应用多因子降维法分析基因-基因交互作用

目的介绍在遗传流行病学病例对照研究中,应用多因子降维法（MDR）分析基因-基因交互作用.方法简述MDR的基本步骤、原理及其特点,并结合研究实例说明在病例对照研究中如何应用软件进行MDR分析.结果相对于传统的统计学方法,MDR是一种无参数、无遗传模式的分析交互作用的方法,理论和实例研究均表明其分析交互作用具有较好的效能,目前已成功应用于散发性乳腺癌、心房颤动和原发性高血压等疾病的研究.结论 MDR能够应用于病例对照研究进行基因-基因交互作用的分析,且具有较传统的统计学分析方法无法比拟的优势.     

多因子降维法分析基因-基因交互作用的应用进展

多因子降维法（multifactor dimensionality reduction，MDR）是近年来发展的一种分析交互作用的新方法，“因子”即交互作用研究中的变量（如基因型或环境因素），“维”是指研究的多因子组合中的因子数（如基因型数目）；该方法以疾病易感性分类（高危、低危）的方式建模，将研究中的多个因子看作一个多因子组合（基因型组合），     

巴马长寿人群基因与环境交互作用分析

目的 探讨基因-环境、基因与基因交互作用对长寿人群的影响.方法 选取广西巴马瑶族自治县5个乡镇,按百岁老人比例分为长寿区和非长寿区,采用单纯病例研究法,对其中≥90岁老年人189人进行调查,采集血液样品,检测CSF1PO A9等23个等位基因或基因型,以居住长寿区或非长寿区为环境暴露因素,采用交叉乘积比值比(COR)分析基因-环境、基因-基因交互作用.结果 居住巴马长寿区分别与等位基因D7S820 A12( COR=0.353,95％CI=0.142～0.882,x2=5.287,P=0.021)、等位基因TH01 A10(COR=0.111,95％ CI=0.038 ～0.328,x2=17.439,P=0.000)及基因型TH01 A9 - 10( COR =0.062,95％ CI =0.014 ～0.283,x2=21.009,P=0.001)存在负相乘模型交互作用;等位基因D7S820 A12与TH01 A10的基因-基因交互作用分析显示,两等位基因无交互作用(COR=1.536,95％ CI=0.543～4.345,x2=0.279,P=0.597).结论 携带等位基因D7S820 A12、TH01 A10、基因型TH01 A9 - 10可能会减弱居住在巴马长寿区人群获得长寿的可能性;巴马不同地理环境居住地与基因的交互作用可能影响巴马人的长寿,可能是造成巴马长寿人群在空间分布不均的原因之一.     

复杂疾病病因研究中基因问交互作用分析:基于基因型传递不平衡的多因子降维法

介绍复杂疾病病因研究中分析基因-基因交互作用的一种新方法：基于基因型传递不平衡的多因子降维法（MDR-PDT）。文中简述MDR-PDT的基本原理、步骤及特点，并结合研究实例说明其应用过程。MDR-PDT是原始MDR的扩展，可用于多种结构类型的核心家系资料分析基因-基因交互作用。结论MDR-PDT具有非参数、无需遗传模式的特点，并能充分利用家系中多个家庭成员的信息，在复杂疾病病因研究中分析基因-基因交互作用具有良好的效能。     

基因-基因间交互作用对学龄儿童腹型肥胖的影响

目的 探讨我国学龄儿童6个肥胖相关基因多态性位点（SNPs）及其交互作用与腹型肥胖的关联。方法 以"北京市儿童青少年代谢综合征（BCAMS）研究"中1 196名肥胖儿童和2 306名非肥胖儿童为研究对象。采用盐析法从外周血白细胞中提取DNA。使用ABI Prisms^TM-7900实时荧光定量PCR仪对6个SNPs（FTO rs9939609、MC4R rs17782313、BDNF rs6265、PCSK1 rs6235、SH2B1 rs4788102和CSK rs1378942）进行分型检测。采用BCAMS基线总人群腰围的性别年龄别第90百分位值判定腹型肥胖。运用logistic回归模型分析6个SNPs与腹型肥胖的关联。采用广义多因子降维法（GMDR）模型检测6个SNPs之间的基因-基因交互作用,并使用多因素logistic回归模型验证。结果 在加性遗传模型下,调整性别、年龄、Tanner分期、体力活动和肥胖家族史后,FTO rs9939609-A、MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G等位基因增加儿童腹型肥胖罹患风险（OR=1.24,95%CI：1.06~1.45,P=0.008;OR=1.26,95%CI：1.11~1.43,P=2.98×10^-4;OR=1.18,95%CI：1.06~1.32,P=0.003）。GMDR模型分析显示,在调整同样的影响因素后,MC4R rs17782313和BDNF rs6265之间交互作用的差异有统计学意义（P=0.001）,交叉验证一致性为10/10,平均检验准确度为0.539,为最优模型;logistic回归分析显示,MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G可能存在正交互作用。结论 FTO rs9939609-A、MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G增加儿童腹型肥胖罹患风险;MC4R rs17782313与BDNF rs6265可能存在交互作用,对学龄儿童腹型肥胖的罹患风险存在影响。     

基于模型的多因子降维方法在基因-基因/环境交互作用分析中的应用

介绍一种基于模型的多因子降维方法(MB-MDR),并通过实例说明其分析流程及其在基因-基因/环境交互作用分析中的应用。结果显示该方法可用于原始样本量较小的资料研究,同时也能解决许多经典MDR方法的不足;与其他MDR扩展方法相比,在探索交互作用方面具有更高的统计效能,并已成功应用于膀胱癌、湿疹等研究。MB-MDR能够处理二元性状和数量性状,并可在模型中调整因子的边际效应和混杂因子,与其他非参数方法相比具有一定优势。因此MB-MDR在基因-基因/环境交互作用分析中具有较好的应用前景。     

基因-环境交互作用

基因-环境交互作用(gene—environment interaction)一般可以从统计学交互作用和生物学交互作用两个角度来理解。统计学基因一环境交互作用指的是对于含有不同基因型的个体，环境因素与健康效应间的统计学关联的程度或方向不同，或者对于处于不同环境暴露条件下的个体，基因型与健康效应间的统计学关联的程度或方向不同。生物学基因一环境交互作用指的是基因和环境因素彼此依赖的影响一个生物学表型，缺少其中任何一个因素，疾病均不会发生，一般不要求必须具有统计学交互作用。     

多因子降维法分析基因与环境因素交互作用的研究

目的探讨多因子降维法（multifactor dimensionality reduction,MDR）在筛选糖尿病的基因与环境危险因素交互作用时的用法以及MDR的优缺点,并与传统的Logistic回归做比较。方法通过模拟研究确定MDR所适用的样本量大小,实例分析采用针对糖尿病的病例对照研究数据,分别用MDR方法、Logistic回归进行分析,将两种结果进行对比进而对两种方法作出评价。结果模拟实验结果表明MDR在分析1阶交互作用时效能不如Logistic回归,但随着样本量的增大,两种检测方法效能趋于一致;在分析高阶交互作用时,MDR所表现出的效能高于Logistic回归,而且在分析2阶交互作用中,样本量200时MDR已经表现良好,当样本量为300时,MDR显示了微弱的优势。实例分析中MDR的最优模型为174G/C和是否总胆固醇和总甘油三酯同时偏高之间的交互作用,预测准确率为0.5822,交叉验证一致性为8/10,置换检验有统计学意义（P=0.021）。结论 MDR在分析小样本、高维度数据中表现良好,可有效的分析糖尿病基因与环境的交互作用。     

ARG1基因多态性与成人哮喘易感性及环境交互作用分析

目的 探讨精氨酸酶1(Arginase 1,ARG1)基因位点单核苷酸多态性及基因-环境交互作用对成人支气管哮喘的影响。方法 选择在医院确诊的哮喘患者174例为病例组,以同期健康体检者226例作为对照组,采用病例对照研究方法,通过问卷调查收集研究对象的室内环境因素。采用多重扩增及高通量测序方法进行基因型检测。采用广义多因子降维法(GMDR)分析基因-基因、基因-环境交互作用对哮喘患病的影响。结果 Logistic回归分析显示,工作环境中接触有害物质(OR=16.483,95%CI=5.687～47.779)和接触皮毛动物(OR=7.537,95%CI=3.740～15.192)是引起哮喘的危险因素,工作场所或住所中使用空调(OR=0.248,95%CI=0.129～0.476)和厨房内有抽油烟机(OR=0.192,95%CI=0.093～0.397)是保护因素。哮喘组和对照组ARG1基因rs2781659(χ²=0.884,P=0.037,χ²=6.129,P=0.013),rs2781666(χ²=0.884,P=0....     

遗传易感性-环境交互作用研究方法进展

遗传易感性与环境因素之间的交互作用在肿瘤发生中的作用已被很多研究所证实,其方法学研究也得到了较大的发展。本文对在交互作用研究中常用的病例对照研究、病例-病例研究、病例父母对照研究、病例同胞对照研究等方法的原理及其应用等进行了综述。     

Epidemiologic analysis of gene-environment interaction in twins

Our aim was to develop a simple method for testing gene-environment interaction in twin data ascertained through affected twins (probands), with known exposure status of both cotwins. To this end we derived formulae for two epidemiologic measures, as a function of prevalence of an exposure and genotype, and disease risk conditional on exposure and genotype: (1) relative risk of disease in exposed vs. unexposed cotwins, stratified by zygosity and proband exposure status (RR_E), and (2) relative risk of disease in MZ vs. DZ cotwins, stratified by exposure status of proband and cotwin (RR_Z). Then we investigated the behavior of these two measures under different assumptions about the relations between exposure and genotype in terms of their effect on disease risk. If an exposure has a different effect in the presence vs. absence of the genotype, RR_E differs between MZ and DZ cotwins. Similarly, if a genotype has a different effect in exposed vs. unexposed persons, RR_Z differs between exposed and unexposed cotwins. However, large differences in RR_E between MZ and DZ cotwins, or large differences in RR_Z between exposed and unexposed cotwins, do not occur except under very extreme conditions, such as a genotype that increases disease risk in exposed individuals, and has a protective effect in unexposed individuals. These results suggest that power to detect gene-environment interaction is limited with this approach. Conversely, if large differences in RR_E or RR_Z are observed, they are likely to reflect strong gene-environment interaction. © 1994 Wiley-Liss, Inc.     

原发性胃癌易感基因病例对照研究

目的 筛选江苏省南京市汉族人群胃癌遗传易感因素(基因多态性),进行多基因危险度分析。方法 采用1:1配对病例对照研究方法,以374例南京市汉族人群原发性胃癌病例及对照为研究对象,检测CYP2E1、GSTM1、GSTT1、NAT2、ALDH2、MTHFR、XRCC1、IL-1B、VDR、TNF等基因型别;以条件Logistic回归模型进行胃癌遗传危险因素的筛选,并对选取出的危险因素进行多基因危险度分析。结果 原发性胃癌遗传易感因素有6项,分别为CYP2E1野生型(OR=1.348,95%CI=1.075～1.690)、NAT2M1突变型(OR=2.310,95%CI=1.613～3.309)、NAT2慢乙酰化型(OR=1.768,95%CI=1.018～3.072)、XRCC1194突变型(OR=1.449,95%CI=1.140～1.842),MTHFRA1298C突变型(OR=1.521,95%CI=1.111～2.083),IL-1β突变型(OR=1.271,95%CI=1.031～1.568)。结论 多基因组合作用OR值与其基因频率存在高度相关性,随着易感基因的增加,危险性升高。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态与胃癌易感性

目的探讨福建省人群亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C667T基因多态与贲门癌、非贲门部胃癌易感性关系，及其与叶酸摄入和饮酒的交互作用。方法采用共同对照的病例一对照研究方法，聚合酶链反应．限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测基因型。结果多因素分析结果显示，MTHFR变异基因型(CT或TT)增加非贲门部胃癌发生的危险。变异基因型与新鲜蔬菜、水果摄入少和常饮酒在贲门癌发生中存在交互作用，与豆制品和新鲜水果低摄入在非贲门部胃癌发生中存在交互作用。结论MTHFR变异基因型与低叶酸和常饮酒协同增加贲门癌发生的危险，变异基因型是非贲门部胃癌的危险因素，与低叶酸摄入协同增加非贲门部胃癌的危险。贲门癌与非贲门部胃癌的危险因素不尽相同。     

microRNA靶序列单核苷酸多态性与胃癌易感性关系

目的研究炎性相关基因IL-1F5（interleukin-1 factor 5）的3’非编码区microRNA（miRNA）靶序列单核苷酸多态性（SNP）与胃癌易感性关系。方法采用1∶1频数匹配病例-对照研究对研究对象进行基因分型,应用多因素条件logistic回归及多因素降维法（MDR）分析SNP与胃癌易感性的关系及其与环境因素的交互作用。结果rs2472188位点GC基因型（OR=1.50,95%CI=1.13~1.99）和rs2515401位点CT基因型（OR=1.42,95%CI=1.09~1.86）是胃癌的易感基因;单体型分析显示,单体型1（CCGCA）（OR=2.08,95%CI=1.27~3.40）、单体型4（CTATA）（OR=1.98,95%CI=1.48~2.66）、单体型5（CTATC）（OR=10.13,95%CI=4.43~23.16）可增加胃癌发病风险,而单体型2（CTACA）（OR=0.18,95%CI=0.12~0.28）、单体型3（CTACC）（OR=0.37,95%CI=0.23~0.59）、单体型9（GCGTC）（OR=0.39,95%CI=0.27~0.58）可降低胃癌发病风险;具有rs2472188、rs2515401以及rs2515402组合的人群是胃癌发病风险的高危人群（OR=6.17,95%CI=4.61~8.36）。结论rs2472188位点GC基因型、rs2515401位点CT基因型是胃癌的易感基因型,多位点联合作用对于胃癌的发生可能有协同作用。     

Nutrition and gastric cancer risk: an update

Data from epidemiologic, experimental, and animal studies indicate that diet plays an important role in the etiology of gastric cancer. High intake of fresh fruits and vegetables, lycopene and lycopene-containing food products, and potentially vitamin C and selenium may reduce the risk for gastric cancer. Data also suggest that high intake of nitrosamines, processed meat products, salt and salted foods, and overweight and obesity are associated with increased risk for gastric cancer. However, current data provide little support for an association of beta-carotene, vitamin E, and alcohol consumption with risk for gastric cancer.     

乙醛脱氢酶2基因多态性及环境暴露与胃癌易感性

目的探讨乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因多态性及环境暴露与胃癌易感性的关系。方法采用1：1配对病例一对照研究和扩增产物长度多态性（APLP）方法，检测南京市169例原发性胃癌患者和对照的ALDH2基因型，分析其在胃癌发生中的作用；结合环境危险因素分析，对ALDH2基因多态性与环境危险因素在胃癌发生中的交互作用进行分析。结果ALDH2基因型在病例组和对照组分布差异有统计学意义（X^2=4．617，P=0．032）。消化道疾病史、腌制食品、三餐不定时、暴饮暴食4项因素与胃癌发生的危险性增加有关；ALDH2基因与消化道疾病史、三餐不定时及暴饮暴食存在一定的交互作用。结论ALDH2基因多态性与胃癌易感性有关，并与环境暴露有一定的交互作用。关键词：乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因；基因多态性；胃癌；易感性     

A comparison of methods sensitive to interactions with small main effects

Numerous genetic variants have been successfully identified for complex traits, yet these genetic factors only account for a modest portion of the predicted variance due to genetic factors. This has led to increased interest in other approaches to account for the "missing" genetic contributions to phenotype, including joint gene-gene or gene-environment analysis. A variety of methods for such analysis have been advocated. However, they have seldom been compared systematically. To facilitate such comparisons, the developers of the multifactor dimensionality reduction (MDR) simulated 100 data replicates for each of 96 two-locus models displaying negligible marginal effects from either locus (16 variations on each of six basic genetic models). The genetic models, based on a dichotomous phenotype, had varying minor allele frequencies and from two to eight distinct risk levels associated with genotype. The basic models were modified to include "noise" from combinations of missing data, genotyping error, genetic heterogeneity, and phenocopies. This study compares the performance of three methods designed to be sensitive to joint effects (MDR, support vector machines (SVMs), and the restricted partition method (RPM)) on these simulated data. In these tests, the RPM consistently outperformed the other two methods for each of the six classes of genetic models. In contrast, the comparison between other two methods had mixed results. The MDR outperformed the SVM when the true model had only a few, well-separated risk classes; while the SVM outperformed the MDR on more complicated models. Of these methods, only MDR has a well-developed user interface.     

胃癌发生的危险因素及预防措施

我国是胃癌的高发区,中晚期胃癌的预后差。因此,明确导致胃癌的危险因素,并制定积极的预防策略显得尤为重要。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H．pylori）感染、饮食习惯、黄曲霉毒素、微量元素及白细胞介素-1（intedeukin-1,IL-1）β基因多态性等被认为与胃癌发生有关。本文就导致胃癌的危险因素及可能的预防方法进行综述。     

基因多态性在肺癌发生中交互作用

目的 探讨代谢酶基因与修复酶基因多态性在肺癌发生中的交互作用.方法 采用1:1配对病例-对照研究,收集原发性肺癌患者227例和相应非肿瘤对照227例,对CYP1B1、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、GSTM1、GSTT1、GSTP1、mEH、NQO1、XRCC1、XRCC3、hOGG1、NAT2、XPD基因多态性进行检测,应用Logistic回归对基因-基因交互作用进行分析.结果 CYP2C19突变基因型与NQO1突变基因型,mEH-exon3突变基因型与NQO1突变基因型之间对肺癌的发生存在交互作用,可导致肺癌易感性的增高.未见其他代谢酶基因与修复酶基因在汉族人群肺癌发生中存在交互作用.结论 对基因多态性的联合检测更有利于筛选易感人群.今后应加大样本含量,进行多基因之间的联合作用分析.