Hedgehog信号通路在骨关节炎致病机制及治疗靶点的研究进展

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是全球最常见的退行性关节疾病,其发病机制尚不完全清楚。近年来发现的OA相关生物标志物多达10多种,其中非胶原蛋白类相关标志物的代表刺猬(hedgehog, HH)被证明与OA患者软骨代谢高度相关,可能在OA的发生发展过程中发挥重要作用。然而HH与OA发生发展时软骨代谢的作用机制尚不明确,现就HH与OA软骨代谢的相关关系作一综述,以期为骨及关节软骨相关疾病的治疗提供参考。     

线粒体在骨关节炎发展中的作用及机制

骨关节炎(OA)是最常见的年龄相关性关节病,其发病机制复杂。目前认为关节软骨发生的代谢和结构变化在OA的发生和进展中起主要作用。线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一,在诸多生理活动中起重要作用,与细胞凋亡、老化和一系列的病理过程密切相关。最近的研究表明,线粒体在OA发病机制中发挥作用。线粒体DNA单倍群是以线粒体DNA序列中特定单核苷酸多态性为特征的单个组群,是一种遗传变异,被认为参与OA的发生、发展;线粒体功能障碍与凋亡、衰老以及多种病理状态有关,线粒体功能障碍影响软骨细胞的呼吸链活性,增加炎症反应,促进细胞凋亡,是导致OA发生的重要因素之一。     

骨关节炎中介导软骨细胞代谢失衡的相关信号通路研究进展

近年的研究使我们认识到骨关节炎(OA)是在机械性和生物性因素共同作用下,关节软骨细胞、细胞外基质与软骨下骨的合成与分解的生理平衡失调的结果。多种炎症介质、基质成分和机械刺激共同作用于关节细胞从而导致关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢,这些介质都是通过特异性地与其受体结合传递信号进入细胞核,启动基质金属蛋白酶(MMPs)和炎症基因的转录和表达来发挥作用的。因此通过研究相关的细胞信号转导通道,揭示OA的发病机制并从中找寻有效的治疗靶点,为研发有效防治OA的药物开辟了新的思路。在本文中作者以文献回顾的方式,总结在OA发生发展过程中与其相关的主要信号通路的研究进展。     

骨性关节炎发病机制的研究进展

骨关节炎(osteoarthritis,OA)又称退行性关节病、软骨骨化性关节炎、增生性骨关节炎,多发生于中老年人,是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性进行性关节疾病,发病部位多在负重关节、四肢小关节、脊柱关节,多发于膝关节,主要是关节滑膜、软骨、细胞外基质和软骨下骨病变的结果,最终导致患病关节结构畸形、功能障碍。由于其发病机制并不明确,临床上缺乏有效的治疗手段和方法,因此,搞清楚骨性关节炎的发病机制成为临床医生面临的问题之一。祖国医学认为此病的病因病机是:内虚复感外邪发而为病,临床常常以此为指导。目前西医认为骨关节炎的发生和发展与细胞凋亡、细胞因子、金属蛋白酶、骨内压增高、自由基、免疫因素等密切相关。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)在骨关节炎(OA)的机制研究进展

目的:骨关节炎(OA)的主要病理改变发生在软骨,其基本过程包括关节软骨的退性、磨损、消失,软骨下骨的裸露、硬化,关节边缘骨赘形成及周围组织的退变、萎缩,关节面完全破坏、畸形;其发生机制与多种机械性因素和生物性因素有关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于核激素受体超家族成员,能被多种脂肪酸及其衍生物所激活,通过对转录水平的调控影响多种细胞过程,包括脂代谢、糖代谢平衡(homeostasis)、炎症和细胞外基质重建、细胞凋亡和自噬的发生等。PPARγ激动剂通过抗炎、抗凋亡等作用,从而减缓或抑制骨关节炎的发生发展。本文综述了PPARγ在OA发生过程中的机制研究等。     

骨关节炎发病机制研究进展

骨关节炎（osteoarthritis, OA）是一种主要累及负重关节的慢性、退行性疾病,随着年龄增长,其发病率呈明显的上升趋势。我国50岁以上男性无法工作的原因中,OA居第二位,仅次于缺血性心脏病[1]。骨性关节在60岁的人群里超过80%。OA典型的病理特征为关节软骨进行性退变、软骨下骨骨质硬化。临床上以关节疼痛、肿胀、活动受限、关节畸形等为主要表现。OA病因复杂,可能因素包括年龄、肥胖、过度负重及创伤等。目前OA的早期治疗主要集中在改善关节软骨的营养状况及减少关节软骨的磨损,但近年有人提出,在骨关节炎中软骨下骨改变是发生在关节软骨降解之前的,因而,对关节软骨、软骨下骨病变先后顺序及微环境改变机制的研究就显得特别重要,这对进一步认识骨关节炎和临床早期治疗和预防骨关节炎有非常重要的意义。目前OA的发病机制尚不明确,认为是力学和生物学因素共同作用下软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果。这种失衡与细胞老化、细胞凋亡、关节内局部炎症因子、压力机制、细胞因子、生长因子、性激素水平、自由基的作用,蛋白酶的影响、遗传因素等有关。     

SLRPs在骨性关节炎发病中的作用

骨性关节炎(OA)是一种以关节软骨进行性退化为主要特征的关节疾患,其具体发病机制仍不十分明确。Ⅱ型胶原为软骨细胞外基质(ECM)的重要组分,可被基质金属蛋白酶特异性降解,最终导致软骨退变。富含亮氨酸重复序列的小分子蛋白多糖(SLRPs)为ECM的另一重要组分,能结合于胶原纤维表面阻止MMPs进入胶原纤维的通道,以保护胶原纤维免受破坏。此外,它还能通过影响信号转导通路来维持基质的稳定。因此,SLRPs的异常改变能影响软骨的代谢平衡,使软骨发生退行性变进而导致OA的发生。     

骨关节炎疾病改善型药物研究进展

骨关节炎(OA)是一种常见的慢性关节疾病,主要的病理改变为关节软骨的退化和继发性骨质增生.现有的药物治疗方式存在明显的局限性,仅从镇痛角度治疗或行关节置换术,二者均不能从根本上改善关节软骨的病变.因此,抑制OA疾病进展的药物(DMOAD)应运而生.DMOAD通过参与调节软骨代谢平衡、参与软骨下骨重塑和控制局部炎症等机制...     

菌群失衡与骨关节炎发病机制相关性研究进展

骨关节炎(OA)是指由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的一种慢性关节疾病[1],OA的发生与创伤、遗传、性别、年龄、生活习惯等密切相关[2]。研究表明,全身持续性的慢性低度系统性炎症可能是代谢异常与OA发病之间的关联因素。所以有学者提出一种新的概念:代谢性OA[3]。而肠道菌群及其代谢衍生物与宿主的发育、代谢、免疫和寿命等高度相关,所以肠道菌群失衡可能是OA潜在的发病机制。     

骨性关节炎的关节内注射疗法

1骨关节炎定义及发病机制 骨关节炎(OA)(又称骨性关节病、增生性骨关节炎、退行性关节炎等)是临床上中老年人的常见病、多发病,它成胁着全球约1/3成年人的正常生活和活动。随着人类进入老龄化社会,骨关节炎的发病率还将上升,因此确切的诊断、合理的治疗十分重要。 骨关节炎的发病机制目前尚不十分清楚,现在认为“关节软骨退行性变是骨性关节炎形成原因”的观点是错误的。骨性关节炎的发生是多种原因造成关节软骨破     

骨关节病与大骨节病关节软骨细胞凋亡的比较

目的比较成年人大骨节病与骨关节病关节软骨细胞凋亡及凋亡相关调控因子Fas和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达分布特点,探讨两种疾病发病机制的异同。方法收集15例大骨节病、15例正常对照以及15例骨关节病的关节软骨,分别采用脱氧核糖核酸末端转移酶介导的脱氧核糖核酸缺口标记(TUNEL)技术和免疫组化法,观察大骨节病、骨关节病和正常对照关节软骨的细胞凋亡率、Fas及iNOS蛋白表达及其分布特点。结果大骨节病及骨关节病关节软骨细胞凋亡率较正常对照高(P<0·01),且关节软骨剥蚀区的细胞凋亡率较未剥蚀区高(P<0·05),但大骨节病与骨关节病之间软骨细胞凋亡率差异无显著性。大骨节病与骨关节病关节软骨Fas及iNOS表达阳性细胞数较正常关节软骨增多(P<0·01),且关节软骨剥蚀区Fas及iNOS表达阳性细胞数较未剥蚀区增多(P<0·05),但大骨节病与骨关节病之间Fas及iNOS表达阳性细胞数差异无显著性。结论骨关节病和大骨节病均存在软骨细胞异常凋亡,Fas和iNOS可能参与了细胞凋亡过程。     

大骨节病与骨关节病患者软骨细胞凋亡及其机制的比较研究

目的比较分析大骨节病与骨关节病关节软骨中细胞凋亡及相关调控因子Bcl-2、Bax、Fas及iNos的表达分布特点，探讨两病发病机制的异同。方法收集大骨节病和骨关节病的关节软骨各15例．并以15例正常人作对照。采用脱氧核糖核酸末端转移酶介导的脱氧核糖核酸缺口标记（TUNEL）技术和免疫组化抗生物素蛋白-生物素-碱性磷酸酶（B-SA）法染色，观察大骨节病、骨关节病和正常对照关节软骨的凋亡细胞和Bcl-2、Bax、Fas及iNOS蛋白阳性表达率及其分布特点。结果（1）大骨节病及骨关节病关节软骨凋亡阳性细胞数较正常关节软骨增多（F=20．90～53．16，df=42，P〈0．01），且关节软骨剥蚀区的凋亡阳性细胞数较未剥蚀关节软骨区增多（t=4，154-6.004，df=28，P〈0.01），但大骨节病与骨关节病之间软骨细胞凋亡阳性数无显著性差异（t=1.329～1.362，df=28，P〉0.05）。（2）大骨节病与骨关节病关节软骨Bcl-2、Bax、Fas及iNos表达阳性细胞数较正常关节软骨增多（F=25.46-215.31，df=42，P〈0．01），且关节软骨剥蚀区Bcl-2、Bax、Fas及iNos表达阳性细胞数较未剥蚀区增多忙2．278～7.77，df=28，P〈0．05），但大骨节病患者与骨关节病Bcl-2、Bax、Fas及iNos的表达阳性细胞数无显著性差异（t=0.284-1．590，df=28，P〉0．05）。结论大骨节病与骨关节病均有相似的细胞凋亡，而且凋亡机制相同，即Bcl-2、Bax、Fas及iNos途径。     

沉默信息调节因子2在人骨关节炎软骨组织及细胞中的表达

目的 检测沉默信息调节因子2(SIRT2)在人软骨中的表达,探讨其在骨关节炎(OA)与正常软骨组织及细胞中表达的差异性.方法 选取临床20例骨关节炎关节软骨,为OA组;另取10例正常关节软骨,为对照组.免疫荧光染色法检测SIRT2在两组软骨组织的表达分布及表达情况.分离软骨细胞并进行细胞传代培养,甲苯胺蓝染色进行细胞鉴定,Western blot法检测软骨组织及细胞中SIRT2的表达情况.结果 免疫荧光染色结果显示SIRT2表达于软骨组织中,分布在细胞核与细胞质中,OA组SIRT2阳性细胞率较对照组明显降低(P<0.01);Western blot结果显示OA组软骨组织中SIRT2表达显著低于对照组(P<0.01),软骨细胞中SIRT2的表达亦显著低于对照组(P<0.01).结论 SIRT2在人类软骨组织中有表达,具体表达在细胞核与细胞质中,SIRT2表达降低可能导致骨关节炎的发生及进展.     

骨关节炎软骨细胞caveolin-1表达增高机制的探讨

目的 了解骨关节炎患者关节软骨内caveolin-1的表达情况,以及软骨降解因子自细胞介素(IL)-1β是否促进软骨细胞表达caveolin-1.方法 对8例骨关节炎患者膝关节软骨内caveolin-1基因表达的定量分析采用实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),caveolin-1蛋白的表达采用免疫组化分析.选用12周龄的雄性SD大鼠20只,通过切断膝前交叉韧带和内侧副韧带制备骨关节炎模型,术后动态观察关节软骨的病理学变化和caveolin-1的表达情况.离体培养的骨关节炎软骨细胞内caveolin-1基因表达量分别采用RT-PCR和实时RT-PCR分析,caveolin-1蛋白表达量采用Western印迹分析.结果 与关节软骨轻微损害部位相比,8例骨关节炎患者中有6例患者的关节软骨严重损害部位内caveolin-1 mRNA表达增高约2倍,另外2例无明显差异.免疫组化分析显示,上述6例患者关节软骨严重损害部位内caveolin-1蛋白的表达也增高.随着术后时间延长,大鼠骨关节炎关节的软骨逐渐出现损害,且caveolin-1的表达也持续增高.IL-1β(10 ng/ml)可以上调培养的骨关节炎软骨细胞内caveolin-1基因和蛋白表达,并可持续至少48 h.结论 骨关节炎软骨损害程度与caveolin-1的表达水平具有相关性,IL-1β可以刺激软骨细胞表达caveolin-1.提示IL-1β可能通过诱导caveolin-1表达而促进骨关节炎进展.     

晚期骨关节炎患者关节软骨细胞中HIF-1α和VEGF的表达

目的 研究低氧诱导因子1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)在晚期骨关节炎(OA)患者关节软骨细胞中的表达,初步探讨HIF-1α在OA发病机制中的作用.方法 选取18例晚期膝骨关节炎(KOA)接受全膝关节置换术患者的膝关节软骨组织标本,根据取材部位分为KOA负重区组(磨损较重的股骨内髁)和KOA相对非负重区组(磨损较轻的股骨外髁);另选取5例因股骨近端或股骨干肿瘤而截肢患者的正常膝关节软骨组织标本作为对照.HE和SaFRanin O染色下进行Mankin整体评分比较各组关节软骨组织退变程度;免疫组织化学染色检测关节软骨细胞HIF-1α和VEGF表达,比较各组HIF-1α和VEGF阳性细胞计数.结果 KOA负重区组Mankin整体评分为(12.36±0.84),显著高于KOA相对非负重区组的(7.23±0.32)和对照组的(0.88±0.15)(P＜0.05).免疫组织化学染色显示,KOA负重区组关节软骨细胞HIF-1α和VEGF阳性细胞计数分别为4.81±0.62和5.67±0.32,均显著高于KOA相对非负重区组和对照组(分别为2.37±0.68、4.87±0.33和0.78±0.14、2.02±0.45)(P＜0.05).结论 晚期OA患者关节软骨细胞中HIF-1α和VEGF蛋白表达明显增加.提示上调靶基因VEGF表达是HIF-1α在OA发病中可能的调节机制.     

p53在大鼠骨关节炎中的表达

目的:检测大鼠实验性骨关节炎(OA)关节软骨中的p53蛋白和mRNA在不同时期的表达,明确其在OA中的作用.方法:采用经典的Hulth法构建大鼠膝关节实验性OA的动物模型.免疫组化方法检测p53蛋白的表达.RT-PCR技术检测p53 mRNA的表达.结果:OA关节软骨逐渐变为淡黄白色,粗糙.HE染色见OA软骨细胞变得稀疏,集聚成簇.免疫组化表明OA模型侧关节软骨p53蛋白高表达.RT-PCR表明OA侧p53 mRNA高表达,而且随时间增加而表达持续上调.结论:本研究表明在OA关节软骨的p53蛋白和mRNA的高表达与OA进程密切相关,可能是OA的发病机制之一.     

骨关节炎软骨破坏与凋亡相关蛋白survivin、caspase-3和bcl-xl的表达的相关性研究

目的 研究骨关节炎(OA)患者关节软骨细胞凋亡和软骨破坏的关系,为用药物控制凋亡作为治疗OA的潜在治疗策略提供理论依据.方法 应用原位凋亡方法(TUNEL)检测OA患者(n=20)以及以股骨颈骨折患者为对照组(n=8)的关节软骨细胞的凋亡情况,并通过凋亡软骨细胞的分布来半定量地评估软骨的破坏程度;应用免疫组织化学方法检测凋亡相关蛋白survivin(SVV)、caspase-3和bcl-xl的表达,研究OA软骨破坏与凋亡蛋白表达的相关性.结果 在软骨破坏的相对早期即可以检测凋亡软骨细胞,而且与软骨破坏的程度显著相关(r=0.476,P=0.007),正常对照组组织则含有较少凋亡细胞(P=0.000).SVV表达在有降解损害的软骨细胞和软骨表层细胞中,与正常对照组之间差异有统计学意义(r=0.413,P=0.008),而且与TUNEL染色阳性凋亡细胞的数量有一定的相关性.与SVV相比,caspase-3表达范围较广,在相对正常的软骨区域也可检测到.软骨组织中未见明确的bcl-xl蛋白表达.结论 OA软骨细胞凋亡的程度与软骨破坏程度密切相关,在软骨的降解损害过程中,SVV和caspase-3蛋白的表达对OA软骨细胞的凋亡过程起到一定的作用.     

糖蛋白YKL-40在骨关节炎中的表达

目的探讨YKL-40在骨关节炎软骨细胞中的表达及意义。方法用免疫组化SP法、原位末端标记技术(TUNEL)等检测YKL-40在22例骨关节炎患者关节软骨细胞中的表达和软骨细胞凋亡情况。结果在软骨细胞中YKL-40的表达实验组阳性率高于对照组(P<0.05);实验组软骨细胞凋亡程度与YKL-40的表达呈正相关(P<0.05)。结论YKL-40骨关节炎发生发展有密切关系。     

YKL-40在骨关节炎软骨细胞中的表达及意义

目的:探讨YKL-40在骨关节炎软骨细胞中的表达及意义.方法:随机选取32例骨关节炎患者作为实验组,同时排除类风湿性关节炎、痛风等其他疾病,同时选择骨折关节置换、外伤截肢患者28例作为对照组,我们采用HE染色观察组织学变化,用免疫组化EliVision plus法检测关节软骨中YKL-40的表达情况,并探讨YKL-40...     

Radioautographic findings in osteoarthritic femoral head

During total hip replacement for 8 patients with hip joint osteoarthritis specimens of femoral articular cartilages of 3 types of involvement were taken, i.e. the "normal" articular cartilage, the fissured and wrinkled articular cartilage, and the yellow or dusky red, markedly thickened, and roughened articular cartilage. Radioautographical studies with 3H-Thymidine labelling showed the clusters of articular chondrocyte, degeneration, death and vanishing of the chondrocytes with empty lacunae left; and mitosis and proliferation of the chondrocytes, as evidenced by silver granules in the nuclear area. In the articular cartilages of three types of involvement, the percentages of degenerated, dead and vanished chondrocytes represented by empty lacunae, of non-mitotic chondrocytes without silver granule and of chondrocytes undergoing mitosis with silver granules, were 19.9, 38.3 and 41.8; 9.1, 48.9 and 42; 5.3, 35.0 and 59.7 respectively. A large number of empty lacunae appeared in the "normal" articular cartilage, signifying aging of the cartilage. Chondrocytes bearing silver granules appeared not only in the "normal" articular cartilage but also largely in the severe osteoarthritic cartilage and served as a compensatory manifestation of both aging and osteoarthritis.