缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧脑损伤中的作用研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-lα,HIF-1 α)是细胞适应低氧环境过程中调节基因表达和恢复内环境平衡的一种重要的转录调控因子.当大脑处于缺血缺氧脑损伤时,一系列基因被激活以改善能量代谢障碍、恢复脑血流动力学、促进或抑制细胞凋亡和诱导自噬激活等.近年来研究显示HIF-1α可激活促红细胞生成素、血管内皮生长因子、肿瘤抑制基因p53和BNIP3等基因,在缺血缺氧脑损伤发生、发展过程中发挥重要的作用.深入研究HIF-1α及其相关基因在缺血缺氧脑损伤的作用及机制,可能为缺血缺氧脑损伤的理论研究和临床治疗提供新的思路.     

植物雌激素防治多发性硬化、阿尔茨海默病和帕金森病的研究进展

植物雌激素是植物中一类结构与功效类似于动物雌激素的非甾体类化合物,近年研究发现,植物雌激素对多发性硬化(MS)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等疾病有较好防治作用,其机制是通过抑制神经免疫炎症、抗氧化应激、抗细胞凋亡、保护线粒体及促进神经营养因子分泌等,从而减缓MS、AD和PD神经细胞损伤并改善相应的临床症状。植物雌激素作为雌激素的替代药物应用于临床日益受到重视。     

缺氧诱导因子-1α在脑缺血性损伤中作用机制的研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是机体在缺氧时编码应答基因的重要核转录因子,它调节广泛的基因表达以使机体适应低氧环境.已经证实HIF-1α的直接靶基因多达40余个,涉及血管收缩控制、血管新生、红细胞生成、细胞增殖和存活、能量代谢、细胞凋亡等过程中的一系列分子[1],这些分子都在机体对脑缺血性损伤的调节中起重要的作用.但是,目前关于HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用是有益的还是有害的,以及采取什么样的干预策略仍存在争议.本文就近年来HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用机制研究结果做一综述.     

缺血缺氧性脑损伤中有关缺氧诱导因子-1的研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)由Semenza于1992年发现,为连接在红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因低氧反应元件上的一个核因子[1].HIF-1在缺氧条件下被激活并获得转录活性,它能与靶基因相结合,通过转录及转录后的调控,使机体对缺氧缺血产生适应反应.     

缺氧与阿尔茨海默病:低氧诱导因子-1的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的老年神经变性疾病,其临床诊疗重视“早期发现、早期诊断、早期治疗”.体液或脑内有特定的AD生化、病理等改变,但未出现临床症状的AD称为临床前期阿尔茨海默病(Preclinical AD,PCAD).确定PCAD的危险因素,并进行早期干预对AD的防治有重要意义.缺氧是临床上常见的疾病病理过程,也是AD等多种神经变性疾病的重要危险因素.缺氧导致AD或促进AD病程进展的可能机制受到了广泛的关注和研究,本文就缺氧导致β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化和神经元变性死亡的机制进行了综述,着重讨论了低氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)在其中的复杂作用.     

MPTP小鼠脑沉默信息调节因子1和缺氧诱导因子-1α的表达及行为学检测

目的本研究旨在研究MPTP模型小鼠中沉默信息调节因子1(SIRT1)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达情况以及行为学的变化。方法选用MPTP处理C57BL/6小鼠构建PD动物模型,采用行为学实验、高效液相色谱(HPLC)、免疫组化等方法检验模型的建立是否成功,并在小鼠模型中检测SIRT1和HIF-1α的表达情况。结果 MPTP处理的小鼠表现出显著的行为学异常,主要体现在自主活动减少(P0.001)、步距缩短(P0.001),且有显著运动迟缓(P0.001)。HPLC结果发现,模型组小鼠纹状体区域多巴胺(DA)及其代谢产物减少(P0.001)。免疫组化结果提示黑质区域多巴胺能神经元标志物酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺转运体(DAT)的表达明显下调(P0.01)。分子生物学方面,PD模型小鼠的SIRT1表达降低(P0.05),HIF-1α表达增加(P0.05)。结论 PD模型小鼠表现出明显的行为学异常,多巴胺能神经元标志物检测提示成功复制PD动物模型,同时发现模型小鼠的SIRT1/HIF-1α的表达异常,提示该信号通路可能参与了PD的疾病过程。     

缺氧诱导因子-1α对脑梗死后内源性神经干细胞作用的研究进展

神经干细胞(neural stem cells,NSCs)治疗脑梗死无时间窗限制,无出血风险,且移植的细胞可以分泌神经生长因子改善微环境,抑制炎症反应,减少细胞凋亡,促进神经再生,重建受损的神经网络。缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是脑缺血缺氧损伤中起神经保护作用的关键因子,其在脑梗死后促进NSCs再生的作用广泛而复杂。本文将系统综述HIF-1α在脑缺血缺氧损伤后对促进内源性NSCs增值、迁移、分化方面所起的作用,说明其可能成为临床治疗脑梗死的有效作用靶点。     

星形胶质细胞在帕金森病中的作用研究现状

近年来的研究表明星形胶质细胞在帕金森病(PD)的发病学中起着重要作用,一方面星形胶质细胞可能通过分泌神经元所需的神经营养因子和细胞因子以及合成单胺类代谢酶等发挥神经保护作用;另一方面在刺激因子作用下活化的星形胶质细胞可能通过释放炎症因子、氧自由基、影响谷氨酸和自由铁的代谢等促进PD的发生发展。     

缺氧诱导因子1α在颅脑疾病中的研究进展

缺血性脑卒中、颅脑外伤、癫痫、颅脑肿瘤、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等疾病是临床多 发且严重的颅脑疾病，其发病机制存在相似性。颅脑疾病给患者带来生理和心理方面的打击，严重时 可危及患者的生命。缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）在炎症和缺氧之间的交互作用中起重要作用。此外， HIF-1α 是机体适应低氧的主要调节因子，在低氧环境中高表达。本文就 HIF-1α 的组成、调节、生物学 效应以及 HIF-1α 在颅脑疾病中的作用进行综述。     

缺氧对乳鼠脊髓神经元低氧诱导因子-1α的影响

目的研究缺氧对脊髓神经元低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达和凋亡的变化,探讨HIF-1α在耐受缺氧和诱导凋亡机制中的作用。方法以体外培养的乳鼠脊髓神经元细胞为研究对象。采用激光共聚焦显微镜(LCSM)、DNA琼脂糖凝胶电泳观察缺氧诱导脊髓神经元凋亡的变化;免疫组化检测HIF-1α在缺氧脊髓神经元中的表达;流式细胞术(FCM)检测缺氧对脊髓神经元p53、Bcl-2蛋白水平表达的影响。结果持续缺氧显著抑制脊髓神经元细胞的生长;荧光显微镜下可见脊髓神经元细胞呈典型凋亡的形态学改变。脊髓神经元缺氧2、4 h时HIF-1α、P53、Bcl-2表达上调(P<0.01),8 h时其表达下调(P<0.05)。结论缺氧预处理诱导的HIF-1α的表达,在脊髓神经元的耐受缺氧和诱导凋亡机制中起着重要的作用。     

HIF-1α与SDF-1α/CXCR4在星形胶质细胞缺氧应激过程中的调控机制与作用

目的探讨星形胶质细胞缺氧模型中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)与基质衍生因子-1α/趋化因子受体(stromal cell derived factor 1α/chemokine receptor 4、SDF-1α/CXCR4)通路在缺氧应激过程中的调控机制与作用。方法原代培养SD大鼠星形胶质细胞并构建缺氧模型,采用不同浓度梯度与时间CoCl2处理后,使用RT-PCR检测缺氧前后HIF-1α和SDF-1α的mRNA表达情况,并采用ELISA的方法检测SDF-1α的分泌情况。针对HIF-1α基因序列设计siRNA,诱导星形胶质细胞缺氧模型内HIF-1α基因沉默并检测HIF-1α、SDF-1α的mRNA表达情况与SDF-1α的分泌水平的变化情况。结果研究显示星形胶质细胞在CoCl2模拟的缺氧环境下HIF-1α和SDF-1αmRNA表达的水平均上调。另一方面,沉默HIF-1α基因的星形胶质细胞在缺氧环境中SDF-1α的表达水平无显著性升高。结论缺氧刺激上调星形胶质细胞SDF-1α的表达是通过上调HIF-1α表达介导的。HIF-1α与SDF-1α/CXCR4之间可能存在调控关系。     

HIF-1α及其下游基因VEGF-A和MMP-9在血管源性脑水肿中的作用机制

正脑水肿是多种神经病变出现的严重并发症,是导致病人死亡的常见原因[1]。传统的脑水肿分类包括血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿、流体静压性脑积水、低渗性脑水肿、间质性脑水肿,其中血管源性脑水肿在多种脑损伤所致的脑水肿中占重要地位。缺氧诱导因子1-α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)在血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的破坏和血管源性脑水肿的形成中起着关键作用。本文就HIF-1α、VEGF-A、MMP-9在血管源性脑水肿中的作用机制进行综述。     

小胶质细胞在帕金森病发病中的作用机制

<正>帕金森病(PD)是黑质纹状体多巴胺能神经元变性、缺失导致的神经变性疾病。PD的致病因素有年龄、遗传、环境暴露因子、饮食与生活方式以及激素水平等。近年来,越来越多的研究发现小胶质细胞通过炎症和氧化应激反应介导神经元变性及凋亡,参与了脑退行性疾病的发病过程;同时也发现小胶质细胞对神经元有保护作用。目前,小胶质细胞在PD发病中的作用已成为PD研究的热点。现对小胶质细胞在PD发     

CDK4/6抑制剂在治疗脑胶质母细胞瘤中的研究进展

细胞周期素依赖性蛋白激酶在临床上已用于乳腺癌的治疗,其机制是促使抑癌基因Rb磷酸化,使细胞从G1期进入S期。CDK4/6抑制剂可以抑制乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的活性。胶质母细胞瘤具有复发率高、生存期短、预后差等特点,治疗难度大,而CDK4/6理论上作为胶质母细胞瘤(GBM)治疗的靶点,CDK4/6抑制剂作用于cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路,也同样可以抑制胶质母细胞瘤。作为有希望治疗胶质母细胞瘤药物,CDK4/6抑制剂在动物实验,肿瘤细胞系等研究中展示了大量的证据证明其对胶质母细胞瘤能产生抑制作用。同时CDK4/6抑制剂其研发方向是寻找预测标志物,探索联合治疗,以试图解决神经胶质母细胞瘤治疗中的耐药性和复发性中的关键问题,为治疗神经胶质瘤的研究提供新方向和思路。     

PINK1介导缺氧损伤时星形胶质细胞对神经元的保护作用

目的探究星形胶质细胞内PTEN诱导假定激酶1(PINK1)缺失对缺血时神经保护作用的影响及其作用机制。方法离体培养原代星形胶质细胞,使用小干扰RNA(si RNA)沉默PINK1表达,氧糖剥夺(OGD)建立细胞缺氧模型,分为4组:PINK1沉默组(si RNA+转染剂)、空质粒组(空质粒+转染剂)、转染剂组(只加转染剂)和对照组(星形胶质细胞),各组均与神经元共培养;另设立神经元单独培养组。免疫荧光染色观察神经元凋亡情况。定量PCR及ELISA检测星形胶质细胞促红细胞生成素(EPO)及血管内皮生长因子(VEGF)表达量;Western blot检测星形胶质细胞内缺血诱导因子(HIF)及核因子κB(NF-κB)通路相关蛋白水平。结果 OGD损伤后神经元凋亡率较高,与星形胶质细胞共培养后神经元凋亡率显著降低(P0.05)。PINK1基因沉默后共培养神经元凋亡增加,星形胶质细胞EPO及VEGF分泌量减少、胞内EPO及VEGF转录水平降低(P0.05);HIF-1、HIF-2与NF-κB通路活化水平均显著降低(P0.05)。结论星形胶质细胞对OGD损伤神经元有保护作用,其作用通过EPO及VEGF实现;PINK1基因沉默后星形胶质细胞对缺血神经元保护作用减弱,可能与NF-κB通路活化水平降低、HIF激活受损进而下调EPO和VEGF表达量有关。     

α2-巨球蛋白在神经系统疾病中的研究进展

α2-巨球蛋白(A2M)是血浆中的一种重要糖蛋白,是一种非特异性的蛋白酶抑制剂,同时可与大量免疫炎症因子、细胞因子结合,广泛地参与多种神经系统疾病的病理生理过程,但对其是否作为保护性因素存在仍有争议。本文就A2 M在神经退行性疾病、脑血管病、周围神经病等疾病中的研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1在缺血缺氧性脑损伤中的作用

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是目前发现的惟一一个高度特异性的、在缺氧状态下可发挥活性的核转录因子,是专一调节氧稳态的关键介质,广泛存在于哺乳动物和人体内。现结合相关文献,对HIF-1在缺血缺氧性脑损伤中的作用作一综述。1 HIF-1概述     

HIF-1α对脑缺血再灌注损伤细胞凋亡及凋亡相关基因的研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种在低氧条件下发挥作用的重要转录调节因子,HIF-1蛋白α亚基受细胞内氧分压的影响,常氧条件下HIF-1α被降解而表达很少,低氧条件下HIF-1α被激活而大量表达,通过调节其下游多种效应分子的转录和表达而发挥作用,HIF-1的生物学功能由HIF-1α决定。脑缺血再灌注时可导致脑组织缺血缺氧,诱导HIF-1α表达上调,有助于机体更好地耐受低氧环境而发挥脑保护作用。本文就HIF-1α对其重要靶基因Bcl-2、Bax及Caspase-3在脑缺血再灌注损伤中的表达和调节作用做一综述,为临床以HIF-1α基因作为靶点治疗脑缺血再灌注损伤提供参考。     

hnRNPD在神经发育过程中的作用

hnRNPD是核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)家族成员之一,是多种生物学途径的中枢调节因子,参与炎症、癌症、心血管疾病和病毒感染等多种疾病发生发展。最近研究显示,hnRNPD在神经发育过程中特异性表达,调控相关基因参与神经元等分化成熟以及相关疾病的发生发展,但其作用机制不详。本文将hnRNPD在神经发育和参与神经疾病中的作用以及可能调控机制作一综述,为深入认识和了解hnRNPD在神经发育和疾病致病过程中的作用提供理论参考。     

胶质源性神经营养因子神经保护作用的研究进展

胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)是神经营养因子的一种,具有促进多巴胺能神经元再生、修复与营养神经元、调控细胞周期等作用。GDNF通过受体复合物的形式介导其信号通路,从而产生生物学效应。其主要细胞内信号转导通路有丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)通路与磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路。大量研究证实,GDNF在帕金森病、缺血性脑血管疾病、周围神经疾病等多种神经系统疾病中均具有神经保护作用,是神经科学尤其是帕金森病等神经退行性疾病治疗研究的新方向。