O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶基因多态性与肿瘤易感性的关系

[目的]通过比较表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中野生型和突变型 O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)对二氯乙基亚硝脲(BCNU)细胞毒性作用的反应差异,探测 AGT错译突变体的功能意义.[方法]将野生型及不同突变型 AGT cDNA 分别转染 CHO细胞,选择稳定表达 AGT的细胞株,用 BCNU 作用细胞,以存活细胞簇的数量作为判断细胞毒性标准.[结果]表达 AGT Leu84Phe和 Leu84Phe/Ile143Val/Lys178Arg突变体的细胞对 BCNU的毒性作用抵抗力显著减弱,与此不同的是,其余突变体 Ile143Val、 Lys178Arg、 Ser184Asn以及 Ile143Val/Lys178Arg对 BCNU毒性作用的抵抗性较野生型 AGT无明显差异.[结论] AGT Leu84Phe突变体在修复 BCNU 造成的 DNA损伤过程中酶活性降低.提示 AGT基因多态性可能与肿瘤易感性有关.     

O^6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶表达与脑胶质瘤化疗的关系

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一，目前临床多采取以手术治疗为主并辅以化学治疗和放射治疗。氯乙基亚硝脲类烷化剂（CNUs），以其高脂溶性，易于透过血脑屏障的特性，长期以来被视为治疗脑胶质瘤有效的化疗药物。但耐药性的产生使其临床有效率不足30％，而成为脑胶质瘤化疗失败的主要原因。     

O^6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶与肿瘤预见性化疗新策略

克服肿瘤细胞的耐药性是化疗需要解决的重大课题。本项目通过分析20株中国人肿瘤细胞中O^6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(简写MGMT)的活性与对烷化剂亚硝脲耐药性的关系的实验；通过使用亚硝脲药物治疗移植高和低MGMT肿瘤细胞的荷瘤裸鼠实验；通过向对烷化剂亚硝脲敏感、耐药的细胞分别转导MGMT cDNA以及MGMT反义RNA的实验；证明肿瘤细胞中的MGMT水平决定了细胞对烷化剂、亚硝脲类药物的耐药性，MGMT高的肿瘤细胞耐药，MGMT低的细胞敏感。通过细胞和裸鼠实验证明链脲菌素(Streptozotoein，简写STZ)或O^6-苄基鸟嘌呤(简写O^6-BG)可以降低细胞内的MGMT活性，克服细胞对烷化剂亚硝脲的耐药性。     

hOGG1基因多态性与肿瘤遗传易感性

活性氧(reactive oxygen species,ROS)攻击蛋白质、脂类和DNA,对细胞造成直接损伤,其中对DNA的损伤作用包括链的断裂和碱基修饰,对鸟嘌呤的氧化作用产生8-羟基鸟嘌呤(8-hydroxygualline,oh8Gua)。人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1(human 8-oxoguanine DNA glycosylase 1,hOGGl)是去除DNA中oh8Gua的重要酶。研究表明,hOGG1基因具有单核苷酸多态性的特征,基因突变可能影响hOGG1的酶活性,导致DNA修复缺陷。因此,hOGG1基因多态性可能影响机体发生肿瘤的危险性。     

非小细胞肺癌患者O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶的表达及意义

目的:探讨非小细胞肺癌MGMT表达的临床病理意义。方法:应用免疫组化方法检测90例非小细胞肺癌癌组织中MGMT的表达,并以60例肺癌周围正常组织作为对照。结果:在90例非小细胞肺癌患者肿瘤组织中MGMT的表达率为53.33%(48/90),明显低于肺癌周围正常组织的76.67%(46/60)(P=0.0065);非小细胞肺癌患者肿瘤组织中,MGMT的阳性表达率在吸烟组为72.73%(40/55),明显高于不吸烟组的22.86%(8/35)(P=0.0000);在低分化组为35.0%(14/40),明显低于高、中分化组的68.0%(34/50)(P=0.0037);但与患者性别、年龄、肿瘤大小、病理类型、淋巴结转移及TNM分期均无明显相关性(P>0.05)。结论:非小细胞肺癌中,MGMT的阳性表达与肺癌的发生、发展相关,其监控有助于肺癌的预防及早期诊断。     

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因启动子甲基化对脑胶质瘤患者化学治疗敏感性及生存的影响

目的 探讨O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化对脑胶质瘤患者化学治疗敏感性及生存的影响。方法 选择2014年1月至2017年8月延安大学咸阳医院收治的90例脑胶质瘤患者为研究对象,所有患者进行手术切除胶质瘤,术后给予同步放射治疗、化学治疗联合替莫唑胺辅助化学治疗。采用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测患者胶质瘤组织和瘤旁组织中MGMT基因启动子甲基化水平,比较肿瘤组织与瘤旁组织中的MGMT基因启动子甲基化阳性率。所有患者术后随访36个月,比较复发与未复发患者的MGMT基因启动子甲基化阳性率,比较MGMT基因启动子甲基化阳性与阴性患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,单因素和多因素Cox回归模型分析脑胶质瘤患者生存的影响因素。结果 90例脑胶质瘤患者中,胶质瘤组织和瘤旁组织中MGMT基因启动子甲基化阳性率分别为43.33%(39/90)、4.44%(4/90),胶质瘤组织中MGMT基因启动子甲基化阳性率显著高于瘤旁组织(χ²=37.430,P<0.05)。75例复发患者胶质瘤组...     

扶正增效方放射增敏与肿瘤细胞内O^6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶的关系

目的 探讨扶正增效方放射增敏与肿瘤细胞内O^6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O^6-MT)关系。方法建立裸鼠人肺腺癌PAa模型，分为6组，从接种日始，Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ组裸鼠每天灌服0．6g扶正增效方水煎剂，Ⅰ、Ⅲ组灌服等量无菌生理盐水，35天Ⅴ、Ⅵ组腹腔注射2mg STZ，36天予Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组瘤体：10Gyx线照射，测瘤体直径、O^6-MT含量、MGMT染色及细胞病理学镜检。结果6组中O^6-MT含量Ⅰ组最高，Ⅵ组最少，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组与Ⅰ组相比差异显著，Ⅳ、Ⅵ组相比差异也显著；MGMT染色强度变化与O^6-MT含量一致。瘤体生长Ⅰ、Ⅱ组瘤体放疗第4天起明显增大，Ⅲ组第6天明显增大，与Ⅰ、Ⅱ组相比增长减慢；Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组瘤体在第4天明显减少，以第Ⅵ组最明显；病理学镜检Ⅲ组见小的散在坏死灶，Ⅳ、Ⅴ组坏死区域较Ⅲ组增加，Ⅳ组与Ⅴ组相似；Ⅵ组坏死区域明显增多增大。通过对O^6-MT活性、MGMT染色强度与病理学镜检、瘤体大小对比，细胞内O^6-MT含量与放射敏感性密切相关，O^6-MT含量低组别放疗效果好。结论O^6-MT含量决定其放射敏感性，据O^6-MT活性高低预测其放射敏感性；扶正增效方放射增敏一个重要途径是抑制DNA甲基转移酶活性而实现的。     

O6-甲基鸟嘌呤DNA转移酶在神经胶质瘤中的表达及其与亚硝脲耐药的关系

目的 :探讨O6 甲基鸟嘌呤DNA转移酶 (MGMT)在人脑神经胶质瘤中的表达情况及其与亚硝脲耐药之间的关系。方法 :采用免疫组化法对人脑神经胶质瘤石蜡标本中MGMT进行了检测 ,并与临床应用亚硝脲的疗效评价结果进行了比较。结果 :116例神经胶质瘤中MGMT阳性表达率为 6 7.2 %。MGMT阳性表达率最高者为髓母细胞瘤 (10 0 % ) ,表达率最低者为少枝胶质细胞瘤 (35 .7% )。在使用亚硝脲治疗的患者中 ,MGMT阳性表达与亚硝脲化疗效果呈显著负相关 (P <0 .0 5 )。肿瘤细胞的耐药程度与MGMT表达强度无关 ,只与其是否阳性有关。结论 :不同病理类型的神经胶质瘤对亚硝脲的耐药和敏感性明显不同。化疗前检测神经胶质瘤MGMT的表达情况 ,对预测化疗敏感性、指导临床使用亚硝脲化疗具有重要意义。     

谷胱甘肽S-转移酶基因缺失与肿瘤易感性

现多认为肿瘤是在致癌物和致突变物等有害物质作用下,引起的一种多阶段进行性多基因紊乱疾病。但人群共同暴露于环境,仅部分人群易感瘤、携带易感基因可能是其的主要原因,寻找肿瘤易感基因并应用于人群筛查,对高危险人群进行早期预防,是肿瘤一级预防的重要措施;由于谷胱甘肽S－转移酶（glutathione S-transferase,EC.2.5.1.18,简称GSTs)是参与机体毒物代谢,解毒的一组重要同工酶,在致癌物代谢方面有重要作用,研究表明GSTs活性及其基因多肽性与多种肿瘤发生易感性增高相关,其是否是某些肿瘤的易感基因？需在大量以人群为基础的流行病学研究的基础上,上才得出结论。     

细胞色素P450基因多态性与肿瘤易感性的关系

细胞色素P450(CYP450)是一类重要的体内代谢酶,它的基因多态性与肿瘤的易感性有着密切的关系,CYP450基因多态性与肿瘤易感性关系的研究有助于发现肿瘤的病因、预测肿瘤高危人群和判断肿瘤易感个体。     

O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶基因表达与胃癌发生的关系

目的 研究人胃癌组织O^6-甲鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）基因的表达特点及其与胃癌发生的关系。方法 应用加强型原位杂交方法及寡核苷酸探针高效标记技术对76例胃癌组织，73例癌旁组织20例正常胃组织进行MGMT基因标记检测，同时应用自动图像分析系统进行定量分析。结果 胃癌组织MGMT基因阳性表达率为40.8%（37/76），低于正常胃组织的60.0%（12/20）MGMT表达强阻性率为32.3%（10/31），也明显低于正常组织的83.3%（10/12），差异均有显著性意义（P＜0.01或P＜0.05）； 癌旁组织MGMT基因阳性表达率为46.6%（31/73）。MGMT表达强阳性率为41.1%（14/34），与胃癌组织差异无显著性意义。定量分析示，胃癌组织MGMT阳性表达的积分吸光度，阳性单位值明显低于正常组织（P＜0.05）。胃癌组织与癌旁组织，早期胃癌与进展期胃癌组织，癌旁不同程度不典型增生之间MGMT表达无明显差异。结论 人体胃组织存在高度表达的MGMT基因，胃癌发生与MGMT基因表达水平降低有关，MGMT基因异常表达是胃癌形态学改变出现之前的早期行为。     

扶正增效方放射增敏与肿瘤细胞内O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶的关系

目的探讨扶正增效方放射增敏与肿瘤细胞内 O~6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶(O~6-MT)关系。方法建立裸鼠人肺腺癌 PAa 模型,分为6组,从接种日始,Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ组裸鼠每天灌服0.6g 扶正增效方水煎剂,Ⅰ、Ⅲ组灌服等量无菌生理盐水,35天Ⅴ、Ⅵ组腹腔注射2mg STZ,36天予Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组瘤体10Gy X 线照射,测瘤体直径、O~6-MT 含量、MGMT 染色及细胞病理学镜检。结果 6组中O~6-MT 含量工组最高,Ⅵ组最少,Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组与Ⅰ组相比差异显著,Ⅳ、Ⅵ组相比差异也显著;MGMT 染色强度变化与 O~6-MT 含量一致。瘤体生长Ⅰ、Ⅱ组瘤体放疗第4天起明显增大,Ⅲ组第6天明显增大,与Ⅰ、Ⅱ组相比增长减慢;Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组瘤体在第4天明显减少,以第Ⅵ组最明显;病理学镜检Ⅲ组见小的散在坏死灶,Ⅳ、Ⅴ组坏死区域较Ⅲ组增加,Ⅳ组与Ⅴ组相似;Ⅵ组坏死区域明显增多增大。通过对 O~6-MT 活性、MGMT 染色强度与病理学镜检、瘤体大小对比,细胞内 O~6-MT 含量与放射敏感性密切相关,O~6-MT 含量低组别放疗效果好。结论 O~6-MT含量决定其放射敏感性,据 O~6-MT 活性高低预测其放射敏感性;扶正增效方放射增敏一个重要途径是抑制 DNA 甲基转移酶活性而实现的。     

肿瘤坏死因子的基因多态性和脓毒症易感性

位于人类主要组织相容性复合体Ⅲ类基因区内的TNF基因有多态性，这些多态性与个体对脓毒症的易感性、发展、预后密切相关。本文综述TNF基因多态性与脓毒症的关系，发现可以寻找判断预后的基因标志，还可以为脓毒症的免疫基因治疗奠定基础.     

CYP2A6基因多态性与食管癌易感性的关系

目的：研究CYP2A6基因rs8192720多态性与新疆汉族食管癌易感性的关系。方法：采用病例一对照研究方法,以聚合酶链式反应-连接酶检测反应（polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR）技术,分析107例食管癌患者（病例组）和204例非食管癌患者（对照组）CYP2A6基因rs8192720A／G位点基因型的分布,并比较不同基因型与食管癌易感性的关系。结果：GG、GA、AA基因型在病例组中的分布频率分别为66．35％、32．69％和0．96％,在对照组中为69．59％、27．84％和2．58％,两组间基因型频率分布差异无统计学意义（X^2=1．45,P=0．48）;GG和GA＋AA基因型在病例组和对照组中分布差异也无统计学意义（X^2=0．33,P=0．57）。结论：CYP2A6基因rs8192720A／G位点多态性与新疆地区汉族人食管癌易感性无相关性。     

宫颈癌及宫颈上皮内瘤变MGMT基因甲基化及其相关性研究

目的：探讨宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（CIN）患者宫颈脱落细胞中O6-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子区甲基化状态在宫颈癌临床早期诊断和筛查中的作用。方法选取对照组20例,CINI、CINII、CINIII期患者各50例和宫颈癌患者50例,采用甲基化特异性PCR检测宫颈脱落细胞中MGMT基因启动子区甲基化状态并进行比较。结果宫颈癌和CINI、II、III期患者MGMT基因启动子区甲基化阳性率分别为82.0%（41/50）、24.0%（12/50）、50.0%（25/50）和80.0%（40/50）,而对照组未检测到MGMT基因启动子区甲基化。与对照组比,宫颈癌组和CINI、II、III期组MGMT基因启动子区甲基化阳性率的差异均有统计学意义（均P＜0.05）。宫颈癌组中MGMT基因启动子甲基化与其临床分期及组织分化程度有显著相关性（均P＜0.05）。结论 MGMT基因启动子区甲基化可能参与宫颈癌的发生、发展,有助于宫颈癌的早期辅助诊断和筛查。     

人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因多态性与相关疾病易感性

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）是体内重要的药物代谢Ⅱ相酶,具有明显的基因多态性。评价基因多态性对疾病易感性影响的重要性,建立基因多态性数据库并进行致病基因 疾病易感性的种群研究具有深远意义。本文拟就人UGT基因多态性及相关疾病易感性进行简述。     

GSTM1基因多态性与食管癌遗传易感性的关系

目的：探讨ＧＳＴＭ１基因多态性与食管癌遗传易感性的可能关系。方法：采用ＰＣＲ法对正常人和食管癌患者基因组ＤＮＡ进行ＧＳＴＭ１基因分型：结果１０８例食管癌患者中６８例为ＧＳＴＭ１型;１１２例正常对照组标本中５５例为ＧＳＴＭ１型的。２组人群ＧＳＴＭ１基因缺失率有显著性差异。结论：ＧＳＴＭ１基因多态性与食管癌易感性相关,ＧＳＴＭ１基因型个体食管癌易感性增高。     

O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶在顺铂激活的胃癌细胞自噬中的作用

目的 探讨DNA修复酶O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)在顺铂(cisplatin)激活的胃癌SGC-7901细胞自噬中的作用.方法 Western blot法检测自噬底物蛋白p62水平、自噬标志分子Ⅱ型和Ⅰ型微管相关蛋白轻链3(mircotuble-associated protein light chain 3,LC3)的比值变化、MGMT蛋白水平;GFP-LC3表达质粒转染胃癌SGC-7901细胞后用激光共聚焦显微镜观察顺铂对细胞自噬小体形成的影响.qRT-PCR法检测MGMT基因mRNA表达水平.结果 顺铂剂量依赖性激活胃癌SGC-7901细胞自噬水平,显著增加SGC-7901细胞中自噬小体数量;MGMT mRNA及蛋白水平随顺铂浓度的增加而降低(P＜0.05);过表达MGMT抑制胃癌SGC-7901细胞的基础自噬水平;过表达MGMT抑制顺铂激活的胃癌SGC-7901细胞自噬.结论 DNA修复酶O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶抑制顺铂激活的胃癌SGC-7901细胞自噬.     

XPC、XPG基因单核苷酸多态性与肿瘤遗传易感性关系的研究进展

肿瘤的发生是多基因参与、多因素作用的复杂过程,是基因-基因、基因-环境的交互作用导致的结果。XPC、XPG基因是DNA损伤修复系统中核苷酸切除修复途径的核心基因,这2个基因存在单核苷酸多态性,影响个体患肿瘤的遗传易感性,并与相关环境暴露因素存在交互作用,影响肿瘤的患病风险。XPC、XPG基因单核苷酸多态性的研究结果对评价遗传与环境因素对肿瘤的危险性、阐明肿瘤发生的分子遗传学机制、明确肿瘤高危个体以及肿瘤早期诊断和治疗等有重要意义。