CTNNB1基因突变致智力障碍3例患儿临床特点及文献复习

收集2019年6月至2020年9月天津市儿童医院康复科收治的3例CTNNB1基因突变致智力障碍患儿临床资料,分析临床及遗传学特点。结果发现,3例患儿均存在认知障碍、运动落后、语言障碍、颅面畸形特征及小头畸形;均有轴向肌张力减低,远端肌张力高;均有行为异常;2例有视觉异常;1例还存在眼球震颤;1例合并肌张力障碍,运动不协调;1例存在惊吓过度;3例均无癫痫;3例目前均未获得独走能力。3例患者CTNNB1基因突变特点为2例移码突变（Exon3 c.82-83del和Exon14 c.2098dupA）和1例无义突变（Exon3 c.198G>A）,均为致病性变异,父母均为野生型,均未见既往文献报道,为新突变。由此认为,该病临床表型复杂,主要特点相对典型,为临床早期识别本病提供了依据。其基因突变类型以剪接突变和无义突变为主,该文3例CTNNB1基因突变均为新突变,扩大了疾病基因突变谱。     

ALDH5A1基因突变致琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症1例报告并文献复习

目的探讨ALDH5A1基因突变致琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症(SSADHD)的临床特征,基因突变及致病机制。方法回顾分析1例SSADHD患儿的临床资料和基因测序结果,并复习相关文献。结果患儿,女,3岁6个月,表现为反复发作的发作性肌张力障碍。头颅磁共振成像、视频脑电图、血液生化检查、血尿遗传代谢筛查均无异常。基因测序显示,ALDH5A1基因外显子区域有2处杂合突变,c.112GA(p.A38T)(致病性尚不明确)、c.1529CT(p.S510F)(已报道的致病突变);2处杂合突变分别来自其父母,为复合杂合突变,符合常染色体隐性遗传规律。确诊为ALDH5A1突变致SSADHD。检索到相关文献26篇,报道75种ALDH5A1突变,分别位于外显子1～11,涉及错义突变、缺失突变、插入突变、剪切突变和无义突变。结论 ALDH5A1基因突变与SSADHD发生密切相关,基因检测有助SSADHD确诊。     

ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征1例报告并文献复习

目的探讨ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征的临床及遗传特征。方法回顾分析1例ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征患儿的临床资料及分子遗传学检测结果,并复习相关文献。结果患儿,男,2岁8个月,因智力运动发育落后就诊。患儿生后就有喂养困难,体质量增长不良,特殊面容(头皮毛发稀疏、发际低、拱形浓眉、长睫毛、鼻翼宽、鼻梁低、上唇薄、下唇厚而外翻、唇毛明显),四肢肌张力低下,右足趾甲小。全外显子测序显示ARID1B基因存在c.6257T>C(p.Leu 2086 Pro)杂合错义变异,父母未发现上述变异,为新生变异。文献共检索到已报道因ARID1B基因所致Coffin-Siris综合征患者86例,患儿临床特征与已报道病例基本相符。结论Coffin-Siris综合征为罕见的常染色体显性遗传病,可累及多个系统,基因检测可协助诊断。     

HCN1基因变异致婴儿期癫痫1例并文献复习

目的 探讨HCN1基因变异相关癫痫临床表型及遗传学特点。方法 对2019-03-31就诊于重庆医科大学附属儿童医院的1例HCN1基因变异的癫痫患儿的临床资料进行分析。以“HCN1”“癫痫”“惊厥”“epilepsy”“seizure”为关键词,在Pubmed数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台中检索建库至2021年4月的国内外文献。总结HCN1基因变异相关癫痫的临床表型及基因型特点。结果 患儿女,入院时6月龄12 d。病初以热性惊厥持续状态起病,主要表现为全面性强直-阵挛发作,病程中逐渐出现局灶性发作,易表现为癫痫持续状态,存在热敏感性,丙戊酸钠联合左乙拉西坦抗癫痫发作治疗效果欠佳,1岁后逐渐出现生长发育落后。全外显子测序发现该患儿存在HCN1基因新发杂合错义变异(c.1199T>C/p.Leu400Pro),为既往未见报道突变。文献检索共收集到4篇英文文献,包括40例患者,其中散发病例26例,家系4个,包括本例共41例患者纳入分析,涉及25个变异位点,均为错义变异。患者癫痫发作形式多样,大多具有2种及以上发作形式,其中大部分患者存在全面性发作,半数以上存...     

KCNT1基因变异致早发癫痫性脑病1例报告并文献复习

目的 探讨KCNT1基因变异所致早发癫痫性脑病的临床特点、诊断及治疗.方法 回顾分析1例确诊KCNT1基因变异相关早发癫痫性脑病患儿的临床资料,并复习相关文献.结果 患儿女,2岁7个月,自新生儿期起频繁癫痫发作,以局灶阵挛性发作为主要表现,伴发育落后.脑电图示痫样放电.头颅影像学及遗传代谢筛查无明显异常.基因检测结果患...     

染色体1p36.11微重复1例报告并文献复习

目的报道国内首例染色体1p36.11微重复病例,并复习相关文献及对临床特征进行探讨。方法总结分析中山大学孙逸仙纪念医院2013年8月收治的1例染色体1p36.11微重复患儿的临床表现和微阵列比较基因组杂交(array-CGH)结果,综合文献复习,分析患儿的临床特征。结果男性患儿,3岁11个月,以运动发育迟缓、精神发育迟滞、特殊面容、六指(趾)畸形、室间隔缺损、双侧隐睾、刻板动作、喂养困难等为主要临床表现,array-CGH证实染色体1p36.11重复。结论 1p36.11微重复是一种罕见的染色体病,主要表现为精神运动发育迟缓、特殊面容、六指(趾)畸形等,临床表现无明显特异性,通过array-CGH技术可发现更准确的遗传病因,提高不明原因精神运动发育迟缓的分子诊断水平。     

CFTR基因变异致囊性纤维化1例报告并文献复习

目的探讨中国人群囊性纤维化基因型与临床表型的关系。方法回顾分析2015年3月收治的1例囊性纤维化患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,生后不久开始出现反复咳嗽、咳痰,肺部感染。9岁就诊时有重度营养不良,杵状指(趾),副鼻窦区压痛,双肺散在湿罗音;实验室检查提示胰腺炎;影像学检查提示合并鼻窦炎及支气管扩张;全外显子基因组测序示CFTR基因复合杂合变异,等位基因1,c.1766+5GT(NM_000492.3)剪接突变;等位基因2,c.2805delA:p.L935fs(NM_000492)移码突变;检出基因型匹配囊性纤维化临床表型。检索建库至2018年7月中国知网、万方及PubMed数据库,以"囊性纤维化"和"基因"为关键词组合检索,共检索到7篇文献,报道9例包含c.1766+5GT位点变异的囊性纤维化患儿,加上该例共10例。10例患儿均为中国人,且均以反复咳嗽、咳痰等肺部感染为主要表现,多数合并支气管扩张,仅部分合并胰腺功能不全。结论 c.1766+5GT位点可能是中国人特有的CFTR基因变异位点,与c. 2805 delA:p.L 935 fs变异构成新的复合杂合变异,其临床表型主要以呼吸道感染为主,较少累及消化道。     

PARS2相关发育性癫痫性脑病1例并文献复习北大核心CSCD

探讨PARS2相关发育性癫痫性脑病的临床和分子遗传学特征。回顾性分析1例PARS2相关发育性癫痫性脑病患儿的临床表现、影像学及遗传学数据。结合文献复习,总结该病的临床和遗传学特征。患儿男,9个月,因“反复抽搐3个月”2022年1月就诊于北京大学第一医院儿科。随访8个月仍有全面发育落后,伴肌张力低下及小头畸形。共纳入患儿20例,临床特征为生后6个月以内起病,全面发育迟缓,痉挛发作,肌张力低,小头畸形,以额叶受累为著的脑萎缩伴小脑齿状核周围异常信号及心脏受累。共报道11个致病性变异,最常见的变异为c.283G>A(42.3%)和c.1091C>G(19.2%)。对于生后6个月内起病的全面发育迟缓和痉挛发作患儿,如伴肌张力低,小头畸形,额叶为著的脑萎缩伴小脑齿状核周围异常信号和心脏受累,应考虑到PARS2相关发育性癫痫性脑病的可能,c.283G>A和c.1091C>G为两个高频致病性变异。     

COL2A1基因变异相关腭裂1例报告并文献复习

目的探讨腭裂患儿的临床特征及致病基因。方法回顾分析1例COL2A1基因变异腭裂患儿的临床资料,并复习c.2292 delA变异相关腭裂相关文献。结果患儿男,生后即发现上腭畸形,临床表现有双眼略凸出、哭声低哑、喉中痰鸣、呼吸阵发性急促有吐沫、下颌小、舌短、软腭及悬雍垂裂、硬腭部分裂开。全外显子组基因靶向捕获-高通量测序示患儿COL2A1基因存在c.2292 delA移码缺失变异。文献复习发现,COL2A1基因移码变异已在人类基因变异数据库(HGMD)和ClinVar中报道,但本例患儿的变异位点未有报道,在正常人群数据库gnomAD、千人数据库和ExAC数据库中也均未被收录,为罕见变异。结论COL2A1基因变异c.2292 delA相关腭裂较罕见,基因检测可协助诊断。     

MRE11基因变异致共济失调毛细血管扩张样障碍1型1例报告

共济失调毛细血管扩张症(AT)是一类罕见累及神经、血管、皮肤及内分泌等多系统疾病,该病典型临床症状为婴幼儿期发病的进行性小脑共济失调,眼球结膜和皮肤毛细血管扩张,免疫缺陷,反复发作的副鼻窦炎及肺部感染。而共济失调毛细血管扩张样障碍(ATLD)临床特征与AT相似,但ATLD与AT相比,无毛细血管扩张、甲胎蛋白升高和免疫球蛋白水平降低等神经系统外特征。女性患儿,11岁,间歇左膝关节疼痛3年余,运动、智力倒退2年余。临床发现：双手轮替试验阳性,闭目难立征阳性、指鼻试验阳性、跟-膝-胫试验弱阳性,左侧踝阵挛弱阳性,四肢肌力IV级,协调性差,步行时身体左右摇摆。全基因组测序发现MRE11基因两处变异即c.728 G>C及c.68 T>C,均尚未见报道。患儿诊断为ATLD,予电子生物反馈、低频脉冲、关节松动训练、牵引、作业疗法、手功能训练、运动课等康复训练康复后效果不佳。导致儿童运动发育落后和智力障碍的病因较多,及时基因检测可及早明确病因、产前咨询及母亲再孕时产前诊断,避免过度治疗及出生缺陷。     

SYNGAP1 基因变异致癫痫伴认知发育障碍3 例临床分析

目的探讨SYNGAP1基因变异致儿童癫痫伴认知发育障碍的临床特点。方法收集并分析2017—2019年确诊的3例SYNGAP1变异相关癫痫患儿的临床资料以及对患儿及父母的全外显子二代测序及Sanger验证结果。结果 3例患儿中,男2例、女1例,均为儿童期起病。癫痫发作分别表现为眼睑肌阵挛伴失神,肌阵挛、失张力,局灶性发作。3例患儿均有认知异常,其中1例有刻板、攻击行为,缺少眼神交流和社会性交往。患儿父母及家系成员无惊厥及发育障碍。3例患儿均检测到SYNGAP1基因存在新发杂合变异,均为常染色体显性遗传,分别为6号外显子c.623delC(p.P208Qfs*15)、1号外显子c.67+1GA(splicing)、13号外显子c.2158GA(p.Asp720Asn),其中13号外显子错义变异患儿为局灶性发作。结论 SYNGAP1基因变异可导致癫痫伴认知发育障碍,癫痫发作具有临床多样性。     

HIST1H1E 基因突变致Rahman 综合征1 例并文献复习

目的探讨HIST1H1E基因突变致Rahman综合征的临床及遗传学特点。方法回顾性分析2018年6月收治的1例Rahman综合征患儿的临床资料。以Rahman综合征、HIST1H1E基因、组蛋白H1、突变、Rahman syndrome、HIST1H1E gene、Histone H1为检索词,检索建库至2019年12月中国知网、万方数据库、维普期刊服务平台及PubMed的相关文献进行文献复习。结果患儿,男,2岁8个月,身高98 cm、体质量19 kg、头围54 cm,面容特殊(脸颊丰满,发际线高,眦距增宽,眼睑裂狭窄),严重龋齿,隐睾。血氨基酸及肉碱谱检测示羟异戊酰肉碱增高,乙酰肉碱增高,鸟氨酸降低。骨龄相当于5.5岁。儿童发育筛查(DST)异常。全外显子组基因测序提示患儿HIST1H1E基因存在c.446dupA,p.Ser150Glufs*46杂合突变(新发变异),未在HGMD及gnomAD等数据库中收录,根据美国ACMG变异分类指南评级为致病性变异。检索到英文文献4篇,共31例Rahman综合征患儿,男13例、女18例;包括14种HIST1H1E基因突变型,均位于其C末端结构域94个碱基对的区域中,为移码突变,形成相同的具有38个氨基酸羧基末端的突变蛋白。结论 HIST1H1E基因突变导致的Rahman综合征为罕见的常染色体显性遗传病,临床表现为轻度至重度智力障碍,发育落后和不同程度的躯体过度生长,全外显子基因检测可协助诊断。     

NPHS1基因Fin-minor突变致中国先天性肾病综合征2例报道并文献复习

目的总结2例先天性肾病综合征芬兰型NPHS1基因Fin-minor突变患儿临床资料,提高对该病的认识。方法报道2例先天性肾病综合征患儿的临床特点。对可能致病基因NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B外显子和WT1基因第8、9外显子,以及外显子相邻附近区域进行直接测序。对该家系相关成员进行NPHS1基因外显子及附近调控区域直接测序,分析突变位点,并文献综述。 结果2例患儿均于出生后1个月内起病,临床表现为肾病综合征。血清病原学检查均为阴性。家系调查未发现家族中有类似疾病的成员。NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2、LMX1B和WT1基因分析发现,2例患儿存在双NPHS1基因杂合突变,未发现其他基因有致病性突变。1例患儿为NPHS1基因的p.R1109X（c. 3325C>T ,Fin-minor）和IVS26DS-2A>T杂合突变,IVS26DS-2A>T剪切突变为首次报道,其父亲携带IVS26DS-2A>T,其母亲携带p.R1109X。1例患儿为NPHS1基因的p.R1109X （c. 3325C>T ）和p.A1160X （c.3478C>T）杂合突变,其母亲携带p.R1109X突变,未发现p.A1160X突变,其父亲拒绝行NPHS1基因分析。以上发现的突变在100例正常人群中未发现。 结论中国先天性肾病综合征儿童不仅有NPHS1基因突变,而且有经典的Fin-minor突变,为国内首报。本研究新发现的IVS26DS-2A>T剪切突变丰富了NPHS1基因突变谱。     

FBN1基因新发突变致马凡综合征1例报告并文献复习

目的提高对马凡综合征(MFS)临床表型和基因型的认识。方法回顾分析1例FBN1基因突变的马凡综合征患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿,女性,4岁4个月,有特殊面容(长脸、双眼距稍宽、高颚弓),手指及足趾细长,身材瘦长,身高115.0 cm(P_(97)),上肢跨长118.8 cm,上部量60 cm,下部量55 cm,体质量19 kg(P_(50)～P_(85));心尖部可闻及II/6级收缩期杂音。彩色超声心动图示房间隔缺损(4 mm),二尖瓣病变伴中度反流,三尖瓣病变伴轻中度反流,主动脉乏氏窦稍增宽;心脏CT示左心房左心室增大;胸片示右肺斑片影、心影稍饱满,右侧膈肌局部向上隆起。患儿既往有右侧上肢骨折史,有双眼屈光不正。提取患儿及其父母静脉血DNA,以外显子芯片捕获加高通量测序法进行基因检测,结果显示患儿存在FBN1的c.865dupA杂合突变,未曾见报道,该突变导致289位氨基酸由异亮氨酸(Ile)变为天冬酰胺(Asn),290位氨基酸由天冬氨酸(Asp)变为终止密码子,使得氨基酸编码提前终止。家系验证显示突变来自患儿父亲,父亲也为MFS,为杂合突变。结论发现导致MFS的新的FBN1基因外显子杂合突变c. 865 dupA。     

OPHN1 基因突变致X 连锁智力障碍1 例报告及文献复习

目的探讨X连锁智力障碍的临床表型与基因型的关系。方法回顾分析1例癫痫伴智力障碍患儿的临床资料以及全外显子捕获测序结果。结果男性患儿,9岁。生后4个月发现发育迟缓,5个月癫痫发作,4岁时智力发育障碍,7岁时视力检查提示高度近视。脑电图提示癫痫样放电;头颅磁共振提示大枕大池;韦氏儿童智力量表评估示总智商49。基因检测发现患儿OPHN1基因第19号外显子存在移码突变c.1641delA(p.K547fs*5),家系共分离验证发现其母亲携带该变异位点。该变异位点既往未见报道。根据ACMG指南,其为致病性变异。患儿经抗癫痫药物丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗,效果好。结论 OPHN1移码突变c.1641delA(p.K547fs*5)为患儿X连锁智力障碍的致病基因,临床表型为癫痫、中度智力低下、高度近视、大枕大池。     

PLCE1 基因突变致激素耐药型肾病综合征1 例报告并文献复习

目的分析PLCE1基因突变致激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床特征和基因变异特点。方法回顾分析1例确诊的由PLCE1基因突变致SRNS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,8岁11月龄,确诊原发性肾病综合征6年余,激素耐药型,病理为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。肾病综合征相关基因检测发现,患儿PLCE1基因存在2个杂合错义变异 c.577GA(p.V193I)和c.2770GA(p.G924S);Sanger 测序验证显示c.577GA(p.V193I)来自患儿母亲(杂合状态),患儿父母均无c.2770GA(p.G924S)变异,为新发变异。这2个变异均为已有报道的致病性突变。结论 PLCE1基因变异可导致常染色体遗传型SRNS。     

SCNN1B基因突变致全身型假性醛固酮减少症1型1例报告并文献复习

目的探讨SCNN1B基因突变所致的全身型假性醛固酮减少症1型(PHA1)的早期诊断和治疗。方法回顾分析1例PHA1患儿的临床资料,并对全身型PHA1尤其是SCNN1B基因突变的全身型PHA1进行文献复习。结果患儿,女,4岁3个月,出生1个月时诊断为假性醛固酮减少症,服用聚苯乙烯磺酸钙、枸橼酸钠后仍反复出现脱水性休克、低钠血症、高钾血症、酸中毒,且反复下呼吸道感染及皮疹。基因测序显示SCNN1B基因编码区第2外显子存在c.118CT错义突变,第4内含子存在c.776+1GA错义突变。查询HGMD数据库、ESP6500siv2_ALL、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP 147数据库,两种突变均未见报道。未检测到高IgE综合征相关的基因突变。目前国内无SCNN1B突变致全身型PHA1病例报道。国外报道4例,发病年龄为出生3天～3周,表现为呕吐、反应差、休克、脱水、高血钾、低血钠、代谢性酸中毒、流清涕、反复下呼吸道感染,4例中1例死亡。结论 SCNN1B突变所致PHA1较罕见,为常染色隐性遗传,新生儿顽固性低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒应考虑PHA1可能,基因检测可明确诊断及判断预后。     

5例GNAO1基因相关疾病临床及遗传学分析

目的 总结分析GNAO1基因变异患者的遗传学与临床特征。方法 收集5例GNAO1基因变异患儿的临床资料,回顾性分析其基因变异特点、临床表现及治疗反应。结果 5例GNAO1基因变异患儿,3例为已知变异,2例为新发现的变异;除1例为剪切位点变异,其余4例均为错义突变。2例患儿表现为早发婴儿癫痫性脑病,同时伴有不同程度的运动障碍;3例患儿以锥体外系症状为主要表现(2例表现为肌张力不全,1例表现为手足徐动),暂无癫痫发作;5例患儿均存在严重的智力运动发育落后。2例癫痫患儿应用多种抗癫痫药物治疗无效;2例主要表现为肌张力不全的患儿,进行了深部脑刺激(DBS)手术治疗,其中1例术后1个月的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分(BFMDRS)较术前改善了32.36%,另1例术后改善不明显,术后12个月BFMDRS评分仅降低了7.79%;1例以手足徐动为主要表现的患儿,年龄尚小,预计后期行DBS治疗。结论 GNAO1基因变异患者的临床表型存在异质性,主要表现为发育迟滞、以锥体外系症状为主的运动障碍和/或癫痫发作。该基因变异所致的锥体外系症状以及癫痫发作对药物治疗反应差,DBS可缓解部分患...