甲苯喹哌对培养爪蟾胚胎肌细胞和神经细胞离子通道的作用(英文)

目的:研究新型抗心律失常药甲苯喹哌对离子通道的作用.方法:通过膜片钳技术记录培养爪蟾胚胎肌细胞和神经细胞全细胞离子通道电流.结果:甲苯喹哌(0.1,1,10,100μmolL~(-1))可浓度依赖性地抑制肌细胞的钠通道,其IC_(50)为7.2μmol L~(-1)(5.3—9.8μmol L~(-1)).甲苯喹哌(10μmol L~(-1))可抑制神经细胞的高电压激活的钙通道.然而,肌细胞上的稳态外向钾电流却受到甲苯喹哌(10μmol L~(-1))的激活.结论:甲苯喹哌抑制钠、钙通道,但激活稳态外向钾通道.     

光学活性甲苯喹哌的合成及其抗心律失常作用

(±)-1-对甲苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)经用二苯甲酰基-d-酒石酸拆分得(-)物体(8)和( )物体(9),将(4),(8),(9)分别先后与氯乙酰氯及六氢吡啶反应,制得(±)、(-)和( )-甲苯喹哌。后两者初步推定为S和R构型。三种甲苯喹哌经北草乌头碱致大鼠心律失常的治疗作用和毒性初步观察结果,右旋体的抗心律失常活性为左旋体的4.8倍,为消旋体的3.6倍,但其毒性分别为后二者的2.4和5.1倍。治疗指数仍为外消旋体较高。     

罗哌卡因对豚鼠心室肌细胞钠电流、钙电流和钾电流的影响

目的:研究罗哌卡因(Rop)对豚鼠心室肌细胞钠电流(Ⅰ_(Na))、L-型钙电流(Ⅰ_(Ca-L)、内向整流钾电流(Ⅰ_(Kl)及延迟整流钾电流(I_K)的影响.方法:全细胞膜片箝技术.结果:罗哌卡因10,50与100μmol/L使Ⅰ_(Na)的峰电流分别减小8.3％、33.3 ％和62.5％(P<0.01),使失活时间常数分别延长8.2％、24.7％和64.1％(P<0.05);罗哌卡因50与100μmol/L使Ⅰ_(Ca-L)的峰电流分别减小7.6％和22.5％(P<0.05),使慢失活时间常数分别延长15.5％和33.0％(P<0.01);罗哌卡因50与100μmol/L对Ⅰ_(Kl)和Ⅰ_K的峰电流无明显影响.结论:罗哌卡因抑制Ⅰ_(Na)和Ⅰ_(Ca-L),可能与其心脏毒性作用有关.     

磷酸羟基哌喹对豚鼠心房肌的作用

磷酸羟基哌喹(PHPQ)对离体豚鼠左心房的实验显示:30μ-mol/LPHPQ显著地抑制收缩力和收缩力上升速度(dT/dt max),抑制肾上腺素诱发的自律性,延长功能不应期(FRP),降低兴奋性。对离体豚鼠右心房的自发搏动频率和收缩力亦有明显的抑制作用。上述作用均呈浓度依赖性增强。     

RP-HPLC法测定家兔血浆中甲苯喹哌浓度和药代动力学参数

本文建立了以紫外230nm波长检测的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定家兔血浆中甲苯喹派浓度。填料使用LiChrosorb RP-C18,流动相为甲醇—水—三乙胺—磷酸(63:37:1:0.8 v/v),血样(或尿样)经碱化后用乙醚提取,再以0.2 mol/L硫酸回提,进样。方法回收率为99.84±3.10(SD)%;天内、天间精密度平均CV为4.12%及3.95%(n=5);最低检测限3ng.经提取的标准线性浓度在25～2000 ng/ml范围内,Y=0.002865X-0.01346,r=0.9999,内源性物质及可能的合并用药不干扰色谱测定。文内用质谱法鉴定血样中甲苯喹哌色谱峰纯度,并由尿样分析对其主要代谢物予以初步验证。本法可应用于药代动力学参数测定。家兔按8mg/kg静注后,药—时曲线符合二室模型T_1/2=4.8008±1.1522(SD)h。     

RP-HPLC法测定家兔血浆中甲苯喹哌浓度和药代动力学参数

本文建立了以紫外230nm波长检测的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定家兔血浆中甲苯喹派浓度。填料使用LiChrosorb RP-C18,流动相为甲醇—水—三乙胺—磷酸(63:37:1:0.8 v/v),血样(或尿样)经碱化后用乙醚提取,再以0.2 mol/L硫酸回提,进样。方法回收率为99.84±3.10(SD)%;天内、天间精密度平均CV为4.12%及3.95%(n=5);最低检测限3ng.经提取的标准线性浓度在25～2000 ng/ml范围内,Y=0.002865X-0.01346,r=0.9999,内源性物质及可能的合并用药不干扰色谱测定。文内用质谱法鉴定血样中甲苯喹哌色谱峰纯度,并由尿样分析对其主要代谢物予以初步验证。本法可应用于药代动力学参数测定。家兔按8mg/kg静注后,药—时曲线符合二室模型T_(1/2)=4.8008±1.1522(SD)h。     

硝普钠对离体视上核神经元的抑制和兴奋作用

目的观察NO供体硝普钠(SNP)对视上核(SON)神经元的影响,以了解NO对SON细胞活动的调节作用。方法对成年大鼠下丘脑切片SON神经元进行细胞内生物电记录,测定细胞电生理参数。结果在11个安静的细胞灌流给药SNP(1mmol·L-1)3～5min,使55％的细胞发生去极化(P＜0.05),伴有膜电阻和时间常数减小,而使45％的细胞超极化(P＜0.05)。SNP使73％细胞的诱发动作电位的幅度和超射值减小、半幅时程增大(P＜0.05),并伴放电频率降低、电流-电压曲线斜率减小、AHP幅度增大(P＜0.05);但在6个有自发性放电的细胞,SNP使67％细胞的自发性放电频率升高(P＜0.05)。结论SNP能细胞类型和功能状态依赖性地对SON神经元产生兴奋性或抑制性影响,提示NO对SON细胞活动有不同的调节作用。     

磷酸喹哌抗动物心律失常作用及对心脏功能和血流动力学的影响

磷酸喹哌iv9mg／kg明显降低氯化钙所致小鼠室颤的死亡率；ip18mk／kg对氯仿诱发小白鼠室颤具有保护作用；iv3．4mg／kg明显缩短肾上腺素诱发家兔心律失常的持续时间；iv6．3mg／kg显著增加恒速滴注乌头碱引起麻醉大鼠室性早搏（VE）、定性心动过速（VT）、室性纤颤（VF）所需的乌头碱用量；iv5．4mg／kg显著增加恒速滴注哇巴因引起麻醉豚鼠VE、VT和VF所需的哇巴N用量；iv3．4mg／kg对麻醉家兔心脏功能和血流动力学的影响较小：CO、MAP呈一过性减少3min内恢复正常，士dp／dtmax、LVE-DP、CI、SI、LVMI均未见明显改变，TPVR也无明显降低。     

伯氏疟原虫K173株对喹哌抗药性的实验研究

用小剂量递增法培育伯氏疟原虫对喹哌的抗药性,起始剂量7 mg/kg×1,每传三代递增3.5 mg/kg,至20代,历时5个多月,培育出对喹哌有110倍以上抗性的虫系。抗喹哌伯氏疟原虫系对羟基喹哌、甲氟喹、青蒿酯、青蒿素都有明显的交叉抗性,对咯萘啶、氯喹和伯喹仅有微弱交叉抗性;对乙胺嘧啶和硝喹显示高敏效应。但该虫系的抗性尚不稳定,停药后连续血传12代,抗性水平由110多倍降至8倍.     

伯氏疟原虫K173株对喹哌抗药性的实验研究

用小剂量递增法培育伯氏疟原虫对喹哌的抗药性,起始剂量7 mg/kg×1,每传三代递增3.5 mg/kg,至20代,历时5个多月,培育出对喹哌有110倍以上抗性的虫系。抗喹哌伯氏疟原虫系对羟基喹哌、甲氟喹、青蒿酯、青蒿素都有明显的交叉抗性,对咯萘啶、氯喹和伯喹仅有微弱交叉抗性;对乙胺嘧啶和硝喹显示高敏效应。但该虫系的抗性尚不稳定,停药后连续血传12代,抗性水平由110多倍降至8倍.     

高效液相色谱法测定复方磷酸哌喹片中磷酸哌喹和磺胺多辛的含量

目的:建立同时测定复方磷酸哌喹片中磷酸哌喹和磺胺多辛含量的方法。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Waters Atlantis C18(250 mm×4.6 mm,5μm),以10 mmol.L-1庚烷磺酸钠与25 mmol.L-1磷酸二氢钾等量混合溶液-乙腈-甲醇(53∶16∶31)(用磷酸调节pH至2.5)为流动相,流速:0.9 mL.min-1,检测波长:254 nm,柱温:40℃,进样量:10μL。结果:磷酸哌喹和磺胺多辛分别在26.39～263.90μg.mL-1和5.128～51.28μg.mL-1范围内线性关系良好;磷酸哌喹平均回收率为99.28%(RSD为0.90%),磺胺多辛平均回收率为100.13%(RSD为1.33%)。结论:该方法快速、结果准确可靠,适用于复方磷酸哌喹片的含量测定。     

磷酸喹哌的生殖毒性和细胞诱变性研究

研究了磷酸喹哌的胚胎毒性、致畸性和细胞遗传毒性。在本试验所采用的模型和条件下,未表现出明显的致畸性和细胞诱变性。     

磷酸羟基喹哌对豚鼠心室肌和家兔窦房结细胞慢反应电活动的影响

为进一步研究HPQP抗心律失常的机理,本实验采用细胞内固定微电极技术,观察到该药在30μmol/L可降低高钾除极化心肌动作电位APA和V_(max);对V_(max)呈频率依赖性抑制作用;抑制钡诱发的心室肌自发电活动;对家兔窦房结优势起搏细胞的V_(max)和APA均有抑制,延长APD_(50)和APD_(100),降低四相除极斜率。以上结果均表明该药对钙通道有阻滞作用。     

青蔼素阻断豚鼠心室肌细胞活化和缓慢活化的钾电流

AIM: To study the effect of artemisinin (Art) on outward rectifier potassium current in ventricular myocytes. METHODS: In isolated guinea pig ventricular myocytes, the effects of Art on the two components of delayed outward rectifier K+ current (IK), the rapidly activating inward K+ current (IKr), and the slowly rectifying outward K+ current (IKs) were observed by the whole cell patch-clamp technique. RESULTS: Art decreased IK in a concentration-dependent manner. The IKstep and IKtail were reduced from 387 +/- 46 pA to 240 +/- 48 pA and from 299 +/- 30 pA to 130 +/- 38 pA, respectively at holding potential of +40 mV by Art 50 mumol.L-1. The envelope of tail analysis suggested that both IKr and IKs were inhibited. CONCLUSION: Art blocked the two components of delayed outward rectifier K+ current (IKr and IKs) in guinea pig ventricular cells.     

阿立哌唑与喹硫平治疗精神分裂症的疗效和安全性

目的 评价阿立哌唑与喹硫平治疗精神分裂症的疗效及安全性.方法 169例符合DSM-Ⅳ(第4版)精神分裂症患者,阿立哌唑组79例,剂量10～30mg·d-1;喹硫平组90例,剂量400～ 750 mg·d-1,疗程均8周.治疗前,治疗第4,8周用阳性和阴性症状量表(PANSS)评价主要疗效.用实验室检查、生命体征、心电图等评价安全性.结果 2组治疗4,8周PANSS总分均较治疗前有显著下降(P均＜0.01),治疗8周末,PANSS总分减分差值及疗效2组间差异无统计学意义.2组药物不良反应发生率分别为25.3％(20/79)和17.7％ (16/90).阿立哌唑组对心率的影响较喹硫平组小;阿立哌唑组甘油三酯水平和心电图QRS间期较治疗前变化明显(P＜0.05).喹硫平组心率、体重、体重指数、血红蛋白、总胆固醇和低密度脂蛋白较治疗前变化明显(P＜0.01).结论 阿立哌唑与喹硫平对精神分裂症疗效相当,两者所致不良反应发生率相近.     

罗哌卡因和布比卡因对大鼠背根神经节钠通道阻滞作用的比较

目的:比较局麻药罗哌卡因和布比卡因对大鼠背根神经节(DRG)河豚毒素(TTX)敏感(TTX-S)和TTX不敏感(TTX-R)的钠通道阻滞作用的差别,探讨罗哌卡因麻醉时产生感觉运动分离的可能机制。方法:急性分散大鼠背根神经节细胞,利用全细胞膜片钳技术记录DRG细胞TTX-S和TTX-R钠电流,通过浴槽内给药,观察罗哌卡因和布比卡因对TTX-S和TTX-R钠电流的作用。结果:TTX-S钠电流主要产生于大的DRG细胞,而TTX-R钠电流主要产生于小的DRG细胞;罗哌卡因对TTX-R钠电流的半数抑制浓度(IC50)为65.7±6.1μmol·L-1,远低于其对TTX-S钠电流的IC50(246.8±11.2μmol·L-1,P<0.01);布比卡因对TTX-R和TTX-S钠电流的IC50值基本相同(27.2±6.2μmol·L-1vs29.5±2.9μmol·L-1,P>0.05)。结论:罗哌卡因优先阻滞TTX-R钠通道,对TTX-R钠通道和TTX-S钠通道的选择性阻滞是其硬膜外麻醉时感觉运动分离的原因之一。     

磷酸羟基喹哌对豚鼠右室乳头状肌动作电位和收缩力的影响

本文采用常规微电极技术,研究了HPQP对豚鼠乳头状肌电和机械活动的影响。HPQP在10μmol/L以上是浓度依赖性地抑制收缩力,延长动作电位时程和有效不应期,低浓度时仅抑制V_(max),浓度在100μmol/L以上时可使动作电位幅度降低。在30μmol/L时能对抗乙酰胆碱缩短左房肌动作电位时程的作用。HPQP 100μmol/L能对抗哇巴因诱发的后振荡电位。结果提示:HPQP能非特异性地抑制Na~+,K~+和Ca~(2+)的跨膜转运。     

牛磺酸镁配合物对豚鼠心室肌细胞钠离子和钙离子通道的影响

目的研究牛磺酸镁配合物(TMC)对正常豚鼠心室肌细胞钠电流(INa)和L-钙电流(ICa,L)的影响,旨在探讨其抗心律失常作用的可能机制。方法酶解法分离豚鼠单个心室肌细胞,全细胞膜片钳技术记录单个心室肌细胞的INa和ICa,L。结果TMC50μmol·L-1不影响INa,而100～200μmol·L-1浓度依赖性地抑制INa;TMC50～200μmol·L-1浓度依赖性地增加ICa,L,使ICa,L的稳态失活曲线右移,对ICa,L的稳态激活曲线无影响。结论TMC对心室肌细胞INa的阻滞可能是其抗心律失常作用的机制之一;对ICa,L的促进可能有利于其发挥正性肌力作用。     

乙醇对豚鼠心室肌细胞钙钠离子通道电流的影响

目的：观察乙醇对豚鼠心室肌细胞L-型钙离子通道电流（IGLL）和电压依赖性钠离子通道电流（INa）的影响，并探讨两者在乙醇致心肌损伤中的意义。方法：采用蛋白酶消化的成年豚鼠单个心室肌细胞及膜片钳全细胞技术，记录不同浓度乙醇对ICal.和INa的作用。结果：（1）乙醇抑制ICaL峰值，24mmol/L和240mmol/L乙醇抑制率差异有统计学意义（P〈0．05）。（2）24、80、240mmol／L乙醇使ICaL的电流-电压（I-V）曲线上移，在各测试电压下，电流均减小，但不影响曲线形状，用乙醇后最大激活电压仍在0mV左右。（3）24mmol／L乙醇基本不影响I、峰值，80、240mm01]L乙醇抑制I。峰值，与24mmol／L乙醇的抑制率差异有统计学意义（P〈0．05）。（4）24mmol／L乙醇对INa的I-V曲线无明显影响。80、240mmol／L乙醇使INa的I-V曲线上移，在各测试电压下，电流均减小，曲线形状无明显改变，用药后最大激活电压仍在-30mV左右。结论：致毒浓度（24mmol／L）的乙醇对ICal.具有明显抑制作用，可导致心肌产生负性肌力作用，动作电位时程缩短，诱发心律失常。但致毒浓度（24mmol／L）的乙醇不影响INa，而致死浓度（80mmol／L）对INa有明显抑制作用。