四氢生物蝶呤负荷试验诊断四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床研究

目的探讨四氢生物蝶呤(BH4)反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症的临床诊断方法,进一步了解其临床特征,为该型患儿应用BH4药物治疗提供科学依据。方法73例高苯丙氨酸血症(HPA)患儿,男47例,女26例,平均年龄1.93个月。所有患儿都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定。对其中血苯丙氨酸(Phe)浓度<600μmol/L者给予口服Phe BH4联合负荷试验,对部分BH4反应性PAH缺乏症患儿,在普食条件下给予BH4片剂(10～20mg/kg)替代治疗6～7天,观察其疗效。结果(1)在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出特征性的曲线改变,22例诊断为经典型苯丙酮尿症(PKU),39例中度PKU,12例四氢生物蝶呤缺乏症;(2)在中度PKU患儿中发现22例(56.4%)对BH4有反应;(3)6例BH4反应性PAH缺乏症患儿以BH410mg/kg治疗6～7天,其中4例血Phe浓度能控制到正常或接近正常治疗水平,另2例BH4需增加到20mg/kg使Phe浓度显著下降。结论在BH4负荷试验中,部分因苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的中轻度PKU患儿对BH4有反应性,给予这些患儿BH4治疗可部分或全部替代低苯丙氨酸饮食治疗,拓宽了PKU的治疗方法,有助于提高患儿的生活质量。     

氢质子磁共振波谱在高苯丙氨酸血症患儿脑苯丙氨酸浓度测量的临床意义

目的 应用氢质子磁共振波谱(1HMRS)检测高苯丙氨酸血症(HPA)患儿的脑苯丙氨酸(Phe)浓度,了解血Phe与脑Phe的关系和Phe对HPA患儿智力损伤的影响,探讨1HMRS的临床应用价值和意义.方法 32例未经治疗的HPA患儿,男18例,女14例,年龄33 d～13岁.全部患儿进行1HMRS检查,测量脑Phe浓度,并行血Phe浓度测定、智力评估.结果 (1)32例HPA患儿脑Phe浓度(以Phe/Cr的比值表示)为0.1542(0.0640～0.6296),血Phe浓度为1.5210(0.3804～2.5140)mmol/L.(2)HPA患儿的血Phe浓度与脑Phe浓度总体呈正相关关系(r=0.6103,P<0.01),4例患儿相关性较低.(3)32例中23例存在不同程度的智能发育障碍,其中极重度智能障碍4例、重度2例、中度7例、轻度10例.(4)22例大于4个月患儿血、脑Phe浓度与智商均呈负相关关系(r血=-0.5045,r脑=-0.6471,P<0.01).多元线性回归见脑Phe浓度较血浓度与智商的关系更紧密.结论 多数HPA患儿的血Phe浓度可以较好地反映脑Phe的浓度水平,少数存在较明显的个体差异性;大于4个月的HPA患儿血、脑Phe浓度可较好地反映智力损伤的程度,脑浓度的相关性更强.应用1HMRS可无创、定量检测HPA患者脑内Phe浓度,可进一步了解HPA患儿脑损伤程度.     

苯丙酮尿症的治疗

自从1953年Bickel倡用饮食治疗苯丙酮尿症(PKU)以来,极大多数早期得到诊断的患儿得以健康成长。治疗的成功促使了1961年PKU新生儿筛查的出现。至今新生儿期PKU的筛查已在许多国家中开展,由此而得到早期诊断和早期治疗的人也越来越多,同时在该病治疗方面已积累了不少经验。经典型PKU患者肝脏苯丙氨酸羟化酶严重缺乏,从而导致血中苯丙氨酸(Phe)、苯丙酮酸及其他苯环化合物的大量堆积,使脑组织     

新疆维吾尔自治区四地州新生儿苯丙酮尿症筛查及确诊患者随访

目的 分析新疆维吾尔自治区四地州新生儿苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)筛查覆盖率、召回率、发病率及确诊患者治疗随访情况。方法 回顾性分析2010年1月至2020年12月新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市、昌吉回族自治州、吐鲁番地区、塔城地区的妇幼保健机构出生的新生儿,生后2～7 d足底采血,采用荧光法进行血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)浓度检测,筛查阳性者召回进一步检测确诊或排除PKU,确诊患儿均接受低Phe饮食治疗并随访。统计学方法采用χ²检验、趋势性χ²检验、单因素方差分析、LSD检验、H检验和Tamhane’s T2法。结果 2010年1月至2020年12月新生儿PKU的总体筛查覆盖率为86.14%。其中2017年出生人数65 678例,筛查人数62 938例,达到近11年来的高峰,筛查覆盖率呈逐年增高趋势(χ²=77 064.800,P<0.001)。确诊轻度高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)155例;PKU 96例,PKU发病率为1/5 123...     

苯丙氨酸负荷实验筛选苯丙酮尿症杂合子

目的初步建立口服苯丙氨酸负荷实验筛选苯丙酮尿症(PKU)杂合子的方法。方法采用病例对照研究,观察4例PKU杂合子(为已确诊PKU患儿的父母)和4例年龄、性别、体质量与前者相匹配的健康对照者,空腹、口服苯丙氨酸后1、2、3、4、6、24 h,血清苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)浓度及其比值(Phe/Tyr)的变化。血清Phe、Tyr浓度采用高效液相色谱仪测定。结果口服Phe 2 h,PKU杂合子与对照者的Phe/Tyr均达到峰值,两者间血清Phe浓度和Phe/Tyr呈现显著差异(P<0.05);且两者之间的数值范围无重叠,其中Phe/Tyr的差距更大。结论口服苯丙氨酸负荷实验有助于筛选人群中的PKU杂合子。     

四氢生物蝶呤在苯丙酮尿症治疗中的应用

迄今为止,苯丙酮尿症(PKU)唯一的治疗方法还是严格控制苯丙氨酸(Phe)摄入的饮食治疗.在饮食治疗的个体中观察到越来越多预后不良的证据.在一部分PKU患儿中发现,口服Phe羟化酶的辅因子[四氢生物蝶呤(BH4)]后,这些患者的血Phe水平显著减少.临床研究表明,BH4治疗PKU可以更好地控制血Phe水平,增加对饮食的耐受性,部分放宽、甚至完全放宽对严格饮食的控制.现讨论这种新型药物在PKU治疗中的应用进展.     

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目的探讨四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症这一新的临床变异型在高苯丙氨酸血症(HPA)中的发生率,并进一步了解其PAH基因突变类型。方法2001年1月至2004年12月,上海第二医科大学附属新华医院收治的106例中位年龄2个月(0.5～59个月)的HPA患儿纳入研究。所有患儿做辅酶的羟生物蝶呤(BH4,20mg/kg)或联合血苯丙氨酸(Phe,100mg/kg)负荷试验、尿蝶呤谱分析及红细胞二氢蝶啶还原酶活性(DHPR)测定。以口服BH4后24h内血Phe浓度下降30%以上且排除BH4缺乏症为诊断标准。对13例BH4反应性PAH缺乏症患儿进行PAH基因突变检测。结果106例HPA者中41例(38.7%)为BH4反应性的PAH缺乏症。血Phe浓度在服用BH4前为(816±431)μmol/L,服BH4后24h内降至(267±198)μmol/L,反应下降率(67±19)%。41例尿蝶呤及DHPR活性均正常。106例中轻度HPA(18例)其BH4反应性PAH缺乏症发生率为61.1%(11/18)。13例做PAH基因突变检测,R241C为最多见突变类型(43.8%)。结论61.1%轻度HPA(11/18)及42.4%(28/66)轻度PKU对BH4有较大反应性。BH4负荷试验是该病有效而简便的鉴别诊断方法。     

四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症

目的：四氢生物蝶呤(BH4)可以使BH4缺乏症病人的血液苯丙氨酸水平正常化,但是对苯丙酮酸尿症(PKU)病人无效。最近在新生儿PKU筛查中发现了对BH4有反应的轻度PKU患者。本研究将探讨BH4和苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变在对BH4有反应的轻度PKU和轻度高苯丙酸血症(HPA)患者中的作用。方法：对经新生儿PKU筛查中发现的生物蝶呤代谢正常的轻度HPA患者,进行单次(10mg/kg)、4次、1周[20 mg/(kg·d)]的BH4口服负荷试验及长期BH4治疗,评估其对BH4口服负荷试验的反应性。结果：在单剂量BH4口服负荷试验中,典型PKU患者的血苯丙氨酸水平没有降低。在单剂量BH4口服负荷试验中血苯丙氨酸水平下降超过20%的患者,在4次BH4口服负荷试验中下降亦超过20%。1周BH4负荷试验确认在单剂量和4次BH4负荷试验中表现出弱反应性的病人对BH4有反应。许多患轻度PKU和轻度HPA且有R241C基因位点的病人,都对BH4治疗有反应。在无BH4反应性的典型PKU病人中未发现R241C、P407S和A373T基因突变。结论：1周BH4负荷试验用于诊断BH4反应性PAH缺乏症最为有效。等位基因R241C、P407S和A373T与轻度HPA和轻度PKU病人具有H4反应性有关。BH4治疗是针对轻度HPA和轻度PKU的一种新颖、有效的药物治疗,有望代替限制苯丙氨酸饮食的方法。     

内分泌系统疾病

020569湖南省斯生儿先天性甲状腺功能减低症和苯丙酮尿症的筛查分析/黄定梅…//中国现代医学杂志.一2001,11(8)一44一45 目的:了解湖南省新生儿先夭性甲状腺功能减低症(CH)和苯丙酮尿症(PKU)的发病情况,早期诊断和治疗。方法:采用时间分辨荧光免疫法(DELFIA)测定促甲状腺素(TSH)浓度,使用盖塞利细菌抑制法或荧光法测定血苯丙氨酸(Phe)浓度。对TSH)20拼u/L或Phe)0.26mmol/以Zm以dl)者,进行确诊检查,确诊后给予治疗并随访。结果:湖南省部分地区46 323例新生儿,确诊为CH28例(包括3例TSH延期上升型CH),PKU患儿1例。经治疗随访患者…     

高苯丙氨酸血症56例临床研究

目的探讨高苯丙氨酸血症的早期诊断以及治疗时间与疗效之关系。方法采用时间分辨化学荧光法,测定56例患儿血苯丙氨酸(Phe)浓度,血Phe浓度持续>120μmol/L(2mg/dl)诊断为高苯丙氨酸血症。同时作四氢生物喋呤(BH4)负荷试验、尿喋呤谱分析、红细胞二氢喋定还原酶(DHPR)活性测定进行进一步确诊和苯丙酮尿症(PKU)、BH4缺乏症的鉴别诊断。一经确诊立即行低苯丙氨酸饮食治疗。结果出生筛查阳性患儿立即治疗及初治年龄≤6个月者,智力发育与正常同龄儿差异无统计学意义;初治年龄>6个月者智力发育与正常同龄儿差异有统计学意义。结论新生儿疾病筛查意义重大,早期、合理治疗预后良好。     

苯丙酮尿症儿童脑部磁共振成像与临床生化的相关性

目的探讨苯丙酮尿症（PKU）患儿临床及生化与MRI异常改变的关系,评价常规MRI在PKU脑部病变中的价值。方法经临床生化证实为PKU患儿12例。其中4例为新生儿筛查证实,其后接受正规低苯丙氨酸（Phe）饮食治疗;8例未经任何治疗。12例均接受1.5TMRI扫描仪头部检查,应用T2WI、T1WI序列,且对T2WI上异常高信号进行分级,与智商（IQ）、血Phe质量浓度进行相关分析。结果未经治疗的PKU患儿均表现为脑白质T2WI异常高信号,呈斑片状、对称性分布,见于顶枕部脑室周白质。代表白质病变严重程度的MRI分级与血Phe质量浓度（r=-0.537 P〉0.05）及IQ（r=-0.279 P〉0.05）无相关性;血Phe质量浓度与IQ值亦无相关性（r=0.412 P〉0.05）。结论PKU患儿IQ低或血Phe高与常规T2WI上的异常范围并不成正比;常规MRI可很好显示PKU脑部病变,能为临床诊断及监控治疗提供帮助。     

高苯丙氨酸血症患儿苯丙氨酸负荷试验后苯丙氨酸和酪氨酸浓度变化

目的了解苯丙氨酸负荷试验对高苯丙氨酸血症HPA患儿血苯丙氨酸Phe和酪氨酸Tyr浓度及其比值Phe/Tyr的影响。方法HPA组30例,非HPA儿童(对照组)33例。所有儿童均空腹口服Phe100mg/kg,分别于服Phe前0h、服Phe后1h、2h、3h、4h采手指血,滴于滤纸片上,取直径3mm干血滤纸片,经含Phe和Tyr同位素内标的甲醇萃取,盐酸正丁醇衍生,进行串联质谱分析,测定Phe、Tyr浓度和Phe/Tyr值。结果血Phe浓度HPA组于服Phe后2h最高,服Phe后4h仍维持在较高水平,对照组于服Phe后1h值最高,服Phe后4h下降至接近正常浓度,两组比较各时间段差异均有显著性(P<0.001)。Tyr浓度HPA组各时间段差异无显著性,对照组于服Phe后逐渐升高,各时间段差异有显著性P<0.05,于服Phe后2h、3h时高于HPA组,差异有显著性(P<0.05)。Phe/Tyr值HPA组各时间段均高于对照组,差异非常显著(P<0.001)。结论HPA患儿Phe代谢速度下降,测定血Phe浓度结合Phe/Tyr值有助于HPA诊断。     

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目的应用MRI观察苯丙酮尿症(PKU)患儿脑髓鞘发育延迟与血苯丙氨酸(PHE)浓度的关系。方法对2002—2004年北京中日友好医院PKU门诊确诊的经典型PKU患儿29例,治疗前进行头颅MRI及血苯丙氨酸浓度检查,脑髓鞘发育按Staudt标准对不同年龄阶段患儿脑10个区域进行量化评估。HPLC法定量测定血PHE浓度。根据开始接受治疗年龄不同分为甲(28~48周,11例)、乙(49~390周,18例)两组,另随机选取其中19例治疗1年后复查MRI进行治疗前后对照,根据该19例治疗中血苯丙氨酸浓度控制情况分为A组(血PHE控制在0.12~0.48mmol/L)和B组(血PHE控制在0.12~0.48mmol/L以外)。结果29例患儿治疗前均存在髓鞘发育延迟,在10个脑区域髓鞘发育延迟平均发生率为45.6%,主要部位在脑叶和胼胝体,其中甲组髓鞘发育延迟平均发生率为40.8%,乙组发生率为51.2%,甲乙组间差异有显著性意义(P<0.05);经低苯丙氨酸饮食治疗1年后,19例10个脑区域髓鞘发育延迟平均发生率为32.2%;治疗前后髓鞘延迟有显著性改善(P<0.01),且治疗中血PHE浓度控制较好的A组髓鞘延迟改善率为1.75±0.66,B组病例为0.78±0.44,差异有显著性(P<0.01),髓鞘延迟改善与血PHE浓度间有密切相关性。结论治疗延迟的PKU患儿的脑髓鞘发育延迟的高发病率,与高血PHE浓度影响时间有关;经低苯丙氨酸饮食治疗延迟的改善率,与治疗中血PHE浓度控制情况直接影响延迟改善,因此提示PKU患儿血PHE浓度是影响脑髓鞘发育延迟发生及改善的重要原因。     

尼替西农治疗2例酪氨酸血症Ⅰ型的效果分析并文献复习

目的探讨尼替西农治疗酪氨酸血症I型的疗效。方法对临床疑似酪氨酸血症的患儿进行血串联质谱氨基酸及琥珀酰丙酮检测和尿气相质谱琥珀酰丙酮及有机酸检测。对确诊的2例酪氨酸血症I型患儿给予尼替西农及不含酪氨酸及苯丙氨酸的配方粉治疗,疗程6个月。结果 2例患儿经治疗6个月后血琥珀酰丙酮水平降至正常,血酪氨酸水平下降,分别由201.1和347.2μmol/L降至132.3和308.4μmol/L,肝脏缩小,肝功能好转,尿4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸均显著下降。结论尼替西农可显著降低酪氨酸血症I型患儿的血琥珀酰丙酮水平,减轻血琥珀酰丙酮对机体的损伤,对酪氨酸血症-I型有较好的疗效。     

不同类型高苯丙氨酸血症的临床表型

目的探讨不同类型高苯丙氨酸血症（HPA）临床表型,了解HPA患者对低苯丙氨酸（Phe）饮食治疗的反应性。方法HPA患儿44例均口服四氢生物喋呤（BH4）负荷试验（20 mg/kg）或Phe-BH4联合负荷试验,同时进行尿喋呤谱分析、红细胞二氢喋呤还原酶（DHPR）测定。治疗前采用Gesell发育量表进行智力测定并行脑电图检查。予苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症患者低Phe饮食治疗,控制血Phe在120~360μmol/L,监测Phe耐受量。结果1.确诊BH4反应性PAH缺乏症患儿12例。男7例,女5例;平均年龄7.8个月;生化代谢表型均为轻度或中度HPA。2.部分BH4缺乏症患儿确诊前经低Phe饮食治疗后血Phe可以控制在较低水平,但仍出现进行性神经损害,脑电图异常率为72.7%。3.BH4反应性PAH缺乏症的发育商明显高于其他HPA;饮食治疗中的Phe耐受量较高。结论BH4反应性PAH缺乏症患者对饮食治疗的反应性更好。早期BH4缺乏症的鉴别诊断非常重要。     

苯丙酮尿症的脑电图表现

苯丙酮尿症(PKU)是一种常见的先天性代谢性疾病,主要由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶严重缺乏,使苯丙氨酸(Phe)不能正常代谢成酪氨酸,导致Phe及其代谢产物在体内大量蓄积,从而使脑组织产生损害。患儿往往表现为智力障碍、肌张力增高和脑性痉挛等神经系统症状。脑电图(EEG)是一项     

769例高苯丙氨酸血症诊治和基因研究

目的　对 76 9例高苯丙氨酸血症 (HPA)患者进行诊治随访和基因检测。方法　对 76 9例 (新生儿筛查获诊 95例 ,高危筛查获诊 5 0例 ,非筛查获诊 6 2 4例 )患者进行家族史调查 ;采用Guthrie细菌抑制法或定量荧光检测法进行血苯丙氨酸浓度测定 ;采用尿蝶呤分析进行四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)鉴别诊断 ;采用低或无苯丙氨酸奶粉对苯丙酮尿症 (PKU)患者进行治疗 ;评价各型HPA临床疗效 ;应用变性梯度凝胶电泳 (DGGE)及微卫星连锁分析等方法 ,对 10 0例经典型PKU患者进行PKU致病基因突变检测 ;对 2 3个PKU高危家庭进行产前诊断。结果　 (1) 76 9例中 730例为经典型PKU ,2 7例轻型HPA ,12例BH4D。 (2 ) 338例接受了低 /无苯丙氨酸奶粉治疗 ,治疗期间血苯丙氨酸浓度控制达良好和一般的 ,95例新生儿筛查获诊者中占 71 6 % ,非筛查获诊的 2 4 3例中占 5 4 7%。 (3)对治疗者中 112例进行智能测定 ,5 5例经筛查获诊者的智商 (IQ)为 (78± 2 2 )分 ,5 7例非筛查获诊者的IQ为 (6 2± 18)分 ,两组IQ差异有显著意义 (P <0 0 0 1) ;5例接受治疗的BH4D者IQ 70～ 80分。 (4) 72例正常入学者 ,6 6 7%患者学习成绩达中等或以上。 (5 )在 10 0例经典型PKU中发现 5种基因突变(Arg111Ter、Arg2 4 1Cys、Arg2 4 3Glu、IVS6nt     

苯丙氨酸羟化酶缺乏症基因型与表型的关系

目的研究江苏地区苯丙氨酸羟化酶缺乏症(PAHD)患儿的基因突变特点,构建本地区苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变谱,讨论PAHD基因型与表型的关系。方法应用基因测序技术对70例PAHD患儿及其父母进行PAH基因第1~13外显子及两侧内含子序列分析。结果 70例患儿的140个等位基因中125个检测出突变,检出率为89.29%,常见突变依次为EX6-96AG(19/125,15.20%),R243Q(18/125,14.40%)和R241C(17/125,13.60%)。经典型苯丙酮尿症(PKU)患儿最常见突变为R243Q和EX6-96AG,共占42.86%中度PKU患儿最常见突变为EX6-96AG,R241C和R111X,共占40.74%;轻度PKU患儿最常见的突变是R241C,EX6-96AG和R243Q,共占57.89%;轻度HPA患儿最常见的突变是R241C和R243Q,共占40.00%。通过基因型预测的生化表型与患儿实际生化表型一致率为65.63%,其中经典型PKU的预测一致率较高,为81.25%;预测生化表型(即AV值评分)与患儿治疗前血苯丙氨酸水平呈显著负相关(r=-0.77,P0.001)。结论江苏地区PAH基因突变谱与其他地区有所不同,基因型与表型之间存在一定的联系。     

苯丙酮尿症48例

目的探讨泰安地区新生儿苯丙酮尿症(PKU)的发病率及致病基因携带率。方法应用Guthrie细菌抑制法,对苯丙氨酸(phe)水平>20 mg/L的患儿进一步复查,作四氢生物蝶呤(BH4)负荷实验、尿蝶呤分析、二氢蝶啶还原酶活性检测,以此鉴别四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)。免费给予低phe饮食和药物治疗,定期检测血phe水平及体格和智能发育。结果共筛查355 615例新生儿,确诊PKU 48例,PKU在泰安地区发病率为1/7408,致病基因携带者为1/48。PKU患儿体能和智能发育各项指标与正常儿童均无显著性差异(P均>0.05)。结论新生儿PKU的筛查及早期治疗,是减少出生缺陷、提高人口素质的重要措施之一。     

苯丙酮尿症的治疗研究进展

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU;OMIM 261600)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)功能障碍导致的遗传代跚性疾病,可分为典型型和四氰生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏型两大类.:PKU患儿的临床症状和对治疗的反应有明显的个体差异[1],其原囚是PAH位点的基因型决定了患儿血苯丙氨酸的水平;同时,每个机体处理苯丙氨酸能力也有不同,其中的因素包括肠道的吸收能力、苯丙氨酸转运通过血脑屏障的效率等[2].