α2-巨球蛋白基因与Alzheimer病的研究进展

Alzheimer病 ( AD)的定位克隆研究结果证实了 1 2号染色体上 AD疾病基因的存在。位于该染色体的α2 -巨球蛋白基因 ( A2 M)已作为 AD的功能候选基因 ,构成继载脂蛋白 E基因之后的另一主要 AD风险基因。A2 M基因与 AD的相关性研究业已成为 AD遗传学研究的热点 ,本文拟对此进行综述。     

α2—巨球蛋白基因与Alzheimer病的研究进展

Alzheimer病（AD）的定位克隆研究结果证实了12号染色体上AD疾病基因的存在。位于该染色体的α2－巨球蛋白基因（A2M）已作为AD的功能候选基因，构成继载脂蛋白E基因之后的另一主要AD风险基因。A2M基因与AD的相关性研究业已成为AD遗传学研究的热点，本文拟对此进行综述。     

α2-巨球蛋白与晚发型老年性痴呆

α2 巨球蛋白 (α2 ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ,α2 Ｍ)是α巨球蛋白的一种 ,是血浆主要蛋白成分之一。老年性痴呆 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｅｓｅａｓｅ ,ＡＤ)是以脑中 β淀粉样斑块堆积和神经原纤维缠结形成为特征。α2 Ｍ基因编码一种能调节 β淀粉样蛋白 (Ａβ)降解和清除的蛋白酶抑制剂。遗传证据也表明 ,α2 Ｍ基因突变是晚发型老年性痴呆 (ＬＯＡＤ)患者发病基因之一。一、α2 Ｍ在老年性痴呆病理中的表现α2 Ｍ在神经变性过程中的作用尚不十分清楚。有假设认为 ,α2 Ｍ与Ａβ的高亲和力可以防止Ａβ纤维蛋白形成以及Ａβ聚集引…     

a2-巨球蛋白基因多态性与帕金森病的相关研究

目的探讨α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,A2M)基因外显子18上5个碱基的插入/缺失(Ins/D)多态、外显子24上缬氨酸/异亮氨酸(V/I)多态与帕金森病(PD)发病风险间的关系.方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,在66例PD患者、190名健康老人中观察A2M两种基因多态的分布,并通过比值比(OR)对两种A2M多态与PD作相关分析.结果 (1)PD患者中A2M外显子24上缬氨酸等位基因的频率(9.1%)明显高于正常老人(3.9%,χ2=5.19,P=0.023);而且PD患者V/I杂合子基因型的频率(18.2%)亦明显高于对照组(6.8%,χ2=7.15,P=0.008),并使患PD的危险性增加2.97倍(95%可信区间为1.38、6.58).(2)A2M外显子18上Ins等位基因在PD患者中的频率(99.2%)虽明显高于正常对照(96.2%,χ2=3.99, P=0.046),但相关分析未揭示其与PD的相关性(OR=5.18,95%可信区间0.83、32.15;χ2=3.09,P>0.05);且基因型在两组间分布差异亦无显著意义(χ2=3.23,P>0.05).结论 A2M外显子24上V等位基因可能是PD发病的风险因子,而外显子18上Ins等位基因则可能与PD发病无明显相关.     

蒙古族Alzheimer病患者载脂蛋白E基因多态性研究

目的探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与蒙古族Alzheimer病(AD)的关系。方法用聚合酶链反应及基因测序技术检测106例蒙古族AD患者和100名正常对照者的ApoE基因的基因型和等位基因频率,并进行比较。结果 AD组中有ApoEε4基因型频率(31.1%)显著高于正常对照组(17.0%)(χ2=5.591,P=0.018;OR=2.207,95%CI:1.136～4.289);ε4等位基因的频率显著高于正常对照组(χ2=4.27,P=0.039;OR=1.841,95%CI:1.026～3.304);两组ApoEε2、ε3等位基因频率的差异无统计学意义。结论ApoE基因ε4等位基因可能是蒙古族人群患AD的遗传性危险因素。     

Alzheimer病患者载脂蛋白E基因多态性及线粒体DAN4336突变的研究

目的　研究散发性Alzheimer病 (AD)患者载脂蛋白E (ApoE)基因型的分布以及线粒体DAN4 336基因突变情况 ,并对不同国家和地区AD患者ApoE基因型的分布频率进行对比。方法　采用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性分析 (PCR RFLP)方法对 12 7例AD患者 (AD组 )和 138名正常老年人 (正常组 )ApoE基因型和mtDNA基因突变进行分析。结果　AD组携带 2个、1个和不含ApoE 4基因型的比例为 2 4 %、18 1%和 79 5 % ;正常组的比例分别为 0 7%、10 1%和 89 2 % ,两组比较差异有显著性 (P <0 0 5 ) ;两组均未出现mtDNA 4 336基因突变。AD组ε4 /4比例相对于西方研究报道要低 ,与部分亚洲国家研究相近。结论　ApoE 4等位基因可能是中国散发性AD发生的危险因素 ,ApoE基因型分布频率可能与人群选择、病例分辨和种族、地区差异有关。     

α2-巨球蛋白基因多态性与帕金森病的相关研究

目的　探讨α2 巨球蛋白 (α2 macroglobulin ,A2M)基因外显子 18上 5个碱基的插入 /缺失(Ins/D)多态、外显子 2 4上缬氨酸 /异亮氨酸 (V/I)多态与帕金森病 (PD)发病风险间的关系。方法　采用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性 (PCR RFLP)方法 ,在 6 6例PD患者、190名健康老人中观察A2M两种基因多态的分布 ,并通过比值比 (OR)对两种A2M多态与PD作相关分析。结果　 (1)PD患者中A2M外显子 2 4上缬氨酸等位基因的频率 (9 1%)明显高于正常老人 (3 9%,χ2 =5 19,P =0 0 2 3) ;而且PD患者V/I杂合子基因型的频率 (18 2 %)亦明显高于对照组 (6 8%,χ2 =7 15 ,P =0 0 0 8) ,并使患PD的危险性增加 2 97倍 (95 %可信区间为 1 38、6 5 8)。 (2 )A2M外显子 18上Ins等位基因在PD患者中的频率 (99 2 %)虽明显高于正常对照 (96 2 %,χ2 =3 99,P =0 0 46 ) ,但相关分析未揭示其与PD的相关性 (OR =5 18,95 %可信区间 0 83、32 15 ;χ2 =3 0 9,P >0 0 5 ) ;且基因型在两组间分布差异亦无显著意义 (χ2 =3 2 3,P >0 0 5 )。结论　A2M外显子 2 4上V等位基因可能是PD发病的风险因子 ,而外显子 18上Ins等位基因则可能与PD发病无明显相关。     

α2-巨球蛋白基因多态在帕金森病及阿尔茨海默病中的分布

目的　比较α2 巨球蛋白 (α2 macroglobulin ,A2M)基因 18号外显子 5′端 5个碱基的插入/缺失 (Ins/D)多态、2 4号外显子上缬氨酸 /异亮氨酸 (I 10 0 0V)多态 ,在帕金森病 (PD)及阿尔茨海默病 (AD)患者中的分布情况。方法　采用聚合酶链式反应 限制性片断长度多态性 (PCR RFLP)方法 ,在 6 6例PD患者、115例AD患者中观察A2M基因两种多态的分布 ,并通过比值比 (OR)对A2M基因两种多态与PD、AD作相关分析。结果　A2M基因I 10 0 0V多态基因型及等位基因分布 ,在PD、AD组与健康对照人群间的差异有显著意义 (基因型PD :χ2 =7 4 0 9,df =1,P =0 0 0 6 5 ,AD :χ2 =6 6 2 5 ,df =1,P =0 0 0 9;等位基因PD :χ2 =5 183,P =0 0 2 3,AD :χ2 =4 2 12 ,P =0 0 4 0 ) ,其中Ⅳ杂合基因型与PD及AD均呈显著的正关联 (PD :OR =3 0 3,95 %CI:1 38～ 6 5 8;AD :OR =2 5 2 ,95 %CI :0 99～ 5 0 9) ;但PD、AD两组间差异无显著意义 (P >0 0 5 )。各组间A2MIns/D多态基因型及等位基因的分布亦无明显差异。结论　A2M基因 2 4号外显子I 10 0 0V多态可能不仅是AD的疾病易患因子 ,也是PD的疾病易患因子。     

载脂蛋白E基因多态性与Alzheimer病的关联研究

目的:观察载脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)基因多态性在广东佛山地区汉族老年人中的分布,探讨其与晚发Alzheimer病(AD)的相关性。方法:对88例晚发AD患者和97名正常老年人进行对照研究。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法(PCR-RFLP)分析apoE基因多态性。结果:晚发AD患者中apoE等位基因ε4频率为18.8%,较正常老年人组显著升高,并与晚发AD呈正关联(OR=2.27,χ2=8.859,P<0.01)。结论:apoE等位基因ε4是晚发AD主要的遗传风险因子。     

载脂蛋白E基因多态性与Alzheimer病

目的：探讨广东地区Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病（ＡＤ）患者与ａｐｏＥε４之间的关联性及性别的影响。方法：应用聚合酶链反应－限制性片段长度多态性分析（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）的技术对４４例晚发性散发性ＡＤ患者、３７例非痴呆老年人的ａｐｏＥ基因进行分型。结果：ａｐｏＥε４与晚发性ＡＤ有显著的关联;携带１个或１个以上ε４者与无ε４携带者比较,相对危险度（ＯＲ值）为４．０８,且随ε４基因剂量增加,ＡＤ的患病率上升,发病年龄明显提前（Ｐ＜０．０１）;ＡＤ患者不同性别之间ａｐｏＥε４基因型频率和等位基因频率无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。结论ａｐｏＥε４是晚发性ＡＤ发病的危险因素;ＡＤ患者的性别因素与ａｐｏＥε４无相关性。     

聚集素基因多态性与Alzheimer病相关性的Meta分析

目的探讨聚集素(CLU)基因rs11136000多态性与Alzheimer病(AD)的相关性。方法运用Meta分析的方法检索PubMed、EMBASE、AlzGene、CBM、CHKD等数据库,收集符合纳入标准的CLU基因多态性与AD关系相关病例-对照研究文献。对纳入文献进行H-W遗传平衡检验及异质性检验,选择固定效应模型,以CLU基因rs11136000位点(TT+TC)/CC基因型及T/C等位基因分布的优势比(OR)和95%可信区间(CI)为效应指标,利用RevMan 5.0、Stata 11.0软件计算合并OR值及95%CI;偏倚分析评估发表偏倚。结果纳入10篇文献共29个研究群体。按种族分为高加索亚组、亚洲亚组、非洲亚组、西班牙亚族及其他种族亚组,组内无显著异质性。AD高加索亚组与对照组比较,CLU基因rs11136000(TT+TC)/CC基因型和T/C等位基因分布的合并OR=0.83(95%CI:0.79～0.86)和0.88(95%CI:0.85～0.90),总体效应检验Z=8.44、9.74(均P<0.001)。亚洲亚组、非洲亚组、西班牙亚组及其他种族亚组(TT+TC)/CC基因型和(或)T/C等位基因分布差异无统计学意义。偏倚分析未发现明显发表偏倚。结论 CLU基因rs11136000多态性与高加索人群AD易感性相关,携带T等位基因可能降低AD发病风险。其对于亚洲人、非洲裔、西班牙人及其他种族人群的影响尚不确定。     

脑梗死纤维蛋白原β-148 C/T基因多态性与血浆纤维蛋白原功能和水平的关系

目的　探讨脑梗死 (CI)患者纤维蛋白原 (Fg) β - 14 8C/T基因多态性频率分布及其与Fg功能和浓度的关系。 方法　用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性 (PCR RFLP)分析方法 ,对CI组 (15 1例 )和健康对照组 (113名 )进行研究 ,应用Fg功能自动化检测系统检测血浆Fg分子功能参数 ,用比浊法测Fg水平。结果　CI组T等位基因的频率为 0 32 1,对照组为 0 2 4 8(P <0 0 5 ) ;CI组和对照组Fg分子功能 (FMPV/Amax)分别是 4 4 2 9± 0 5 0 9和 3 6 87± 0 4 35 (P <0 0 1) ,Fg浓度(g/L)分别为 3 97± 0 37和 2 97± 0 5 1(P <0 0 1)。女性患者Fg分子功能则比对照组明显增高 (P<0 0 1)。结论　Fg分子功能增强和Fg浓度升高是CI的危险因素 ,Fgβ - 14 8C/T基因多态性与血浆Fg分子功能和Fg浓度具有相关性 ;Fg在脑梗死发生的机制中男性与女性可能有所不同。     

α2-巨球蛋白基因Ⅰ1 000Ⅴ、苷酸缺失多态与阿尔茨海默病的相关性研究

目的探讨上海地区汉族人群中α2-巨球蛋白基因(A2M)Ⅰ 1 000 Ⅴ、苷酸缺失多态(Ins/Del多态)与阿尔茨海默病(AD)发病风险的关系.方法采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态方法,于116例AD患者(AD组)和135名正常人(对照组)中检测A2M基因两种多态各基因型及等位基因的频率.通过比值比(OR)的计算作疾病关联分析.结果 AD组与对照组在A2M基因Ⅰ 1 000 Ⅴ多态Ⅰ/Ⅴ基因型分布的差异有显著性(χ2=3.905,df=1, P=0.048),但无Ins/Del多态分布的差异.A2M基因Ⅰ/Ⅴ基因型与AD呈接近显著性的关联[(OR=2.25, 95 %可信区间(95%CI)∶0.99～5.09, χ2=3.76, P=0.52)];按apoE ε4基因分层后,仅非ε4型人群中存在Ⅰ/Ⅴ基因型、Ⅴ等位基因与AD的关联(Ⅰ/Ⅴ基因型OR=2.98, 95%CI∶1.16～7.64, χ2=6.16, P=0.013;Ⅴ等位基因OR=2.77, 95%CI 1.12～6.87, χ2=4.82, P=0.039).A2M基因Ins/Del多态与AD间无相关(P>0.05);即使按apoE ε4基因分层后,AD组和与照组间也无差异.结论上海地区汉族人群中A2M基因Ⅰ 1 000 Ⅴ多态可能构成AD的一种疾病易感因子,其作用独立于apoE ε4基因.     

散发性Alzheimer病患者脑源性神经营养因子基因C270T多态性的研究

目的探讨中国汉族人群散发性Alzheimer病(SAD)患者脑源性神经营养因子(BDNF)基因C270T多态性与AD发病的关系。方法采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,检测55例SAD患者和80名年龄、性别匹配的健康人(正常对照组)BDNF基因C270T多态性,比较两组基因型分布和等位基因频率。结果正常对照组BDNFC270T基因型及等位基因频率分布符合Hardy-Weinberg定律(χ2=0.167,P=0.682),SAD组基因型[C/C型52例(94.5%),C/T型3例(5.5%)]及等位基因频率(C97.27%,T2.73%)分布与正常对照组[C/C型74例(92.5%),C/T型6例(7.5%);C96.25%,T3.75%]比较差异无统计学意义。结论中国汉族人群BDNF基因C270T多态性与SAD的发病无明显关系。     

脑血管病患者血清α_2-巨球蛋白的变化

对211例各类脑血管病患者进行了血清α_2-巨球蛋白的测定,并与67例正常成人作对照。发现脑血栓形成急性期和恢复期患者α_2-巨球蛋白与对照组相比有显著性差异。提示α_2-巨球蛋白在缺血性脑血管病的发病过程中,可能具有重要的作用     

载脂蛋白E基因多态性与Alzheimer病和血管性痴呆的关系

目的 探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与Alzheimer病(AD)和血管性痴呆(VD)的关系.方法 用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测79例AD患者(AD组)、85例VD患者(VD组)及156名健康老年人(正常对照组)ApoE基因型和等位基因频率.结果 ApoEε3/ε4基因型及ε4等位基因频率AD组分别为25.3%及17.7%,VD组分别为25.9%及20.5%,正常对照组分别为10.9%及5.7%;AD组及VD组ApoEε3/ε4基因型及ε4等位基因频率显著高于正常对照组(均P＜0.01).结论 ApoEε4等位基因可能是AD和VD共同的危险因素.     

神经型尼古丁乙酰胆碱受体α7亚单位基因多态性与散发性Alzheimer病的关联分析

目的探讨散发性Alzheimer病(SAD)与神经型尼古丁乙酰胆碱受体α7亚单位(CHRNA7)基因多态性的关系。方法用聚合酶链式反应温度梯度凝胶电(PCRTGGE)和DNA测序技术分析16例SAD患者及16名正常人CHRNA7基因全部10个外显子及其两侧的部分内含子序列和内含子4的部分基因序列。结果在CHRNA7基因上发现2个新的多态性位点;内含子3区的133418G/C突变,两组相比差异无显著性(χ2=4.571,P>0.05);内含子7上的117643 GTG三碱基插入突变,两组相比差异无显著性(χ2=1.032,P>0.05)。结论在CHRNA7基因上发现的2个新的多态性位点与SAD的发病无显著相关性。     

阿尔茨海默病患者ApoE基因多态性分析

阿尔茨海默病 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)具有多基因遗传倾向。位于染色体 19ｑ13的ＡｐｏＥ基因是ＡＤ的易患基因之一 ,其基因多态性在不同种族人群间表现不同。目前有关ＡｐｏＥ与ＡＤ关系的研究大多源自西方人群。本研究旨在探讨ＡｐｏＥ基因单核苷酸多态性在中国散发性ＡＤ发病机制中的作用。研究对象 :ＡＤ组患者 32例 ,男 10例 ,女 2 2例 ,平均年龄(70 .31± 9.74)岁 ,细微精神状态检查 (ＭＭＳＥ )得分 8～ 14,日常生活量表得分 38～ 46。痴呆诊断标准依据美国精神障碍诊断与统计手册第四版 (ＤＳＭ Ⅳ ) ,ＡＤ诊断标…     

Alzheimer病与炎症因子基因多态性关系的研究进展

最新研究认为Alzheimer病 (AD)与炎症相关 ,如损害的神经元和神经原纤维缠结 (NFT)都是炎症的刺激物 ,刺激机体产生炎症因子 ,而炎症因子的存在可能增加AD的发病风险。炎症因子的基因多态性与AD发病风险之间的关系是AD遗传学研究的热点问题 ,目前认为至少有 10种炎症因子和急性期反应物的基因多态性与AD相关[1,2 ] 。白介素 (IL) 1A、IL 1B、肿瘤坏死因子 (TNF α)、α2 巨球蛋白 (A2 M)、和α1抗糜蛋白酶 (ACT)是目前研究较多的炎症因子 ,它们在AD患者脑组织局部分泌均增多[3 ] 。研究者一般采用免疫组化分析方法来观察炎症因…     

神经型尼古丁胆碱能受体α4亚单位基因外显子3基因多态性与散发性Alzheimer病的关系

目的探讨神经型尼古丁胆碱能受体α4亚单位(CHRNA4)基因外显子3基因多态性与散发性Alzheimer病(SAD)的关系。方法采用聚合酶链式反应变性梯度凝胶电泳和DNA测序技术分析23例SAD患者(SAD组)及30名健康对照者(正常对照组)的CHRNA4基因外显子3基因序列。结果对CHRNA4基因外显子3测序发现3个新多态性位点:C104T、A136G、G169A;此3个多态性位点的基因频率在SAD组分别为35%、46%、61%,在正常对照组分别为13%、13%、33%,两组比较差异有显著性(均P<0.05)。结论在CHRNA4基因外显子3新发现的3个多态性位点可能与SAD的发病存在相关性。