Wnt/β-catenin信号通路主要因子与成骨细胞研究进展

经典Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞的增殖、分化及骨形成过程中起关键作用.Wnt信号通路中主要因子Wnt配体、β-catenin及转录因子Runx2表达与功能的改变,将会影响成骨细胞的增殖、分化、骨基质的形成和矿化,进而导致骨量的变化.通路中不同因子在成骨细胞分化与成熟的过程中所起作用又有所不同,而且在此过程中又会受到其它因素的影响,进而增强或减弱成骨细胞分化与成熟的进程.     

Wnt/β-catenin信号通路与骨病——作为药物靶标的潜力

分泌性蛋白家族Wnt蛋白在调节细胞生长、分化、功能及死亡等方面起着重要作用。Wnt蛋白家族激活信号时,它的经典通路Wnt/β-catenin信号通路通过一系列机制调节骨和软骨代谢,如刺激干细胞复制、促进软骨细胞成熟、诱导成骨细胞发生、阻碍成骨细胞和骨细胞凋亡等。该文就骨生物学中Wnt/β-catenin通路的研究现状、与该通路相关骨病、将该通路作为药物靶点的潜力等作一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路与骨病——作为药物靶标的潜力

分泌性蛋白家族Wnt蛋白在调节细胞生长、分化、功能及死亡等方面起着重要作用。Wnt蛋白家族激活信号时,它的经典通路Wnt/β-catenin信号通路通过一系列机制调节骨和软骨代谢,如刺激干细胞复制、促进软骨细胞成熟、诱导成骨细胞发生、阻碍成骨细胞和骨细胞凋亡等。该文就骨生物学中Wnt/β-catenin通路的研究现状、与该通路相关骨病、将该通路作为药物靶点的潜力等作一综述。     

骨代谢信号通路的研究进展

骨代谢包括骨形成及骨吸收两方面,受到多种因素的调控,其分子机制涉及遗传基因、信号通路、激素及旁分泌因子等多方面作用,而信号通路在其中起到了重要的调控作用。在目前的骨代谢信号通路研究中,BMP/Smads、Wnt/β-catenin及OPG/RANKL/RANK等3条通路已经得到较为深入的研究,并且公认为在骨代谢中起到了关键的信号调节作用,其中BMP/Smads及、Wnt/β-catenin通路主要影响骨形成,而OPG/RANKL/RANK则主要影响骨吸收。最新的研究表明,低氧/低氧诱导因子-la通路、PDGF、TGF-beta和FGF通路、AKt2选择通路、G蛋白信号通路、硫酸已酰肝素和硫酸软骨素通路、黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路等同样对成骨细胞及破骨细胞的分化增殖起到调节作用,并且发现BMP/Smads通路和Wnt/β-catenin通路之间存在着相互调节作用。对骨代谢信号通路的深入研究,可为骨代谢疾病尤其是骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。     

山茱萸新苷Ⅰ对成骨细胞的增殖及成骨分化的影响

目的基于Wnt信号通路及内质网应激研究山茱萸新苷Ⅰ对大鼠原代成骨细胞的增殖及成骨分化的影响。方法提取原代成骨细胞,CKK8实验检测在药物浓度下山茱萸新苷Ⅰ对成骨细胞增殖的影响;碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)染色检测不同浓度山茱萸新苷Ⅰ干预下成骨细胞ALP的活性情况; Real-time PCR检测Wnt2、β-catenin、BMP2、OPG、NOX4、PERK基因mRNA的表达; Western blot检测Wnt2、β-catenin、PDI、CHOP和BIP蛋白表达量。结果 CKK8实验及ALP染色表明山茱萸新苷Ⅰ对成骨细胞增殖及分化有一定影响,不同浓度山茱萸新苷Ⅰ干预下成骨细胞出现不同程度的增殖;与空白对照组相比,山茱萸新苷Ⅰ组的Wnt2、BMP2、β-catenin、OPG、NOX4的mRNA表达水平显著升高(P0. 01),而PERK明显降低(P0. 01)。与空白对照组相比,山茱萸新苷Ⅰ组的成骨细胞Wnt2、β-catenin、PDI蛋白表达量显著升高(P0. 01),CHOP表达亦有轻微上升,但不明显(P0. 05),而BIP的蛋白表达水平明显降低(P0. 01)。结论山茱萸新苷Ⅰ浓度为1 mmol/mL时在促进成骨细胞的增殖分化的作用上表现最佳,其能显著升高成骨细胞Wnt2、BMP2、β-catenin、OPG和NOX4的mRNA表达水平,而降低PERK的mRNA表达水平,升高Wnt2、β-catenin、PDI的蛋白表达量,降低BIP的表达量,在山茱萸新苷Ⅰ的干预下,Wnt信号通路及内质网应激途径对成骨活动的发生发展起着重要作用。     

Wnt/β-catenin信号通路调控成骨细胞、破骨细胞在骨质疏松中的作用探讨

骨质疏松症是一种导致骨骼疏松、强度降低、易发生骨骼疼痛和脆性骨折的常见慢性病，影响了全球大部分中老年人健康。目前应用钙剂、维生素D补充剂、双膦酸盐类和雌激素等药物治疗，其主要侧重于预防、延缓骨吸收。针对骨质疏松症需要精准于细胞动力学和分化的靶向治疗药物。通过不断的探索和研究骨质疏松中涉及的信号通路，发现Wnt/β-catenin在骨正常生长和代谢中极为重要，β-catenin是介导成骨细胞存活和分化的关键分子。罗莫珠单抗、狄诺塞麦等新研发药物通过调节Wnt/β-catenin信号通路，进而影响骨髓间充质干细胞的成骨作用、成骨细胞的增殖和分化以及破骨细胞的生成等，参与骨质疏松的调节。本文就β-catenin在成骨细胞、破骨细胞功能调控和骨质疏松中的具体作用进行总结，进一步探讨Wnt蛋白和β-catenin的研究进展，以发掘更多创新的靶点来解决骨质疏松症的治疗问题。     

Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌中的研究进展

Wnt/β-catenin信号通路参与细胞增生分化的调节、基因表达调控和细胞迁移等重要生物过程.近年研究发现,Wnt/β-catenin信号通路的异常与乳腺癌等多种肿瘤的发生、发展密切相关.深入研究Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌中的作用,有助于进一步揭示乳腺癌的发生机制,为乳腺癌的防治提供新的思路及干预靶点.本文就Wnt/β-catenin通路的组成及调控机制、Wnt/β-catenin通路与乳腺癌发生、发展的关系及Wnt/β-catenin通路在乳腺癌诊治中的展望作一综述.     

orexin-1受体抑制剂通过Wnt通路促进骨髓间充质干 细胞的成骨分化

目的研究Wnt/β-catenin信号通路对orexin-1受体抑制剂介导大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)成骨分化的影响。方法(1)分离提取SD大鼠股骨、胫骨的BMSCs,用流式细胞仪进行细胞表型鉴定;(2)实验分组:对照组、10-5mol/L、10-6mol/L质量浓度的orexin-1受体抑制剂溶液,于成骨诱导第5天免疫印迹法和实时荧光定量PCR法观察Wnt/β-catenin信号通路关键靶点蛋白Dickkopf-1、Gsk3β、β-catenin以及基因Gsk3β、β-catenin mRNA表达,以观察Wnt信号通路对orexin-1受体抑制剂诱导大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。结果 10~(-5)mol/L、10~(-6)mol/L的orexin-1受体抑制剂处理BMSCs5天后,Dickkopf-1、β-catenin和GSK3β蛋白表达升高,β-catenin和GSK3βmRNA表达升高。结论 orexin-1受体抑制剂促进大鼠骨髓基质干细胞向成骨细胞方向分化的作用可能与调控Wnt/β-catenin信号通路有关。     

Wnt/β-catenin信号通路与肾性骨病

大量研究显示Wnt/β-catenin信号通路在肾性骨病发生发展中具有重要作用。本文从生理、病理两个层面综述了Wnt/β-catenin信号通路在肾骨调控中的作用。在生理状态下,Wnt/β-catenin信号通路不仅具有调节肾形成祖细胞自我更新与分化,进而形成足量的肾单位的作用,而且可以促进多能间充质干细胞分化成成骨细胞系,抑制其向软骨以及脂肪细胞系分化的同时抑制成骨细胞凋亡,延长其生命,促进骨形成,还可以通过调节OPG的表达抑制破骨细胞分化和骨吸收。当肾脏受损后,在SOST、DKK1、Vitamin D/VDR、FGF23/α-Klotho、PTH/PTH1R、TGF-β/BMPs等诸多因素直接或间接影响下,一方面骨细胞中Wnt/β-catenin信号表达异常,影响正常的骨形成与骨吸收,引起骨稳态失衡进而发生骨病,另一方面肾脏中Wnt/β-catenin信号的异常表达或加速或修复自身损伤,并进一步影响骨稳态。     

中医药介导Wnt/β-catenin信号通路防治骨质疏松的研究进展

骨质疏松症（osteoporosis,OP）的发生多由骨吸收大于骨形成导致骨稳态失衡所引起,随着人口老龄化的到来,已逐渐发展成为困扰50岁以上人群的常见慢性代谢性骨病。Wnt/β-catenin信号通路在骨骼相关细胞增殖、分化中发挥着重要作用,通过激活其核心蛋白β-catenin,上调骨形态发生蛋白-2、骨保护素及下调核因子κB受体活化因子配体的表达,进而促进间充质干细胞成骨分化和抑制破骨细胞活性,达到促进骨形成和抑制骨吸收的目的,在骨骼靶向重建及骨稳态中发挥着重要作用。中医药可通过激活Wnt/β-catenin通路影响相关因子表达防治OP,但其分子机制研究尚未完全阐明。笔者旨在探讨Wnt/β-catenin通路在OP发病中的分子机制及综述中医药介导Wnt/β-catenin信号通路防治OP的研究成果,为中医药防治OP提供依据和新思路。     

补肾填精中药血清对去势小鼠骨髓干细胞Wnt/β-catenin成骨分化信号通路的影响

目的 探讨补肾填精中药血清对小鼠骨髓干细胞增殖、分化、矿化功能的影响,并检测Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白的表达,深化“肾主骨、生髓”理论的科学内涵。方法 以不同浓度含药血清培养去势小鼠骨髓干细胞,MTT观察细胞增殖,连续培养1周后,检测成骨基因的表达并进行碱性磷酸酶染色,培养28天后茜素红染色观察钙结节的形成,Elisa及Western-blot检测Wnt/β-catenin通路主要信号蛋白β-连环蛋白(β-catenin)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)、T细胞因子(TCF)的表达水平。结果 补肾填精含药血清促进了去势小鼠BMSCs的增殖、成骨基因的表达和钙结节的形成,β-catenin 、LRP-5、TCF显著上调。结论 补肾填精中药血清促进了小鼠BMSCs的成骨分化与矿化能力,这种促进作用与Wnt/β-catenin信号通路存在密切关系。     

Wnt/β-catenin信号通路调节软骨代谢作用于骨坏死疾病的研究进展

越来越多的学者认为骨坏死疾病的发生与软骨细胞代谢异常有关,而Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin的激活能促进软骨细胞分化,同时也能促进软骨分化中的细胞死亡。因此暗示该通路能够通过调节软骨代谢影响骨坏死疾病的发生发展。其次,软骨细胞特异性β-catenin基因条件敲除小鼠模型的成功建立,有助于阐明Wnt/β-catenin信号通路调节软骨代谢的作用机制,为骨坏死疾病的病机阐述以及针对性治疗提供支持。本文就Wnt/β-catenin信号通路、软骨代谢与骨坏死三者间的关系展开综述。     

不同中药调控Wnt/GSK-3β/β-连环素蛋白通路治疗骨质疏松症的研究现状

Wnt/GSK-3β/β-连环素蛋白(β-catenin)通路是一种作用广泛的经典信号通路,在骨骼生长发育及骨髓干细胞转化等多种过程起重要作用。笔者就不同中药通过该通路对骨重建影响的文献研究,了解到苦味药独活、藜芦、姜黄、黄连、黄芩,补肾药龟板、淫羊藿、骨碎补,补气药黄芪等单味中药及左归丸、右归丸、金贵肾气丸等补肾中药复方通过调控Wnt/GSK-3β/β-catenin通路,抑制GSK-3β的表达,促使更多的β-catenin向核内转移,进而诱导骨髓干细胞向成骨细胞分化,抑制破骨,以达到增加骨密度、增强骨的机械应力、治疗骨质疏松的作用效果,通过观察中药对Wnt/GSK-3β/β-catenin通路各种蛋白表达的影响,阐明中药对骨代谢的调节作用,为开展中药复方治疗骨质疏松症的研究与开发提供思路。     

胰高血糖素样肽-1类似物对人成骨细胞Wnt信号通路相关基因表达的影响

目的 观察胰高血糖素样肽-1类似物（利拉鲁肽）对人成骨细胞增殖及Wnt信号通路相关因子mRNA的表达，探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)与骨代谢的关系。方法 向体外培养的人成骨细胞中分别加入浓度为0mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L、10-9mol/L的GLP-1类似物，24h后采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)比色法检测成骨细胞增殖率，实时荧光定量PCR（Real-time RT-PCR）法检测Wnt-3a、LRP-5、β-catenin mRNA 的表达。结果 （1）GLP-1促进人成骨细胞增殖（P<0.05），随着给药浓度的增高，成骨细胞增殖率下降（P<0.05）；（2）低浓度GLP-1（10-9mol/L）上调人成骨细胞中Wnt-3a、LRP-5、β-catenin mRNA 的表达(P<0.05)；高浓度GLP-1（10-7mol/L、10-8mol/L）下调人成骨细胞中Wnt-3a、LRP-5、β-catenin mRNA 的表达(P<0.05)。结论 GLP-1促进人成骨细胞的增殖，低浓度时Wnt信号通路可能参与了该调控过程，高浓度抑制Wnt信号通路相关基因的表达。     

经典Wnt信号通路调控肿瘤微环境的研究进展

Wnt信号转导级联是整个动物界发育的关键调节因子, 主要参与调节细胞增殖、分化、迁移, 凋亡和干细胞更新等功能。肿瘤微环境是经典Wnt配体的重要来源, 可在肿瘤细胞和免疫细胞中诱导异常信号通路, 从而导致免疫反应的改变以及肿瘤的侵袭和转移。近年来, 已经确定Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路对于肿瘤细胞的存活和维持是必不可少的, 异常激活的经典Wnt信号通路可能通过调控肿瘤微环境, 破坏肿瘤免疫监视, 从而发生免疫逃避和免疫治疗药物的耐药。这些发现使靶向Wnt信号通路的治疗方法成为抗肿瘤治疗方案中一个新方向。现就Wnt/β-catenin信号通路对肿瘤微环境调控及其对肿瘤进展的影响作一综述, 为肿瘤患者免疫治疗的发展提供新的思路。     

锂介导的Wnt/β-catenin信号转导通路对骨髓间充质干细胞的影响

人类骨髓间充质干细胞来源于胚胎时期的中胚层,存在于骨髓、脂肪、皮肤等组织中,具有自我更新能力及多向分化潜能。研究表明,锂剂可激活Wnt/β-catenin信号转导通路而对骨髓间充质干细胞增殖、分化等产生影响。该文就锂介导的Wnt/β-catenin信号转导通路对骨髓间充质干细胞的影响作一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路在脊柱小关节骨性关节炎中的作用

脊柱小关节骨性关节炎是由多种因素导致脊柱小关节的关节软骨发生损伤及退变的骨性关节炎。近来研究显示,Wnt/β-catenin信号通路在脊柱小关节骨性关节炎的发生发展过程中发挥着重要的作用,合适的胞内Wnt/β-catenin表达水平是影响临床表型的重要因素。针对Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂、条件性激活/敲除的研究,有助于研究人员进一步了解Wnt/β-catenin信号通路在脊柱小关节骨性关节炎发病机制中的作用。本文将对Wnt/β-catenin信号通路及其在骨性关节炎、特别是脊柱小关节骨性关节炎中的最新研究结果和进展进行综述,并对未来的研究提出展望。     

lncRNA ANCR调节骨质疏松大鼠脂肪源性干细胞分化成骨细胞及对Wnt信号通路的作用机制

目的探讨lncRNA ANCR调节骨质疏松(osteoporosis,OP)大鼠脂肪源性干细胞分化成骨细胞及对Wnt信号通路的作用机制。方法将lncRNA ANCR siRNA慢病毒载体及慢病毒空载体分别转染至脂肪源性干细胞,分为siRNA组、空载体组、干细胞组。分别通过碱性磷酸酶染色观察ALP染色效果、Western blot法检测Wnt/β-catenin蛋白水平、茜素红染色实验检测成骨染色效果、免疫组化法检测Wnt/β-catenin信号阳性表达的差异性。结果与空载体组、干细胞组相比较,siRNA组细胞中ALP染色显著加深(P均0.05),成骨染色更为显著(P均0.05);与空载体组,干细胞组相比较,siRNA组细胞Wnt/β-catenin蛋白表达显著上升(P均0.05),Wnt/β-catenin阳性数显著升高(P均0.05);空载体组与干细胞组比较,细胞中Wnt/β-catenin蛋白、ALP表达水平、Wnt/β-catenin阳性数相近,无显著差异(P0.05)。结论 lncRNA ANCR的表达水平与骨质疏松大鼠体内脂肪源性干细胞的分化存在显著相关性,下调lncRNA ANCR能够促进脂肪源性干细胞向成骨细胞分化,其作用机制可能与调控Wnt/β-catenin的表达有关。     

Wnt/β-catenin信号通路与骨关节炎

近年大量研究证实Wnt/β-catenin信号通路通过调节胚胎期软骨发育及出生后软骨发生、成骨细胞和破骨细胞生成、软骨内成骨、骨重塑、骨折修复等过程,调控骨骼系统相关疾病和骨代谢,对骨关节炎(OA)发生发展、骨软骨组织诱导和修复起着至关重要的作用。基因敲除小鼠模型常用于Wnt/β-catenin信号通路与OA关系研究,全基因组扫描已发现一些与OA密切相关的单核苷酸多态性位点。目前在多个水平进行Wnt/β-catenin信号通路靶向治疗OA研究,重点考虑药物安全性。该文就Wnt/β-catenin与OA关系的研究进展作一综述。