临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查及评价

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查和评价要结合大体病理学、组织病理学及临床病理学检查结果进行全面考虑、逐步分析,并使用国际统一推荐的诊断术语及诊断标准,避免主观、不确切的诊断。简要介绍了临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查的基本原则,大体病理学检查,组织病理学检查,毒性病理学诊断方法、程序及注意事项,诊断术语及诊断标准的国际统一,临床病理学参数分析,解剖病理学与临床病理学数据结合一致性分析等内容,以期为我国临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查及评价提供一定参考。     

药物毒性病理学研究技术新进展

药物毒性病理学是药物毒性检测的关键环节。传统的形态病理学为临床诊断的金标准,但其主观性突出,只能定性而无法准确定量,故已无法满足人们对药物安全性评价高标准的需求。为更深入地研究分析药物毒性损害和病变,一些能够从不同水平反映毒理学效应终点的新技术、新方法已应用到药物毒性病理学研究中。这些新技术有免疫组织化学、原位杂交、共聚焦激光扫描显微镜技术、激光捕获显微切割技术、流式细胞术、毒理芯片技术、分子影像技术等。它们不仅弥补了传统形态病理学的局限和不足,而且拓宽了毒性病理学的研究思路,必将促使药物毒性病理学飞跃式发展。     

临床前药物安全性评价中的毒性病理学

毒性病理学是从形态学的角度阐明药物毒性造成的组织损伤,包括药物损伤类型、作用部位、病变程度和预后等基本问题,为临床前药物安全性评价研究提供客观准确的数据支持。因此,毒性病理学在药物安全性评价中具有重要作用,其数据或结论常常决定了许多药物研发项目的终止或继续。从毒性病理学的特点、规范性管理、病理学新技术的发展（包括原位杂交、激光扫描细胞技术、激光捕获显微切割等）,以及毒性病理学发展面临的问题等方面进行了简要论述。     

人工智能在毒性病理学中的应用

毒性病理学是临床前药物安全性评价的重要组成部分。随着计算机科学的发展和全切片数字扫描切片技术的发展,人工智能（AI）已经广泛应用于药物安全性评价领域,也包括病理学的各个方面,如诊断病理学、兽医诊断学、病理学研究、监管毒理学和病理学初级阅片及同行评议等。AI病理学平台的应用逐渐影响精准医学和个性化医学的未来发展。然而,与其他重要的科学技术进步一样,AI在毒性病理学领域的实施和应用也面临巨大的挑战。通过简要综述数字病理学的发展、算法类型、AI在毒性病理学中的应用概况、AI的监管环境等,以期为AI在毒性病理学中的研究发展及广泛应用提供新的思路。     

药物毒性病理学概述

对药物毒性病理学的学科定义、组成和发展的关注要点以及生物技术药物的毒性病理学评价的主要特点进行了归纳和概括性介绍,为相关领域的科研人员提供参考.     

药物非临床发育神经毒性研究的神经病理学评价策略

神经病理学评价是药物非临床发育神经毒性评价的重要组成部分和金标准,本文从发育神经毒性神经病理学评价的实验动物设计、优选的动物年龄、神经系统解剖和组织处理、以及病理结果的解释方面概述了标准化的发育神经毒性神经病理学评价原则和方法。介绍了药物非临床发育神经毒性研究神经病理学评价相关国际指导原则要求,为减少我国和其它国家及地区间实验程序的差异,为我国从事药物非临床发育神经毒性研究的病理学家提供一定参考。     

药物非临床安全性评价毒性病理学评价及病理学数据分析要点

毒性病理学是一门综合了病理学和毒理学两门学科的交叉学科,主要研究有毒物质的潜在作用。准确诊断病变和报告组织病理学检查结果将继续在药物非临床安全性评价中发挥关键作用。此外,毒性病理学评价必须结合其他相关数据进行,例如临床观察、体质量变化、临床病理学结果、以及代谢和药动学数据。简要介绍了组织病理学检查的基本要素、组织病理学的特点、组织病理学诊断注意事项、病理学数据分析和报告病理学结果的要点,以期为中国药物非临床安全性评价毒性病理学组织病理学检查及病理学数据分析提供一定参考。     

超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点

超微结构病理学是药物非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具。简要介绍了超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点,并举例说明了透射电子显微镜等超微结构病理学技术在药物非临床安全性评价中的应用。目前,超微结构病理学技术在药物非临床毒理研究中虽然使用率不高,却是非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具,可用于对光学显微镜检查结果的进一步研究,以作为早期药物发现和非临床安全性评价毒理学研究的有益补充。在使用超微结构病理学技术进行药物非临床毒理学研究时,应关注其使用的必要性、良好实验室规范（GLP）依从性、专业性、科学性和使用局限性等方面。     

药物非临床安全性评价毒性病理学深度学习方法和应用概述

药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键,是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步,人工智能已广泛应用于人类临床医学实践。但机器学习,尤其是深度学习在非临床毒理学试验毒性病理学的进展比较缓慢。本文简要综述了毒性病理学在药物发现和开发中的作用、人工智能和深度学习方法概述、深度学习方法在毒性病理学中的应用以及在毒性病理学中应用深度学习方法所面临的挑战,以期为我国药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学检查应用深度学习方法提供一定参考。     

药物临床前生殖毒性研究进展

随着毒理学新理论和新技术的不断涌现，药物生殖毒性的研究也随之深入；加之《药物生殖毒性研究技术指导原则》的出台，我国的新药生殖毒性研究将跨越一个新的高度。结合我们多年来药物生殖毒理学研究的经验和体会，现将近来的药物生殖毒理学研究进展总结并归纳如下：     

药物毒理学研究新进展

药物毒理学是现代毒理学中研究药物的毒副作用机制、评价新药安全性的分支学科,主要目的在于指导药物合成和临床合理用药,降低药物的毒副作用及减少因毒性导致的新药研发失败。现就药物毒理学研究的新思路、发现毒理学的发展和全程式新药安全性研究评价新模式的特征以及药物毒理学研究的新方法作简要阐述。     

简析GLP与药物毒理学的关系

非临床研究质量管理规范（good laboratory practice for nonclinical study,GLP）是药物非临床安全性评价研究机构必须遵循的规范,与药物毒理学有着密切的联系。药物毒理学研究促进了GLP的发生与发展;同时,GLP要求实验管理做到规范化和标准化,保障了药物非临床安全性评价研究的科学性与可靠性,加快了我国药物毒理学研究与国际接轨。现就GLP与药物毒理学的关系进行简要的论述。     

美国食品药品监督管理局复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍

研发复方制剂旨在通过联合用药提高疗效和(或)降低单药的某些不良反应。因为药物间可能产生多种相互作用,如药动学、药效学、毒理学、化学的相互作用,所以复方制剂非临床安全性评价应重点关注单药间相互作用可能带来的安全性问题。本文根据FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则草案,对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点如组方类型、可能的相互作用、附加实验研究等进行介绍,以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路,供大家参考。     

用于药物毒理学评价的器官芯片认证和验证研究进展

随着科学技术的发展,肝脏、肾脏、肺、心脏等单器官芯片模型及多器官芯片模型不断出现,但如何准确评价器官芯片的性能,推动其向药物研发及注册监管的应用仍是当前面临的挑战。为了能够更好地了解器官芯片在药物毒理学研究中应用的法规要求,总结了国际上主要药品监管机构开展的器官芯片认证和验证工作的现状,通过解读国际专家共识并结合目前研究进展,就器官芯片的监管工作提出了几点建议,以期为后续器官芯片在药物安全性评价研究中的应用提供参考。     

药物安全性评价中生物标志物验证的研究进展

随着现代分子生物学技术的快速发展,生物标志物的研究成为临床前药物安全性评价中发展最快的领域。同时,生物标志物的定义、可使用的验证以及广泛使用的有关问题也逐渐受到关注。就临床前药物安全性评价中相关的生物标志物验证的概念、药品监督管理部门对生物标志物验证的要求、药物临床前安全性评价中已验证的生物标志物、生物标志物验证的过程以及未来面临的问题等进行简要的论述。     

儿童用药物非临床安全性评价

目前,主要是由成年动物和成人研究的安 全性资料支持儿童用药,但这并不足以能评估药物 对儿童人群特定发育过程中可能存在的影响,而且 有些影响难以在临床试验中或通过常规的上市后监 督来发现,因而需要进行幼年动物的非临床安全性 评价。本文参考FDA的相关指导原则,对幼年动物 安全性评价的一般性考虑、与临床研究对应的幼年 动物研究的时间安排、试验设计和评价等方面进行 讨论,以期为我国儿童用药物非临床安全性研究与 评价提供参考,为将来制定我国的相关指导原则积 累经验。     

Current trends in in silico,in vitro toxicology,and safety biomarkers in early drug development

The development of new medicines is a long and expensive process. Despite growing efforts in R&D over the last decades, attrition rate due to safety issues (especially cardiac and hepatic toxicity) remains a major challenge for the pharmaceutical industry. This may lead to market withdrawal or late stage halting of a drug development program. Consequently, early detection of toxicity issues is critical to avoid late-stage failures. To this end, development of predictive toxicology assays and models have become a strategic matter for drug makers. An integrated approach confronting knowledge-based data sources with in vitro and in vivo experimental data should be performed. A well-defined balance between in vivo and in vitro assays should guide the safety assessment process and include a rationale taking into account ethical considerations as well as associated resourcing involved with animal use. Innovation in de-risking strategies may support refinement of regulatory testing and contribute to (i) improve drug safety evaluation alleviating assessment of the risk-benefit ratio and (ii) promote the access to safe drugs for patients. In this review, promising innovative approaches aiming at facilitating early detection of toxicity during drug development are described.     

基于毒性通路扰动的药物安全性评价新策略

安全性是决定创新药物研发成败的关键因素。传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战。基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向。本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒理学意义,重点阐述了基于毒性通路扰动的安全性评价新策略的提出及其发展,并以药物线粒体毒性预测为例,介绍了毒性测试新策略的原理及应用,为药物安全性评价的发展提供新的思路。     

我国生殖毒理学研究进展

我国生殖毒理学研究在 60年代以评价化学物致畸效应为主 ;70年代有关刊物详尽描述了致畸和繁殖试验的方法 ;80年代制定的法规将喂养繁殖试验、喂养致畸试验和传统致畸试验列为必做试验 ,并在致突变试验项目中列出睾丸生殖细胞染色体畸变分析和精子畸形试验 ;90年代的研究内容已由单纯致畸研究扩大至男 (雄 )性和女 (雌 )性生殖和发育毒理 ,在研究手段上由整体动物实验扩大至全胚胎培养、组织培养、细胞培养 ,并运用了分子生物学理论和技术。现从生殖毒性测试的发展、观测生殖毒性指标的进展、化学物生殖毒性研究进展等几个角度对我国生殖毒理领域的研究作一概述 ,并提出今后的研究动向将会以生殖细胞遗传毒性研究、拓宽研究对象以及开展环境内分泌干扰物的研究为主     

药物临床前安全评价机构计算机化系统的验证

近年来计算机化系统在药物临床前安全评价中发挥越来越重要的作用,如直接或间接地用于试验数据的采集、处理、报告以及原始数据的存储等。但目前计算机化系统在我国药物临床前安全评价机构中应用尚未普及,或仅使用了计算机化系统部分模块功能。基于计算机化系统在我国药物临床前安全性评价机构的应用现状,简要介绍计算机化系统验证的GLP法规要求、计算机化系统验证的流程、计算机化系统验证状态的保持、计算机化系统运行需注意的安全事项以及电子记录和电子签名等内容,以期为药物临床前安全评价机构开展并加快计算机化系统验证提供一定参考,进一步提高我国药物临床前安全评价机构计算机化系统的使用效率并与国际接轨。