酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究

目的优化催眠药酒石酸唑吡坦的生产工艺。方法以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)为原料,经草酰氯酰化、甲醇酯化后得到中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶)-2-氧代乙酸甲酯,经过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(唑吡坦酸),唑吡坦酸与二甲胺缩合酰化得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦),最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原生产工艺缩短3步反应,总收率为39.0%(以2为原料计),产物纯度高达99.5%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、~1H-NMR谱确证,改进后的工艺合成路线原料价廉、易得、低毒,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产     

2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺改进

目的改进骨质疏松治疗药米诺膦酸的关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺。方法以反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯和2-氨基吡啶为起始原料,经环合、水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。结果与结论该合成方法首次以纯水替代有机溶剂作为反应溶剂,采用"一锅法"合成目标化合物,降低了该中间体的制备成本,而且环境友好,更适合于工业化生产。     

酒石酸唑吡坦的合成工艺研究

目的 寻找催眠药酒石酸唑吡坦的新合成方法。方法 以对甲基苯乙酮为起始原料,经氧化反应得到中间体对甲基苯基乙二醛水合物,再经环合反应得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸,经缩合反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺,最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原工艺缩短3步反应,总收率为27.3%(以对甲基苯乙酮计),产物纯度高达99.8%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、¹H-NMR谱确证,改进后的工艺路线原料廉价、易得,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产。     

米诺膦酸的合成

2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氢钠和二噁烷中环合制得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再经浓盐酸水解、与三氯氧磷/亚磷酸反应、浓盐酸水解后用水重结晶,制得高纯度抗骨质疏松药米诺膦酸,总收率约23％(以2-氨基吡啶计).     

4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物的合成及抗增殖活性

目的设计合成4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物,初步评价其体外抗增殖活性。方法以2-氨基吡啶或2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经环合、烃化、还原及酰化共4步反应合成目标化合物;以sorafenib为阳性对照,采用MTT法,测试目标化合物对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抗增殖活性。结果与结论合成了16个未见报道的含4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮药效团的双芳基脲类化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;8个化合物显示较好的体外活性,其中,化合物4h活性突出,为sorafenib的8.3倍。     

泰妥拉唑的合成

2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶和乙氧基荒酸钾经闭环得到5-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-自]吡啶-2-硫醇，再与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶缩合后氧化得到抗溃疡药泰妥拉唑，总收率48％。     

抗惊厥药Levetiracetam

<正> [合成]该化合物可通过用(S)-2-氨基丁酰胺(Ⅰ)与4-溴丁酸乙酯(Ⅱ)在三乙胺存在下于甲苯中反应生成(S)-4-[1-(氨基甲酰基)丙胺]丁酸乙酯(Ⅲ),再用2-羟基吡啶在甲苯中环合得到。化合物(Ⅰ)也能与4-氯丁酰氯(Ⅳ)直接在溴化四丁铵存在下于二氯甲烷中缩合,     

抗白血病新药普纳替尼的合成

目的合成抗白血病新药普纳替尼。方法首先,咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-溴代丁二酰亚胺反应得到3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪;然后,3-碘-4-甲基苯甲酸酯与三甲基乙炔反应,经脱保护得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯;最后,3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪与3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯进行偶合得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯,该甲酯再与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到普纳替尼。结果与结论目标化合物普纳替尼的结构经1H-NMR谱确证,总收率为41.5%(以咪唑并[1,2-b]哒嗪计),该合成路线工艺简单、反应条件温和、操作简便,适合工业化生产。     

新型杂环双膦酸类化合物米诺膦酸的合成新工艺研究

目的是研究设计米诺膦酸合成新工艺。对国内外米诺膦酸合成工艺进行对比分析,设计新的合成路线,突出本工艺有特点。现合成2-氨基吡啶及2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,以上述两个物料为起始物料,制备咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶基-3-基)乙酸,最后制备米诺膦酸原料,通过精制得米诺膦酸纯品。所设计工艺路线可行,在合成过程中生产成本低,收率高,可进行商业化生产,具有较广阔的应用前景。整个生产过程对起始物料及中间体均制定严格内控标准,所制备样品产品质量较好。     

恩卡胺的合成

2-甲基吡啶与碘甲烷反应生成碘化1,2-二甲基吡啶铭(3);后者与邻硝基苯甲醛反应得碘化1-甲基-2-(邻硝基苯乙烯基)吡啶鎓(4);然后经催化氢化生成1-甲基-2-[2-(邻氨基苯)乙基]哌啶(2);再与对甲氧基苯甲酰氯反应,形成恩卡胺盐基,四步总收率约40%。     

塞普替尼合成路线图解

<正>塞普替尼(selpercatinib, LOXO-292),又名塞尔帕替尼，化学名称为6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}吡啶 -3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(1),分子式：C29H31N7O3,分子量：525.60,为吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物。该化合物存在盐型及多晶型，药用原料药为其游离碱^[1-2]。     

米诺膦酸二钠的合成

以咪唑并[1,2-a]吡啶为原料,经Mannich反应、季铵化、氰基取代、水解、与亚磷酸反应后成盐等步骤制得高钙血症治疗药物米诺膦酸二钠,总收率24%.     

对甲苯磺酸索拉非尼的合成

目的改进对甲苯磺酸索拉非尼的合成工艺,提高反应收率并简化操作。方法以吡啶-2-甲酸甲酯为起始原料,经氯代、甲胺化反应得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,随后在氢氧化钾作用下于DMF溶剂中与对氨基苯酚钾盐反应生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,最后与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在羰基二咪唑的作用下反应得到索拉非尼,再经成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼。结果与结论目标化合物的总收率约为71.6%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。该路线操作简便、条件温和、有利于工业化生产。     

米诺膦酸的合成研究

目的合成米诺膦酸。方法以2氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为起始原料,经环合、酯化、氯代、还原和水解反应得到关键中间体2(咪唑并[1,2 a]吡啶3基)乙酸盐酸盐,该中间体再与亚磷酸反应后得到目标产物米诺膦酸。结果目标化合物的总收率为21.4%,其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR、IR确证,高效液相色谱测得终产物的的纯度质量分数大于99.9%。结论该合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适合于工业化生产。     

含氟咪唑酮系列衍生物的串联合成及其初步药理学研究

目的优化以含氟乙酰丙酸乙酯衍生物为原料一锅法合成3a-三氟甲基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-1-酮衍生物的方法,并对合成的衍生物进行初步的药理学研究。方法以含氟乙酰丙酸乙酯衍生物与二羰基酯类化合物为原料,通过Claisen酯缩合再脱羧的方法合成3a-三氟甲基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-1-酮类衍生物。初步药理学研究采用抗戊四唑(pentylenetetrazole,PTZ)实验对大鼠测定药物的抗惊厥活性;采用旋转法测定其神经毒性。结果成功合成5个含氟乙酰丙酸乙酯衍生物,并将其与一系列胺类化合物反应,一锅法合成了22个含氟氮杂双环化合物。初步药理结果显示:2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-1-酮的ED50为50μmol/kg,保护指数(protection index,PI)为10.5(PI=TD50/ED50),显示较好的抗惊厥活性。结论本研究优化了反应条件,缩短了反应时间,提高了反应收率,合成的化合物均具有抗惊厥活性和神经毒性。     

硫酸头孢匹罗的合成

7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）和2，3-环戊烯并吡啶在三甲基碘硅烷催化下进行3-位取代反应，得到1-[[（6R，7R）-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鲻盐（7-ACP）二氢碘酸盐，转化为盐酸盐后与苯并噻唑硫醇活性酯（MAEM）在三乙胺催化下缩合得到头孢匹罗，最后用硫酸成盐得到硫酸头孢匹罗，总收率约57％。     

Alpelisib的合成工艺改进

文章对小分子抗肿瘤药物alpelisib(BYL719,1)的合成方法进行了改进。以2,4-二溴吡啶为原料,依次经亲核取代、硅醚化保护和脱保护、甲磺酰化及取代等5步反应引入三氟甲基得到关键中间体4-溴-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶(8)。中间体8与[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-基]硼酸在钯催化下,经Suzuki偶联反应得[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯,再进行脱Boc保护及缩合等反应得到目标化合物1,总收率约15.9%。     

1-N-丙基-N-［2-(2，4)-二氯苯氧基)乙基］氨甲酰咪唑的合成

氨基甲酰咪唑类化合物是广谱高效农用杀菌剂 ,用于防治农作物的各种真菌病害。 90年代又用作水果保鲜剂 [1,2 ] ,效果优于“特克多”(噻菌灵 ) ,它还可用于各种工业品的杀菌防霉。 1 - N-丙基 - N- [2 -( 2 ,4-二氯苯氧基 )乙基 ]氨甲酰咪唑 ( 1 )是其中较优秀的代表[3 ] 。文献报道可用不同的原料合成不同类型的氨基甲酰咪唑类化合物。但都用胺与光气作用生成氨基甲酰氯 ,然后与咪唑缩合[3～ 7] 。光气是剧毒气体 ,无论在实验室还是在工业生产上 ,使用光气都会带来环境污染问题。本文以 2 ,4-二氯苯酚为主要原料 ,用三氯甲基碳酸酯替代光…     

酒石酸唑吡坦的合成工艺研究

以6－甲基－2－（4－甲基苯基）－咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经缩合、氯化、脱氯、成盐等步反应制得酒石酸唑吡坦，总收率为35．7％。该合成路线具有原料廉价易得、操作简便、易于工业化生产等特点。     

半甲苯磺酸索拉非尼一水合物的制备及表征

以4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺为原料,与对氨基苯酚反应得到4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺,再与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰基酸酯缩合得到索拉非尼碱,将其悬浮于乙醇中,加入甲苯磺酸一水合物搅拌升温至80℃,滴加水,降温析晶,得到半甲苯磺酸索拉非尼一水合物。通过研究发现了索拉非尼的新晶型,其稳定性好,结晶度高,适合产业化。