肿瘤活性研究:环丙沙星双-噁二唑甲硫醚衍生物(英文)

为进一步探究发现抗肿瘤氟喹诺酮候选化合物的有效策略,用噁二唑杂环作为环丙沙星的羧基电子等排体得中间体C-3噁二唑硫醇(5),与噁二唑氯甲烷(6a–6h)缩合形成双-噁二唑甲硫醚(7a–7h),再与碘甲烷成哌嗪季铵盐(8a–8h),其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了体外对CHO、HL60和L1210 3种肿瘤细胞的生长抑制活性。初步的药理结果表明,哌嗪季铵盐(8)的活性高于相应游离碱(7)的活性。