产后相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症1例

正首都医科大学附属北京友谊医院血液科     

利什曼原虫感染致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

患者:男,19岁,主因"反复发热伴外周血3系减低5个月"入院。患者入院5个月前出现发热,于当地医院就诊,查血常规示白细胞2.51×109/L,中性粒细胞0.749,血红蛋白70 g/L,血小板63×109/L。生化乳酸脱氢酶1 093 U/L,天冬氨酸转氨酶103.6 U/L,丙氨酸转氨酶133 U/L,三酰甘油(TG)1.41 mmol/L。凝血功能:血纤蛋白原1.547 g/L,铁蛋白1 069.9μg/L。腹部超声及腹部CT示脾肿大。骨髓     

重视和再认识噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),亦可简称为噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome),1952年已被描述,近年来对其又有许多新的认识.由于本病发作期的病情常较凶险,重症者病死率高,但却有可能治愈,所以应该引起重视.     

难治性病毒感染和原发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关基因突变研究

目的 研究难治性病毒感染或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)中免疫基因突变的发生率、类型及其临床特征.方法 采用基因测序方法 检测难治性病毒感染或HLH患者是否有原发性HLH相关的PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、SH2D1A和XIAP基因突变,并追踪其临床特点及转归.结果 共25例难治性病毒感染性疾病或HLH患者接受了基因突变筛查,其中13例检测到上述基因突变:PRF1突变6例,UNC13D突变3例,STX11、STXBP2、SH2D1A、XIAP突变各1例;其中6例起病表现为病毒相关性HLH,1例为原因不明HLH,4例为慢性活动性EB病毒(EBV)感染(CAEBV),2例为EBV相关性淋巴瘤.12例未检测出基因突变的患者中,4例为EBV相关HLH,其中1例发展为外周T细胞淋巴瘤,另8例为CAEBV.结论 原发性HLH相关免疫基因突变是难治性病毒感染或HLH的重要原因,大部分表现为HLH,部分患者以CAEBV或EBV相关淋巴瘤起病.基因检测是明确此类疾病诊断的有力证据.

Abstract：

Objective To study the type and corresponding clinical characteristics of primary hemophagocytic lymphohistocytosis (HLH) associated immune gene mutations in the refractory virus infection or HLH of unknown causes. Methods From December 2009 to July 2010, the patients with refractory virus infection or HLH of unknown causes were screened for the primary HLH associated immune genes mutations by DNA sequence analysis, including PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, SH2D1A and XIAP. The clinical characteristics and outcomes were followed up. Results Totally 25 patients with refractory virus infection or HLH of unknown causes were investigated for the 6 genes and 13 cases were found carrying gene mutations, composing of 6 of PRF1 mutation, 3 of UNC13D, and each one of STX11,XIAP, SH2D1A and STXBP2, respectively. Among the 13 cases with gene mutations, 5 suffered from Epstein-Barr virus associated HLH( EBV-HLH), 1 human herpes virus 7 associated HLH (HHV7-HLH),1 HLH without causes, 4 chronic activated EB virus infection (CAEBV) with 1 progressing to Hodgkin's lymphoma carrying abnormal chromosome of t ( 15; 17 ) (q22; q25 ) and hyperdiploid, 2 EBV associated lymphoma. Among the other 12 patients without gene mutation, 4 suffered from EBV-HLH with 1 progressing to peripheral T lymphoma, 8 suffered from CAEBV. Conclusions Primary HLH associated immune gene mutations are critical causes of refractory virus infection of unknown causes, most patients manifest as HLH,some cases appear in CAEBV and EBV associated lymphoma. DNA sequence analysis is helpful to early diagnosis and correct decision-making for treatment.     

EB病毒感染相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的研究进展

正噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征,是一种罕见的致命性免疫调节异常综合征,以过度的免疫反应及过度活化的巨噬细胞和T淋巴细胞广泛浸润各组织器官,导致多器官系统功能衰竭为特征~([1])。HLH包括原发性和继发性两种类型。其中继发性HLH主要由感染、肿瘤、风湿免     

自身免疫病相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症16例临床特征

目的探讨自身免疫病相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(autoimmune associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,AAHLH)患者的临床特点。方法收集并整理16例AAHLH患者的基础疾病、并发感染情况、临床、实验室检查、治疗及预后情况。结果基础疾病:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)7例,类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)1例,SLE并发RA 1例,原发性干燥综合征(primary Sjogren's syndrome,pSS)1例,皮肌炎(dermatomyositis,DM)1例,未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)5例。部分患者同时并发感染,包括病毒感染4例,细菌感染3例,混合感染7例,感染部位以肺部为主。临床表现:高热(100%)、肝肿大(18.8%)、脾肿大(68.8%)、淋巴结肿大(75%)、皮疹(62.5%)、关节炎(68.8%),并发弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC) 3例(18.8%)。实验室检查:血细胞减少(100%)、肝功能异常(87.5%)、高甘油三脂血症(100%)、低纤维蛋白原血症(43.8%)、铁蛋白500μg/L(100%)、可溶性CD25 (sCD25)≥2 400 U/ml(75%)、NK细胞活性降低(100%)。骨髓检查有成熟的单核巨噬细胞吞噬血细胞现象占56.3%。经过积极抗感染、治疗原发病以及经人免疫球蛋白、糖皮质激素、免疫抑制剂治疗,存活12例,病情恶化自动出院3例后死亡,在院死亡1例。结论 AAHLH临床表现多样,容易并发感染,病死率高。sCD25水平高可能是AAHLH预后的不良因素。     

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症一例病因和遗传学研究

目的 提高对家族性噬血性淋巴组织细胞增多症(FHL)的诊疗水平.方法 报告1例人类疱疹病毒7型(HHV7)阳性FHL2型患者的临床、病因及遗传学特征;人类疱疹病毒(HHV1～HHV8)DNA筛查采用PCR方法 ;NK细胞穿孔素(PRF1)蛋白表达采用流式细胞术检测;PRF1基因突变采用PCR技术和DNA序列分析鉴定;PRF1蛋白构象通过ExPASy和I-TASSER网站在线分析系统进行生物信息学分析;对患者亲属34例进行遗传家系分析.结果 该患者HHV7病毒DNA为350拷贝/106外周血有核细胞;PRF1阳性的NK细胞比例和PRF1表达显著降低;患者PRF1基因存在c.503G＞A/p.S168N和c.1177T＞C/p.C393R突变,其S168N突变遗传自父系,C393R突变遗传自母系.抗病毒、地塞米松、VP16及联合化疗对患者疗效短暂,经人类白细胞抗原10/10相合的非血缘异基因造血干细胞移植治疗后已健康存活9个月.结论 应加强对FHL患者免疫功能及其相关分子遗传学的研究;异基因造血干细胞移植是FHL治疗的根本措施.

Abstract：

Objective To analyze the etiological factor and genetic feature of a familial hemophagocytic lymphohistiocytosis patient with PRF1 mutation (FHL2) with human herpesvirus 7 (HHV7)infection and its family constellation. Methods Clinical characteristics, laboratory examinations of a FHL2 case with HHV7 infection were reported. HHV1-HHV8 virus DNA was screened by PCR; NK cell function was analyzed by flow cytometry; PRF1 gene mutations were analyzed by PCR and direct sequencing, structure of mutant PRF1 proteins were analyzed using ExPasy and I-TASSER server and genetics pedigree were analyzed. Results The patient's HHV7 viral was detected positive with DNA copy number of 350/106 peripheral nucleated cells. Flow cytometry analysis showed decrease both in proportion of perforin positive NK cells and perforin protein expression. Genetic testing showed PRF1 biallelic heterozygote mutations (c. 503G ＞ A/p. S168N and c. 1177T ＞ C/p. C393R) and pedigree analysis showed they were inherited. The patient was then treated with antivirus therapy, dexamethasone and VP16 therapy, but only achieved partial response. The patient was then followed by human leukocyte antigen 10/10 allele identical nonconsanguinity allogeneic hematopoietic stem cell transplantations (allo-HSCT) and soon the successful implantation of donor hematopoietic cells and persistent recovery was achieved. The patient was now surviving without recurrence for 9 months after allo-HSCT. Conclusions FHL is prone to be misdiagnosed as lymphoma. Genetic analysis of related gene mutation and herpes simplex virus detection will help in early and accurate diagnosis. Allo-HSCT is a fundamental treatment of FHL.     

药物诱发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断及治疗

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症又称噬血细胞综合征,是一种威胁生命的严重疾病,通常伴有发热、血细胞减少、肝脾肿大等临床特征。近年来,随着新的治疗药物的临床使用,尤其是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂等,药物诱发噬血细胞综合征逐渐引起临床医生的重视。文章总结了几类药物诱发噬血细胞综合征的诊断及治疗,包括免疫治疗药物、化疗药物、抗生素等。其中,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法诱发噬血细胞综合征具有较明确的诊疗标准,其他药物诱发噬血细胞综合征的诊疗标准仍有待完善。     

12例继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症疾病再活动患者临床分析

目的:探讨继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(sHLH)疾病再活动患者的临床特点。方法:对12例sHLH疾病再活动患者进行回顾性分析。结果:12例sHLH患者疾病再活动后临床表现及实验室检查指标主要表现为再次出现初诊时的异常。挽救治疗则采用个体化治疗方案。sHLH患者疾病再活动主要发生在初始治疗后6周左右。4例患者存活,平均生存时间为(182.50±40.52)d;8例患者死亡,总体病死率为67%,死亡组患者的平均生存时间为(14.25±7.09)d。结论:sHLH患者疾病再活动后病情进展迅速,病死率高。患者病情再活动后需重新进行全面的病情评估,再次提高激素用量可能是有效的治疗方法之一。     

继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症57例患者的早期诊断和临床分析

目的 探讨NK细胞活性、可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)及糖化铁蛋白在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)早期诊断中的意义.方法 收集2005年6月至2008年5月继发性HLH疑似病例57例,根据HLH-2004诊断标准分为初诊确诊组、复诊确诊组及排除组,另有正常健康人员25例为正常对照组.采用乳酸脱氢酶释放法检测外周血NK细胞活件,酶联免疫吸附试验检测血sCD25的水平,植物血凝素吸附法检测血糖化铁蛋白水平,比较上述指标在各组中的差异,并比较各项诊断指标在疾病确诊前后的阳性发生率情况.结果 NK细胞活性在初诊确诊组(18.3±5.6)%,复诊确诊组(16.7±6.7)%,明显低于排除组(33.4±6.8)%及对照组(36.6±5.0)%.糖化铁蛋白中位百分比在初诊确诊组(15.4±2.0)%及复诊确诊组(16.9±3.4)%明显低于排除组(40.4±3.0)%和对照组(45.2±2.2)%.而sCD25水平在初诊确诊组(12 916±4328)ng/L、复诊确诊组(12 117±5465)ng/L,明显高于排除组(4728±1482)ng/L及对照组(3841±993)ng/L.初诊确诊组及复诊确诊组患者的NK细胞活性、sCD25、糖化铁蛋白比例在疾病早期即100%出现异常.结论 NK细胞活性减低、糖化铁蛋白比例降低及sCD25水平升高在早期诊断继发性HLH中具有重要意义.     

成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

<正>噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征,(hemophagocytic syndrome,HPS)是一组以发热、肝脾肿大、全血细胞减少,以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要临床特征的综合征[1]。它最早是在1939年由儿科大夫Scott和Robb-Smith描述[2],以前一直被认为是一种儿童家族性免疫失     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的诊断

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HS),是由多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖,分泌大量炎性细胞因子引起的严重甚至致命的炎症状态[1]。其本身并非独立的疾病,而是并发于各种基础疾病,表现为同一高炎症反应的表型。     

脾切除术对噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者红细胞输注无效的影响

目的:回顾性分析脾切除术对改善噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)患者红细胞输注无效的效果。方法:选取2013年1月1日至2021年6月31日HLH患者16例,收集脾切除术前后输注红细胞的人数、次数以及每次输注红细胞的数量,查询输注红细胞前后血红蛋白(Hb)值;计算输注红细胞后Hb(g/L)值变化(△Hb),以及判断输血疗效,计算红细胞输注无效次数。结果:脾切除术前9例患者28次共输注59 U红细胞,△Hb为7.89,红细胞输注无效次数为9次;脾切除术后5例患者10次共输注19 U红细胞,△Hb为12.82,红细胞输注无效次数为0次。行脾切除术后,输注红细胞数量减少、次数下降、疗效上升,红细胞输注无效次数下降。结论:脾切除术可显著降低红细胞输注数量和次数,显著提高红细胞输注疗效,特别对于降低红细胞输注无效有明显作用。     

儿童噬血性淋巴组织细胞增多症诊治进展

噬血性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是由于淋巴细胞和巨噬细胞过度激活引起的以高细胞因子血症为特征的严重炎症反应综合征.儿童较成人多见,发病率约为1.07/100000[1].根据病因不同,可将HLH分为原发性HLH (primary HLH,pHLH)...     

继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症65例临床特点分析

目的:分析不同疾病所致继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患者的临床特征,进一步加深对本病的认识。方法:回顾性分析65例继发性HLH患者的临床资料,将患者分为NK细胞淋巴瘤/白血病组、恶性肿瘤组、EB病毒相关组、风湿免疫相关组、重症感染组,比较5组患者的临床特点。结果:65例患者各种临床表现所占比例如下,100%发热,92.3%脾大,53.9%肝大,50.8%淋巴结肿大,30.8%存在水肿,20%出现皮疹。84.6%血细胞两系或三系减少,96.5%血清铁蛋白高,86.0%高甘油三酯血症,52.3%低纤维蛋白原血症,68.8%存在噬血现象,81.8%存在低或无NK细胞活性,93.9%肝酶异常,55.4%胆红素升高,96.9%低蛋白血症,72.3%低钠血症,96%高密度脂蛋白降低。5组患者在发热、脾大、淋巴结肿大、水肿、血细胞减少与否、血甘油三酯、铁蛋白水平、肝功能异常等方面无统计学差异(P0.05);而在肝大、皮疹、初诊时血常规、纤维蛋白原、噬血现象等方面有统计学差异(P0.05)。结论:继发性HLH有共同临床表现,如发热、脾大、血细胞减少、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症等,但不同疾病所致继发性HLH有一定的特点,EB病毒相关HLH表现为发病年龄小、肝大、血细胞明显减少、CRP高、噬血现象少见,经积极治疗后预后较好。重症感染相关HLH常表现为初诊时血细胞减少不明显,甚至高于正常,且CRP明显升高。风湿免疫相关HLH常有皮疹、初诊时血细胞常不减少、无明显感染灶、抗核抗体阳性。故在临床工作中,应针对不同病因早期识别HLH,从而有效降低病死率。     

血清新蝶呤与腺苷脱氨酶在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者中的临床意义

目的 探讨继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(sHLH)患者血清中新蝶呤(Npt)及腺苷脱氨酶(ADA)的水平及临床意义.方法 收集39例初诊sHLH患者血清及其中10例治疗后获得临床缓解患者的血清和15例健康人的血清.采用ELISA方法检测血清Npt水平,用速率法测定血清ADA活性.结果 39例初诊sHLH患者血清Npt水平及ADA活性均显著高于正常对照组[Npt:(164.6±90.0)nmol/L比(7.9±3.6) nmol/L; ADA:(117.2±70.2) U/L比(11.6±4.0) U/L;P值均＜0.001].10例获得临床缓解的sHLH患者治疗后血清Npt水平及ADA活性均较治疗前显著下降[Npt:(17.5±10.9) nmol/L比(170.6±117.9) nmol/L;ADA:(22.5±15.5) U/L比(98.8±52.6)U/L;P值均＜0.05].sHLH患者血清Npt水平与血清可溶性IL-2受体(sCD25)及铁蛋白呈正相关(r =0.526、0.507),血清ADA活性与乳酸脱氢酶呈正相关(r=0.646).血清Npt以148.1nmol/L为最佳临界值时,其判断淋巴瘤相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(LAHS)的敏感度和特异度分别为70.0％和78.9％;ADA以103.1 U/L为最佳临界值时,其判断LAHS的敏感度和特异度分别为75.0％和84.2％;Npt和ADA联合检测的敏感度为90.0％,特异度为94.7％.结论 血清Npt和ADA在sHLH患者的诊断及疗效评估等方面具有重要意义.Npt和ADA可以为疑似LAHS患者提供新的参考指标.     

单倍型异基因造血干细胞移植治疗PRF1基因突变成人原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症一例

患者,男,19岁,因"反复发热1年余"于2014年4月入院.患者于2013年4月无明显诱因出现发热,体温最高达40. 2℃,伴畏寒,无寒战,伴乏力、全身肌肉关节酸痛.就诊于外院,查血常规示WBC计数3. 07 × 109/L(3. 5～9. 5 × 109/L,括号内为正常参考值范围,以下相同),Hb 133 g/L(...     

嗜血性组织细胞增多症

主任医师 :这 1例患儿患有嗜血性组织细胞增多症 ,曾在多家医院诊治未果 ,确属少见病例 ,值得讨论。现先请简要介绍病历。实习医师 :患儿女 ,11岁。因持续发热 8天 ,皮疹 3～ 4天 ,于 1999年 8月 2 1日收住本院。患儿曾在外院给予抗生素、抗病毒药等治疗 8天无好转 ,仍持续高热不退 ,病情进行性加重 ,频繁呕吐 ,不能进食 ,并出现四肢痛、眼痛 ,面部有红色皮疹。查体 :T38.6℃ ,P90次 /min,R2 8次 / min,Bp13.3/ 8k Pa。急性病容。全身皮肤充血、触痛明显 ,面部渗出性皮疹。双颌下淋巴结肿大。双睑、球结膜充血 ,右侧球结膜有一片状出血。…