伴痉挛性截瘫的早发阿尔茨海默病的一种新的早老素-1突变(Leu 85 Pro)

背景:早发家族性阿尔茨海默病由淀粉样前体蛋白(APP),早老素-1(PSEN1)或早老素-2(PSEN2)的基因突变所致,其表型差异与PSEN1的不同突变相关。PSEN1的不同突变已在早发阿尔茨海默病伴痉挛性截瘫的病例中报道。目的:描述与早发家族性阿尔茨海默病伴痉挛性截瘫相关的一种PSEN1基因的新突变。患者和方法:研究对象是1例27岁的伴痉挛性截瘫的早发痴呆男性患者。检测该患者及其家族成员的PSEN1、PSEN2和APP基因序列。为检测对β淀粉样蛋白多肽(Aβ)产生的可能突变效应,将突变基因转染HEK293细胞后再检测蛋白Aβ42和Aβ40的产量。结…     

阿尔茨海默病天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是中枢神经系统常见的变性性疾病,主要病理学改变是老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFT)及脑内神经元的大量丢失.关于AD的发病机制至今仍不清楚,已证实家族性AD(FAD)与三种致病基因和一种易感基因有关[1],包括APP基因,早老素-1(PS-1)基因以及早老素-2(PS-2)基因,APP基因突变可以产生大量的Aβ沉积,而PS-1、PS-2基因突变则与APP的异常加工有关,从而产生更多的Aβ沉积,神经元外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与AD发病密切相关,体内与体外实验均证明Aβ可导致多种细胞,尤其是神经细胞的凋亡.     

淀粉样前体蛋白在阿尔茨海默病分子生物学和临床医学中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的老年性痴呆症,主要病理表现有两种,即:细胞内发生神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、细胞外产生淀粉样沉积物(俗称老年斑,senile plaques,SP).NFTs的聚集主要是微管Tau蛋白异常高度磷酸化的生成;SP的淀粉样沉积物主要成份是β-淀粉样肽(Aβ,包括Aβ40和Aβ42),由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)分解而来,被认为在AD的发病机制中起着十分重要的作用.近年来很多研究都集中在α、β和γ-分泌酶对APP的作用和Aβ生成的影响上,以及家族性AD(FAD)和散发性AD(SAD)的发病原因和进程的研究.本文主要综述了APP的代谢通路与淀粉样物生成对AD发病的假说;早发性和迟发性AD与APP、PS1、PS2和ApoE基因突变的关系,以及目前Aβ疫苗对AD治疗和预防作用的研究进展.     

阿尔茨海默症的转基因动物模型

早老性痴呆(Alzheimer′s disease,AD)是困扰人类的神经系统主要疾病之一。其基本病理表现是在广泛分布在大脑皮层和海马结构的β-淀粉样斑块。斑块的主要成分是由β-淀粉样前体蛋白(β-Amyloid Precursor Protein,β-APP)衍生的38-42个氨基酸的有神经毒性的多肽(Aβ,β/A4)。APP是在多种组织表达的跨膜糖蛋白,至少有六种剪接形式,长度分别为365、563、695、714、751、770个氨基酸残基。其中695、751、770为主要形式。APP 751和APP 770都包含在结构和功能上已知的蛋白酶抑制子编码区。APP 695主要在大脑表达,尤其在AD病人的海马回和皮层中APP 695与APP 751的比率异常,且与脑中这些部位斑块的数量呈正相关。APP基因位于染色体21q 11．2～22．2上,由18个外显子和17个内含子组成,总长约170kb。Aβ跨第16和17外显子,Aβ部分(1-28AA)位于膜上,部分(29-42AA)位于膜外。     

β淀粉样蛋白所致的炎症反应在阿尔茨海默病中的作用机制

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,β淀粉样蛋白(Aβ)在海马过度沉积形成的老年斑是其主要的病理特点。Aβ激活胶质细胞介导的炎症反应分泌促炎因子包括白细胞介素1、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等可以导致神经细胞变性、损伤和死亡。Aβ也可通过与Tau蛋白相互作用介导的炎症反应加快AD的进展。因此,Aβ沉积激活胶质细胞引起的炎症反应可能是AD的重要致病机制。     

α分泌酶在阿尔茨海默病中的研究进展

<正>淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经过淀粉样代谢途径(β、γ分泌酶)产生Aβ,Aβ不同程度的聚集能够促进AD的发生、发展,而APP经过非淀粉样代谢途径(α、γ分泌酶)则产生可溶性片段s APP a,s APP a具有神经营养和保护作用,能竞争性的减少Aβ的产生,从而延缓AD的发展。因此,激活α分泌酶是一种治疗AD的方法,而研究最多的a     

钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's diease,AD)是以进行性认知功能下降和记忆力减退为主要特征的神经系统退行性疾病.AD的主要病理特征是神经原纤维缠结(neuro-fibrillary tangles,NFTs)和细胞外淀粉样老年斑(senile plaques,SP)的形成.NFTs是由于过度磷酸化的微管相关蛋白Tau于神经元内高度螺旋化而成.SP是由淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein,APP)在β-分泌酶(β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)水解作用下形成β-淀粉样肽(β-amyloid peptid,Aβ)在细胞外沉积而成.除少数家族性AD外,大部分散发性AD的发病机制尚未明确.近年来关于AD发病机制研究很多,有β-淀粉样蛋白瀑布假说、tau蛋白假说、钙离子失衡假说等.已经有研究证实钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)与Tau蛋白的磷酸化[1]、突触的可塑性[2]及神经元细胞的凋亡[3]等有关,但CaN在AD中的具体机制还不甚明了.本文就CaN在AD中的作用机制进行综述.     

β淀粉样蛋白在神经退行性疾病中作用研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森痴呆(dementia of Parkinson’s disease,PDD)、路易小体痴呆(dementia of Lewy body,DLB)等是一类中枢神经系统原发性退行性病变,认知功能障碍在上述疾病中尤为明显。其特征性病理变化之一是患者脑内老年斑的形成,主要成分为细胞外β淀粉样蛋白(amyloid proteinβ,Aβ)的沉积,而Aβ又由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经序列水解而来。本综述主要叙述Aβ的产生、神经毒性、β淀粉样蛋白寡聚体对认知功能障碍作用机制以及AD与其他疾病相关性新近研究进展。     

早老素与阿尔茨海默病：钙信号通路机制

早老素(presenilin,PS)基因是家族性阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的主要致病基因。PS基因突变可以促使淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein,APP)加工成有毒形式的β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ),在AD发病机制中发...     

胆固醇与淀粉样蛋白代谢关系的研究进展

阿尔茨海默病(AD)的潜在病因和发病机制目前有多种假说,其中淀粉样前体蛋白(APP)代谢异常、以β-淀粉样蛋白(Aβ)为核心的老年斑异常沉积得到学术界普遍认同.神经元膜胆固醇水平的改变和(或)胆固醇在亚细胞结构中的分布被认为与Aβ的形成、异常聚集、神经毒性以及降解有着潜在关联.基于流行病学以及基础医学研究提示高胆固醇与AD相关联,人们进行了大量关于降低胆固醇的药物特别是他汀类药物治疗AD疗效的临床研究.     

APOEe4等位基因与AD的关系研究进展

临床研究表明阿尔茨海默病（AD）可分为多见的、散发性AD（sporadic AD,SAD）及少数有家族遗传史的家族性AD（familial AD,FAD）。FAD按年龄又可分为早发性FAD（≤65岁）和晚发性FAD（〉65岁）。AD的病理特征为：1）老年斑（SP）,散在于病变部位,其主要成分是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）水解生成的β2淀粉样肽（Aβ）组成,     

基质金属蛋白酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种不可逆的渐进性发展的神经退行性疾病,其发病机制复杂,病理变化主要涉及β淀粉样蛋白沉积,Tau蛋白过度磷酸化,神经炎症和突触异常等.在阿尔茨海默病发病过程中,基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases,MMPs)可通过影响β淀粉...     

沂蒙山区阿尔茨海默病与淀粉样β蛋白及其前体基因的相关研究

目的　探讨阿尔茨海默病 (AD)与淀粉样 β蛋白 (Aβ)及其前体 (APP)基因的关系。 方法　研究 32例沂蒙山区AD患者 ,并设对照组 30例 ,检测脑脊液Aβ水平、APP基因表达量。 结果　AD组Aβ水平 (13.6 2 7±9.335 ) μg/L、APP表达量 (16 2 4± 2 98)拷贝 / μl。均明显高于对照组 (P <0 .0 1)。结论　痴呆程度与Aβ水平、APP基因表达量呈正相关。AD与Aβ、APP密切相关。但APP表达量在AD的诊断中不具特异性。     

阿尔茨海默病发病机制与炎症研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的一种神经系统退行性疾病,其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结以及细胞外存在神经斑。β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积所引起的慢性炎症被认为是AD发病的重要因素之一,因此,与Aβ相关的慢性炎症的研究成为目前AD治疗的研究热点。本文就近年来在AD的发病机制与Aβ介导的炎性反应方面的研究予以综述。     

AD转基因动物模型的研究动态

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是导致老年智能障碍的最常见病因。随增龄异常增加的淀粉样斑块、神经元纤维缠结导致海马、额颞叶皮层神经元皱缩和丢失。上述病理改变的核心是淀粉(APP)的异常代谢产生的38-42个氨基酸的有神经毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积。流行病学、分子生     

测定海马脑片可溶性淀粉样前体蛋白分泌量的方法

淀粉样蛋白 (am yloidβ- protein,Aβ)在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生、发展中有着重要意义 [1 ,2 ] ,它系病理情况下 ,由淀粉样前体蛋白 (APP)经历β、γ分泌酶两次加工和剪切而成 ;而正常情况下 APP通过 α分泌酶生成可溶性淀粉样前体蛋白 (s APP) ,因此 Aβ的产生与s APP的产生相互制约。 AD患者尸解时其大脑 Aβ含量升高而 s APP含量下降 ,证实上述说法并提示 s APP水平测定具有的重要意义。谷氨酸刺激皮质脑片、电刺激海马脑片 [3,4] 等研究表明有多种因素可以调节 s APP分泌。本实验结合递质刺激与海马结…     

达纳康对类老年痴呆大鼠脑组织胶质细胞原纤维酸性蛋白和IL-1β、IL-6及APP mRNA表达的影响

目的研究达纳康(EGb761)对β-淀粉样蛋白(Aβ)25~35所致类老年性痴呆(AD)模型大鼠神经免疫调节的作用机制。方法采用双侧杏仁核注射Aβ25~35造成类AD大鼠模型,观察大鼠莫里斯(Morris)水迷宫空间记忆能力,并分别通过免疫组化和RT-PCR方法研究类AD大鼠神经元胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)、APP mRNA表达;观察炎性细胞因子IL-1β、IL-6的变化以及EGb761的影响。结果类AD模型大鼠Morris水迷宫测试出现空间记忆能力下降,皮层、海马APP mRNA的表达上调;海马、皮层GFAP阳性胶质细胞和IL-6 mRNA以及海马IL-1βmRNA表达增高。EGb761能够提高模型大鼠定向学习记忆能力,降低海马、皮层GFAP阳性胶质细胞表达,降低海马部位APP mRNA的表达。结论EGb761能显著改善Aβ诱导的痴呆模型大鼠学习记忆障碍,降低海马APP mRNA表达,减轻神经细胞的炎症和免疫联级反应。提示有效控制AD患者脑内Aβ免疫联级反应是EGb761的重要作用机制之一。     

APP胞内转运及其影响因素在阿尔茨海默病发生发展机制研究中的进展

β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）在脑组织中沉积形成的淀粉样斑块是阿尔茨海默病（AD）的主要病理机制之一。β淀粉样前体蛋白（APP）经淀粉样降解产生Aβ。APP在内质网生成后的胞内转运过程极其复杂,其影响因素较多,本文综述了APP胞内转运路径,重点描述了糖基化、磷酸化、泛素化、脂质化以及结合蛋白对...     

β分泌酶在β-淀粉样蛋白代谢中作用的研究进展

大量的实验研究提示β-淀粉样蛋白（Aβ）在阿尔茨海默病（AD）的发病机理中起重要作用。老年斑（SP）是AD的两大病理改变之一，主要是由Aβ在脑中逐渐沉积所致。Aβ来源于I型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白（APP）。目前已知有三种分泌酶参与APP的分解代谢，     

炎症反应在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性退化性神经系统变性疾病,是导致老年人痴呆的主要病因之一。主要病理特征是形成β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)斑(又称老年斑）、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs）、神经元丢失。该病发病机制十分复杂,目前尚无有效治疗措施。有研究认为免疫炎症机制参与了AD病理的发生发展过程。AD患者脑内对β淀粉样肽的代谢功能异常,引起Aβ异常沉积形成免疫原,激活脑内特定部位的胶质细胞释放炎症介质并介导炎症反应损伤神经元。本文就近年来炎症反应参与AD的发病机制作一综述,为开发更有效的药物作用靶点,针对不同发病机制制定疗效更好的联合用药方案,以及为预防AD的发生发展提供思路。