胶质瘤抗血管新生疗法的新进展

恶性胶质瘤是神经系统原发肿瘤中最常见的类型[1],多为致命性,虽经手术后放、化疗,但总体平均生存期仅为52周。过去30年,分子生物学研究的进展使恶性胶质瘤发生和进展机制有了重大突破,但病人生存期基本没有改善,急需发展新的治疗策略。胶质瘤具有明显的血管新生。多项研究反复显示胶质瘤血管内皮细胞生长因子A(VEGF-A)过度表达,并且与肿瘤血管密度、级别呈正相关,与肿瘤预后呈负相关[2]。而且抗VEGF-A抗体可明显降低人类胶质母细胞系的肿瘤形成[3]。因此,阻碍血管新生信号传导是一个治疗方向。本文就抗血管新生疗法的进展进行综述。1…     

血管紧张素转换酶抑制剂在血管新生中的作用

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是一种多功能的生物活性肽,具有促血管生长活性。研究证实,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对视网膜和肿瘤组织的病理性血管新生具有抑制作用。但关于该类药物在缺血性血管再生中的作用目前还存在分歧。本文将对ACEI在病理性和缺血性血管新生中作用的研究进展进行综述。     

血管新生在心肌梗死中作用机制的研究进展

血管新生是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管,是一个涉及多种细胞的多种分子的复杂过程。血管新生除对于恶性实体肿瘤外,在心血管疾病特别是缺血性心脏病中具有极其重要的意义。本文对血管新生机制进行了简单介绍,尤其是对与血管新生密切相关的多种调节因子、炎症因子以及凋亡相关因子等进行了初步探讨。     

血管新生在类风湿关节炎中的作用

血管新生在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的病理过程中发挥着重要作用。该文主要就血管新生在 RA 中的重要性，低氧、生长因子、免疫细胞、细胞因子和趋化因子、蛋白酶在血管新生中的作用以及抑制 RA 血管新生的一些靶向治疗进行综述。     

内脂素与血管新生关系研究进展

内脂素(visfatin)是一种重要的脂肪细胞因子。近年研究表明,内脂素还具有促血管新生作用,这一发现有助于更好地认识血管新生调控的分子机理,也有利于拓宽内脂素在临床上的应用前景。本文在此对相关研究进展进行综述。     

肿瘤新生血管抑制药物的作用机制研究进展

肿瘤新生血管的形成在绝大多数实体瘤的发生、发展和转移中都起着重要作用,是多步骤多因素参与的极其复杂的病理生理过程. 选择性地抑制肿瘤新生血管形成过程中的一些重要环节,可以很好地抑制肿瘤新生血管的形成,能够预防处于早期阶段的肿瘤或无系统性转移的实体瘤的转移和恶化. 该文对近几年国内外肿瘤新生血管抑制药物作用机制的相关文献进行综述,以期为多靶点抗癌药物的设计提供理论基础.     

血管内皮生长因子受体在胶质瘤中的表达

目的 研究人脑胶质瘤组织中血管内皮生长因子受体(KDR、Flt-1)mRNA的表达,同时分析肿瘤间质血管增生的情况,并探讨两之间的关系。方法 采用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,对49例人脑胶质瘤手术切除标本,U251等3株胶质瘤细胞、人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)以及12例脑外伤内减压术中得到的正常脑组织检测了KDR、Flt-1 mRNA表达水平。另外,用免疫组化SP法对胶质瘤及正常脑组织的微血管密度(MVD)进行了分析。结果 胶质瘤组织中的KDR、Flt-1 mRNA表达水平明显增高,分别达59．2％、63．2％,随着病理分级的提高其表达水平有升高趋势,HUVEC及3株胶质瘤细胞亦表达水平较高。胶质瘤中的微血管密度(MVD)与胶质瘤级别有关,KDR、Flt-1 mRNA的表达同MVD呈正相关。结论 KDR、Flt-1、MVD对胶质瘤的恶性生物学行为评估有重要意义,血管内皮生长因子受体的高表达与肿瘤组织血管增生有关,在胶质瘤侵袭过程中发挥重要作用。     

丹参素衍生物对斑马鱼促血管新生作用的研究

目的观察丹参素衍生物(ADTM)对斑马鱼胚胎血管新生的影响,并探讨其可能作用的信号通路。方法选择正常血管转基因斑马鱼和血管生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VRI)诱导血管损伤转基因斑马鱼两种模型,分别给予50、100、200μmol·L~(-1)的ADTM干预处理,以0.1%的DMSO为空白对照,分别观察不同浓度的ADTM对斑马鱼肠下静脉血管(SIVs)的直径和内皮细胞数以及节间血管(ISVs)生长的影响,并对VRI和ADTM处理后的斑马鱼做转录组学研究。用荧光定量PCR的方法对转录组测序的4个基因进行验证。结果对于正常转基因斑马鱼模型,ADTM处理后,斑马鱼的SIVs血管直径明显增加,内皮细胞的数目轻微增加;在VRI损伤模型中,ADTM表现出修复ISVs损伤的效果。转录组分析表明,19个明显变化的基因富集在胰岛素信号通路。荧光定量PCR的结果与转录组中获得的序列吻合。结论对于正常和血管损伤的斑马鱼模型,ADTM均有促血管新生的效果,其作用机制可能与胰岛素信号通路的激活有关。     

钙网织蛋白促进新生血管形成在类风湿关节炎发病机制中的作用

目的探讨钙网织蛋白（CRT）促进新生血管形成在类风湿关节炎（RA）发病机制中的作用。方法采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测活动期RA 患者、骨性关节炎（OA）患者和健康对照组（HC）血清以及RA 和OA 患者关节滑膜液中CRT 的含量。采用免疫组织化学（IHC）法检测CRT 在RA 和OA 患者关节滑膜组织中的表达。应用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）体外模型,分别采用MTT 实验、细胞划痕实验及构建体外血管生成的三维模型检测 CRT 在HUVECs 增殖、迁移及管腔形成中的作用。结果RA 组血清中CRT 含量（[ 6.4±3.1）μg/L]明显高于OA 组（[ 3.7±0.9）μg/L]及HC 组（[ 3.4±1.0）μg/L];RA 组滑膜液中CRT 含量（[ 6.9±3.4）μg/L]明显高于OA 组（[ 3.9±0.7）μg/L],差异有统计学意义（P < 0.01）。CRT 在RA 滑膜组织中高表达,主要位于滑膜衬里层和衬里下层的血管内皮细胞及血管周围、炎性细胞内外等,而OA 滑膜组织中CRT 仅见极少量的表达。MTT 实验、细胞划痕实验及体外血管生成三维模型检测结果显示,CRT 具有明显促进HUVECs 增殖、迁移及管腔形成的作用。结论CRT 在RA 患者血清、滑膜液及滑膜组织中表达均升高,CRT 可能通过促进新生血管形成参与RA 滑膜炎和血管翳形成的发病机制。     

内皮祖细胞移植对缺血性血管新生的作用

广义的血管新生(neovascularization)是指产生新的血管或从已存在的血管形成毛细血管的过程.1997年Asaharad等[1]首次发现成体外周血循环中存在血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cell,EPC),证实出生后的成体存在有血管发生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis).两种生成血管机制,揭示了EPC参与机体内缺血性血管新生过程,从此拉开了EPC研究的序幕.     

H2S促进神经胶质瘤细胞增殖作用的机制探讨

目的为了明确硫化氢(H2S)是否能够促进人胶质瘤U251细胞的增长,探讨Survivin和Sirt1在U251细胞中是否有表达及H2S促进U251细胞增长机制。方法 CCK8(Cell Counting Kit-8)法测细胞活力,Western Blot检测U251细胞内Survivin和Sirt1表达。结果 100-400μmol/L的H2S呈浓度依赖性地促进了U251细胞的增长;100-400μmol/L的H2S处理U251细胞24 h后,细胞内Survivin和Sirt1呈H2S浓度依赖性地增加,与空白对照比较,差异有统计学意义(P<0.01);用100μmol/L Sirt1抑制剂,Sirtinol预处理U251细胞0.5 h后,在继续用200μmol/L H2S继续培养细胞4 h后,预处理组和单独的硫化氢组相比,细胞的活力显著下降,差异有统计学意义(P<0.001),但是单独Sirtinol组对细胞活力影响不大,说明H2S促进细胞增殖功能可能是通过促进Sirt1的表达来实现的。结论 H2S促进了U251细胞的增长,H2S促进了U251细胞内Survivin和Sirt1表达,Sirt1抑制剂抑制了H2S对细胞的促进增长作用。     

胃癌中Tenascin表达的影响因素分析

目的探讨胃癌中细胞外基质Tenascin(TN)表达的影响因素,为今后相关研究提供依据。方法采用免疫组织化学方法检测105例胃癌患者中的TN表达,并应用SPSS18.0软件,对临床资料进行Logistic回归分析。结果 Tenascin表达(+)78例,(-)27例;以Tenascin表达为应变量,以临床资料(年龄、性别、贫血程度、HP感染、肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期、浸润程度、组织学类型、胃癌的Borrmann分型、胃癌部位、分化程度和癌胚抗原)为自变量,经多因素Logistic回归分析得出:贫血程度、淋巴结转移、浸润程度、分化程度、癌胚抗原是影响Tenascin表达的最主要因素。结论胃癌中的TN表达受多种因素的影响,但是否有相互协同作用尚待进一步研究。     

Nitric oxide-dependent neovascularization role in the lower extremity disease

Peripheral arterial occlusive disease (PAD) describes vascular disorders associated with ischemia and PAD affects about 8 million people in the United States. Moreover, PAD's prevalence can increase dramatically if cardiovascular disease is present. In healthy individuals reducing blood flow through the lower extremity is followed by a physiological process to limit ischemia in the distal tissue. This process is called revascularization and impairing revascularization results in PAD. Studies suggest nitric oxide (NO) maybe involved in the ischemia-dependent hindlimb revascularization process. NO is increased in the ischemic hindlimb and eliminating NO impairs the revascularization process. Moreover, restoring NO improves hindlimb revascularization. NO may be acting through its effects on vascular tone, cell migration, or extracellular matrix degradation. The present review illustrates nitric oxide's critical role in the ischemia-induced hindlimb revascularization. Thus, restoring normal NO levels in diseased arteries may represent a viable therapeutic avenue by supplementing exogenous NO or employing therapeutic strategies to either increase NO synthesis and its messengers or decrease NO catabolism.     

韧粘素在野百合碱诱导肺动脉高压大鼠右心室组织中的表达及意义

目的　观察韧粘素 (Tenascin ,TN)在野百合碱诱导肺动脉高压右心室表达变化 ,探讨其在心室结构重建过程中的作用。方法　 72只SD大鼠随机分为模型组和对照组 ,野百合碱一次性皮下注射法复制肺动脉高压大鼠模型 ,右心导管法测肺动脉压力 ,计算右室 / (左室 +室间隔 ) [RV/(LV +SP) ]值代表右心室肥厚指数 ,免疫组织化学染色和RT PCR法检测TN在右心室组织中表达。结果　模型组大鼠第 14d出现右心室肥大 ,RV/ (LV +SP) ( 0 2 82± 0 0 4 72 ) ,与对照组 ( 0 2 37±0 0 15 4 )相比较有显著性差异 (P <0 0 5 ) ;第 2 1d平均肺动脉压力 (mPAP)升高达 ( 2 6 38± 3 86 )mmHg明显高于对照组 ( 15 2 1± 1 78)mmHg(P <0 0 1)。TNmRNA在对照组大鼠右心室组织中微量表达 ,而模型组大鼠TNmRNA表达水平于用药 7天后显著升高 ( 0 36± 0 13)与对照组 ( 0 19± 0 0 6 )比较有显著性差异 (P <0 0 1) ,免疫组织化学染色显示模型组大鼠右心室组织TN合成增加。结论　TN在肺动脉高压右心室表达增加 ,可能在右心室结构重建过程中发挥重要的作用     

Tenascin在胶质瘤侵袭中的表达及与预后的关系

目的探讨胶质瘤侵袭性生长Tenascin的表达,评估Tenascin及微血管形成密度(microvesseldensity)MVD与胶质瘤预后的相关性。方法应用免疫组织化学方法对35例不同病理级别人脑胶质瘤组织中tenascin及CD34表达进行观察,并对患者进行术后随访观察。结果不同病理级别的胶质瘤胞浆内Tenascin表达程度和MVD差异明显,Tenascin表达和MVD有相关性(P<0.01)。Kaplan-Meier生存曲线表明,Tenascin表达及MVD与胶质瘤的预后有关。结论Tenascin在胶质瘤侵袭性生长、转移等方面是至关重要的,Tenascin和MVD促进胶质瘤侵袭性生长并对判断患者预后有重要参考价值。     

Human malignant glioma cells expressing functional formylpeptide receptor recruit endothelial progenitor cells for neovascularization

Endothelial progenitor cells (EPCs) are involved in tumor neovascularization with undefined mechanisms. In this study, we explored the role of formylpeptide receptor, a G protein-coupled receptor, expressed by human malignant glioma cells in neovascularization of malignant glioma. EPCs were isolated from human umbilical cord blood and their migratory capability and tubulogenesis induced by the supernatant of U87 glioblastoma (GBM) cell line were examined. We also assessed the recruitment and incorporation of EPCs into orthotopic intracranial tumors formed by implanted U87 GBM cells. The supernatant of control U87 cells induced high levels of migration and tubule-formation in vitro by EPCs. In contrast, the chemotactic and tubule-stimulating activities on EPCs in the supernatant of U87 cells with FPR knocking down by small interference (si) RNA were significantly attenuated. In addition, the number of EPCs recruited and incorporated into intracranial glioma xenografts was significantly higher in tumors formed by control U87 cells than tumors formed by U87 cells containing FPR-siRNA. Our results suggest that expression of functional FPR in glioma cells plays an important role in regulating vasculogenesis by EPCs, which constitute a novel target for anti-angiogenic therapy in gliomas.     

Jagged 1在生理性和病理性新生血管形成中的表达变化

目的观察Jagged 1在生理性和病理性新生血管形成中的表达变化,为肿瘤的治疗寻找新的靶点。方法体外培养血管内皮细胞免疫细胞化学法检测其Jagged 1的表达。建立鸡胚尿囊膜动态血管发育模型,免疫荧光化学和Westernblot检测不同发育时期尿囊膜血管中Jagged 1的表达。免疫组织化学和Western blot检测正常结直肠组织和大、中、小三种尺寸的结直肠癌肿块中Jagged 1的表达。结果 (1)免疫细胞化学结果显示,Jagged 1是细胞跨膜蛋白,表达于细胞膜上。(2)成功建立鸡胚尿囊膜动态血管发育模型,其免疫荧光和Western blot结果显示,Jagged 1随着血管的发育而表达,随血管密度、血流量增加而表达上调。(3)免疫组化结果显示Jagged 1在结直肠癌中广泛表达,而在正常皮肤及结直肠组织中表达较少,Jagged 1的表达量同肿瘤的体积有关。结论 Jagged 1在内皮细胞、血管发育初期和肿瘤新生血管中表达上调,表明其可能是新生血管形成的早期事件,参与诱导下游新生血管形成基因的表达。     

The role of integrins in glioma biology and anti-glioma therapies

The tumor environment is critical for tumor maintenance and progression. Integrins are a large family of cell surface receptors mediating the interaction of tumor cells with their microenvironment and play important roles in glioma biology, including migration, invasion, angiogenesis and tumor stem cell anchorage. Here, we review preclinical and clinical data on integrin inhibition in malignant gliomas. Various pharmacological approaches to the modulation of integrin signaling have been explored including antibodies and peptide-based agents. Cilengitide, a cyclic RGD-mimetic peptide of αvβ3 and αvβ5 integrins is in advanced clinical development in glioblastoma. Cilengitide had only limited activity as a single agent in glioblastoma, but, when added to standard radiochemotherapy, appeared to prolong progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastomas and methylation of the promoter of the O? methylguanine methyltransferase (MGMT) gene. MGMT gene promoter methylation in turn predicts benefit from alkylating chemotherapy. A phase III randomized clinical trial in conjunction with standard radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients with MGMT gene promoter methylation has recently completed accrual (EORTC 26071-22072). A companion trial explores a dose-escalated regimen of cilengitide added to radiotherapy plus temozolomide in patients without MGMT gene promoter methylation. Promising results in these trials would probably result in a broader interest in integrins as targets for glioma therapy and hopefully the development of a broader panel of anti-integrin agents.     

脑膜瘤中肌腱蛋白的表达及临床病理学意义

目的本研究探讨了脑膜瘤中肌腱蛋白(tenasc in,TN)的表达和临床病理学意义。方法应用免疫组织化学SP法检测52例脑膜瘤组织中TN的表达情况,并结合临床病理参数进行综合分析。结果TN的表达和脑膜瘤病理分级、侵袭行为、瘤周水肿显著相关(P<0.05),而和肿瘤切除范围、肿瘤分型、肿瘤部位、肿瘤形状、大小无关(P>0.05)。结论TN在肿瘤恶性转化和浸润、瘤周水肿等方面起着重要作用。检测脑膜瘤TN的表达对进一步了解脑膜瘤生物学行为和判断预后有重要价值。     

碱性成纤维细胞生长因子血管新生与应用的研究进展

血管新生不同于血管形成，它是通过从已存在血管上发芽而实现的。Folkman总结了动态观察活体组织的血管新生过程后指出，血管新生一般分4个步骤，而其起源是毛细血管的芽生，即在血管形成因子的刺激下出现毛细血管基底膜裂解，毛细血管内皮细胞分裂、增殖、芽生，2个血管芽逐渐增生靠近，血管芽中出现管腔，管腔两两相连成攀，血管沟通有血流通过。血管新生涉及胚胎形成和个体生长发育等生理过程及伤口愈合肿瘤发生、发展等病理过程。此现象的机制复杂，有许多细胞因子的参与，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)就是其中之一。